绿叶制药不按套路出牌

2024-06-27

上市批准临床研究

传统药企的转型路径各式各样，其中绿叶制药选择了中枢神经系统（CNS）赛道，而且迎来了收获期。半个月不到，绿叶制药就在国内接连获批了2款CNS药物，一是治疗精神分裂症的美比瑞（棕榈酸帕利哌酮注射液），二是全球首个治疗帕金森病长效微球制剂金悠平（注射用罗替高汀微球）。此外，在阿尔茨海默病和抑郁症领域，绿叶制药近年来也有相应产品获批上市，甚至成功出海。不难看出，绿叶制药开辟的CNS新战场已经看到了曙光。 01 强化CNS产品线，绿叶制药新获批的这两款CNS药物，究竟能不能打？ 6月11日，绿叶制药自研的第二代抗精神病药长效针剂棕榈酸帕利哌酮注射液（美比瑞）获得国家药监局批准上市，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。精神分裂症是一种慢性、高复发和高致残性疾病，目前治疗手段主要以口服药物为主，分为第一代、第二代和第三代，其中第二代药物由于安全性和疗效更好，占据市场最大份额，已获批药物包括奥氮平、帕利哌酮、阿立哌唑等。不过，口服药物的痛点在于患者需每日给药，常常出现中断治疗或自行减药而导致病情反复的情况。而长效针剂相比口服剂型可显著改善患者的依从性。绿叶制药的美比瑞，是每月给药一次的棕榈酸帕利哌酮长效针剂，极具依从性优势，其活性成分帕利哌酮是精神分裂症治疗的一线用药，具有良好的改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状和认知功能的作用。从市场前景看，精神分裂症患者人数庞大，在全球约有2400万名患者，中国占了全球患者总数的1/3，高达约800万名患者。根据IQVIA数据显示，2023年全球抗精神病药长效针剂市场规模约为80亿美元，其中帕利哌酮长效针剂销售额超过50亿美元。除抗精神分裂药物外，帕金森病也是CNS领域的“必争之地”。一则，患者人数庞大，中国约有超过300万名帕金森病患者，预计到2030年将增至500万人；二则，由于当前的药物或手术治疗均以改善症状为主，不能阻止病情的发展，更无法治愈，导致帕金森病领域存在庞大的临床未满足需求。因而，临床提倡早诊早治和长期管理，以更好地改善症状，包括罗替高汀在内的非麦角类多巴胺受体激动剂（DAs）是早发型帕金森病患者病程初期的首选药物。 6月20日，绿叶制药研发的金悠平——注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）获NMPA批准上市，用于治疗帕金森病。金悠平是全球首个治疗帕金森病的长效缓释微球制剂，每周给药一次，也是目前更符合“持续多巴胺能刺激（CDS）”理念的周制剂。与当前已上市的、需要每日给药的DAs药物相比，金悠平克服了短效DAs药物产生的非生理性的脉冲式刺激，显示出明显的缓释制剂特征，7天内可维持稳定的罗替高汀释放，保持稳定的血药浓度和连续多日的持续疗效，从而真正实现CDS，减少药物浓度波动导致的症状波动以及不良反应。而且，每周一次的给药频率有助于提升患者依从性，更利于长期管理。 02 为何开辟CNS新战场？ CNS领域是绿叶制药近年来的重要发力点，打造了多个技术平台：新型制剂技术平台、新分子实体技术平台、生物抗体平台等，其中新型制剂技术平台包括长效及缓释技术、脂质体与靶向给药技术、透皮释药技术。可以看到，不同于一些国内药企争相抢占仿制药的常规策略，绿叶制药选择深耕高端剂型，走出了一条剂型或结构改良的微创新道路。基于这些技术平台，绿叶制药在CNS领域打造了一系列产品，除了前文所述的美比瑞、金悠平以外，还包括Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）、若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）、思瑞康（富马酸喹硫平片）及其缓释片、治疗阿尔茨海默病的利斯的明透皮贴剂（单日贴及多日贴）等，业务覆盖全球80多个国家和地区，包括中美日和欧洲在内的主要医药市场以及更多高潜力国际新兴市场。其中，Rykindo（瑞可妥）是中国首个在美获批的治疗精神分裂症的CNS新药，若欣林是中国首个自研并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。凭借丰富的产品组合，2023年绿叶制药实现CNS产品销售收入约13.9亿元，同比增长14%，占公司总产品销售收入比重约24.7%。但这还不是终点，在CNS领域，绿叶制药还有治疗迟发性运动障碍的VMAT2抑制剂（LY03015）等多个新药在中国及海外市场同步开发。绿叶制药CNS领域在研产品线图片来源：公司官网绿叶制药选择开辟CNS新战场，在于这一领域患者人数庞大，是中国第四大药品市场。例如，若欣林针对的抑郁症，影响着全球近3亿人，其中中国约有5000万名需要规范用药治疗的患者，使得若欣林在上市第一年就实现迅速销售，成为中国CNS领域增长最快的新药，绿叶制药预计该药将成为销售潜力达数十亿元的畅销产品；瑞可妥针对的精神分裂症、躁郁症，在全球分别影响约2400万人、4000万人，同样有着巨大的商业价值。值得一提的是，今年4月，专注长效缓释制剂技术的法国制药公司Medincell，获全球制药巨头艾伯维超19亿美元押注，双方共同开发和商业化6款长效制剂。 Medincell专有的长效制剂技术（BEPO）可以控制和保证药物在几天、几周甚至几个月内以最佳治疗剂量定期给药。MNC巨头的押注，无疑佐证了长效制剂在CNS领域的应用潜力。去年4月，Medincell和梯瓦共同开发的利培酮缓释注射混悬液Uzedy获FDA批准上市，成为利培酮的第一个皮下长效制剂，每隔1到2个月注射一次。Uzedy正是基于MedinCell的BEPO技术进行开发。 03 MNC重金押注CNS领域艾伯维在神经科学领域的布局还不止于此。神经科学领域是艾伯维除免疫学以外的第二大收入来源，2023年贡献收入约77.2亿美元，同比增长18.2%，是去年唯一实现正增长的业务板块。其中，3款偏头痛药物Botox、Ubrelvy、Qulipta分别实现销售额29.91亿美元、8.15亿美元、4.08亿美元，精神分裂症药物Vraylar、帕金森病药物Duodopa实现收入27.59亿美元、4.68亿美元，同比增长35.4%、2.3%。随着免疫学板块的“药王”Humira（修美乐）专利到期、业绩承压，艾伯维迫切需要新的业务线填补，神经科学领域的价值尤为重要。为此，艾伯维去年斥资87亿美元收购Cerevel Therapeutics，囊括了一系列治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等多种疾病的潜在候选药物。除艾伯维外，近年来入局CNS领域的全球制药巨头也不在少数。例如，2022年，辉瑞斥资116亿美元收购Biohaven，拿下偏头痛口服CGRP抑制剂Rimegepant；去年11月，默沙东以6.1亿美元收购Caraway Therapeutics，布局退行性神经疾病；百时美施贵宝（BMS）更是豪掷140亿美元收购Karuna，拿下精神分裂症药物KarXT。 Rimegepant于2020年获FDA批准用于成人急性偏头痛的治疗，2023年销售额达9.28亿美元，相比2022年翻了4倍有余。辉瑞曾预测，Rimegepant年销售额峰值将达到60亿美元。 KarXT作为M1/M4毒蕈碱受体口服小分子激动剂，是治疗精神分裂症的全新靶点，已经向FDA提交上市申请，PDUFA日期为2024年9月25日，有望成为近几十年来首个用于治疗精神分裂症的新机制药物。 Evaluate预测，到2028年KarXT销售额可达到28亿美元。甚至有分析师认为，如果KarXT后续能扩大适应症范围，包括用于阿兹海默病患者的精神病治疗，销售峰值年营收可达60亿美元。正是由于CNS领域具备大药潜质，吸引了绿叶制药、众多MNC巨头入局，此外还有另一家拥有微球技术平台的丽珠集团/丽珠医药，以及东阳光药、华海药业、石药集团等国内药企。在抗抑郁症药物领域，国内药企布局了多款1类新药，包括东阳光药的磷酸嘧替佐酮片（II/III期临床）、广为医药的GW117片剂（II期临床）、华海药业的盐酸羟哌吡酮、豪森药业/翰森制药的HS-10353 HS-10353（II期临床）、信立泰的SAL0114片（I/II期临床）、石药集团的新型SNRIs类药物盐酸阿姆西汀肠溶片。 04 结语这几年，随着改良型新药、新机制药物的接连突破，CNS领域的市场空间不断被打开，同时也给入局CNS领域的绿叶制药带来了更大的想象空间。当然，药物获批还不是终点，绿叶制药能否证明自己、验证商业价值，还需CNS治疗产品商业化的兑现。参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.兴业证券、招商证券研报