Quetiapine Fumarate

2025年02月20日，圣兆药物以化4类报产的注射用利培酮微球获批上市，成为该品种的首仿，填补了原研退出中国市场后注射用利培酮微球的空白，而对于圣兆药物而言，这是继盐酸多柔比星脂质体注射液后获批的第二款产品，意味着公司的脂质体技术平台和微球技术平台均已开花结果。公司的微球制剂平台上，大单品注射用醋酸亮丙瑞林微球也正在进行BE研究。 图1 圣兆药物复杂制剂平台进入收获期 1 利培酮微球的临床价值 利培酮（Risperidone）为苯并异噁唑衍生物，是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高，但对β受体和胆碱能M受体的亲和性低。因此利培酮作为第二代非典型抗精神病药物，对阳性症状、阴性症状、认知症状和情感症状有效，镇静作用小，没有明显的抗胆碱能不良反应，低剂量时锥体外系不良反应少。利培酮每日口服剂型于1993年获FDA批准上市，是继氯氮平后FDA批准上市的第2款非典型抗精神病药，在《精神分裂症防治指南（第二版）》中被列为一线治疗药物并获1级治疗推荐。 继每日口服片剂后，利培酮又开发了口服溶液、口崩片、胶囊等多种口服剂型，给药方式基本为每日服用1~2次。但由于精神分裂症患者停药复发率较高，大部分患者需要终生用药，而普通制剂需每日口服多次，导致患者主动停药或漏服机率大，并且体内的血药浓度波动较大存在较大安全风险。虽然口服剂型给药方便，但对于精神疾病的治疗而言，治疗周期长，加上患者认知缺陷的发生率高，多数患者意志减退，无法坚持或较少坚持药物治疗，依从性也是影响药物临床有效性的关键因素之一。 基于利培酮普通制剂较为显著的临床痛点，强生开发的利培酮微球制剂，通过缓释技术避免了普通制剂的劣势，不仅提高了患者的依从性，还降低了利培酮的副作用，并且在停药后复发率降低。因依从性、没有难以忍受的药物不良反应、解决疗效不佳的问题、使用方便等临床优势，利培酮微球制剂成为治疗精神分裂症的首选药物。 图2 利培酮微球临床优势 利培酮微球制剂是首个第２代抗精神病药长效针剂，每两周仅需注射一次，与口服抗精神病药相比， 可提高患者依从性并降低再住院风险。此外，基于改善患者依从性，更多的患者愿意遵从医嘱按照治疗方案进行用药，大量的循证医学证据证实，与常规使用口服抗精神病药物（喹硫平/阿立哌唑/利培酮等）相比较，注射用利培酮微球预防复发优于口服药物。因此，在临床治疗相应的精神分裂症时，医生优先考虑为患者使用长效利培酮针剂。 图3 利培酮微球比口服药物预防复发更好 利培酮微球制剂（商品名：Risperdal Consta）于2003年10月29日在美国获批上市，给药频率为两周一次，用于治疗精神分裂症和双相I型障碍的单药治疗或锂盐或丙戊酸盐的辅助治疗，于2011年达到销售峰值15.83亿美元。利培酮微球于2005年在中国获得批准上市，商品名为恒德，但在2021年注册证到期后未再注册，此前国内市场上仅有绿叶制药于2021年按2.2类改良型新药注射用利培酮微球（II）获批，本次圣兆药物获批，弥补了国内缺少已有多年临床验证利培酮微球制剂的空白。 根据弗若斯特沙利文的数据，注射用利培酮微球原研药2022年的全球市场规模为4.9亿美元，但在国内尚未开始大规模销售，根据米内网数据，普通剂型利培酮在2022年的国内市场规模已达到9.65亿元人民币。未来伴随着产品的医保降价以及复杂剂型的推广，我国利培酮微球市场规模将迅速上升，预计2025年市场规模达1亿元人民币，2030年市场规模可达9.2 亿元人民币。考虑到微球制剂处方工艺的复杂性，其批量往往较小，绿叶制药的产能不足以供给更多患者，圣兆药物可以满足国内对利培酮微球制剂的旺盛需求。 2 利培酮微球的技术壁垒 注射用利培酮微球是将利培酮包载于高分子材料丙交酯/乙交酯聚合物内形成球形微粒，注射后通过水合作用、药物扩散及聚合物溶蚀3个阶段实现药物稳定释放。第一阶段是水合作用，利培酮从微球表面释放；第二阶段是药物扩散作用，聚合物遭受侵蚀，利培酮大量释放；第三阶段是聚合物的破裂和分解代谢。 图4 微球的释放机制图 缓释微球技术涉及到多个学科领域的知识和技术，如材料科学、药物化学、生物药剂学，因此微球制剂的开发难度极大，需要克服诸多技术难题。首先是聚合物材料的选择，材料的生物可降解性、生物相容性、稳定性和分子量等特性直接影响到药物的释放行为和制剂的安全性；其次是生产工艺的选择，药物在微球中的分布、释放速率、释放机制等都与精确控制的制剂工艺参数有关；此外，微球制剂的制剂工艺复杂，定制化的无菌生产设备，对生产设备的性能和操作人员的技术水平均有较高要求。 处方方面，利培酮微球对丙交酯/乙交酯聚合物的要求最高。利培酮是偏碱性药物，在制备微球的配液工艺过程中，药物可攻击高分子的酯键导致高分子链断裂，因此需要选择分子量更高的PLGA制备微球；除了作为骨架缓释材料的PLGA至关重要，溶剂和乳化剂也对利培酮微球的关键质量属性有着显著作用。二氯甲烷和聚乙烯醇（PVA）是利培酮微球制备过程中的溶剂和乳化剂，已有研究表明，二氯甲烷除了有溶解利培酮和PLGA的作用，在微球固化过程还会影响药物在微球内的分布和溶解在PVA溶液中含量，这是因为固化过程中二氯甲烷会从乳滴扩散到PVA溶液中，利培酮随之溶解到PVA溶液中，从乳滴扩散到PVA溶液中的利培酮会随着二氯甲烷用量增加而变多，导致载药量降低；若PVA溶液中利培酮没有被全部洗脱，则会析出并附着在微球表面上，导致包封率下降；载药量和包封率最终影响利培酮微球的释放行为。 工艺方面，脂溶性药物采用O/W（水包油）乳化溶剂挥发法制备技术时，通过需要控制溶剂去除速率，以实现微球的高包封率和低溶剂残留。在利培酮微球的制备工艺中，油相溶剂苯甲醇是一种高沸点、难去除的溶剂，很难将其降到符合临床需求的安全水平。通过在油相、水相、外水相中添加不同量的乙酸乙酯，实现不同相间乙酸乙酯浓度梯度从高到低，既可有效控制油相小滴中利培酮的泄漏率，又可控制苯甲醇的残留量降低到符合临床需求的安全水平。微球的制备工艺复杂，工艺路线长，制备周期长，从实验室到产业化的整个过程不是一个简单的线性放大，并且没有可直接使用的标准化关键设备，无法直接从市场上购买，整个商业化的生产线都需自行设计，并进行相应定制。因此为了保证放大过程中产品的一致性，需要进行大量的研究和攻关，包括关键工艺参数的识别、调整和优化，以及工艺验证、技术转移过渡直至工业规模化生产。 利培酮微球的技术壁垒横跨制剂工艺、材料科学、生产工程及法规合规四大领域，其核心难点在于如何平衡药物释放的精准性、工艺的可放大性及产品的稳定性。突破这些壁垒不仅需要深厚的跨学科技术积累，还需应对高昂的研发投入与严格的法规审评。目前，全球仅有少数企业掌握其核心技术，进一步凸显了该产品的技术门槛。 3 圣兆药物抢占首仿 由于原研强生利培酮微球到期后未继续注册，目前我国市场上仅有绿叶制药的注射用利培酮微球（II）获批，进入临床研究阶段有2款产品，其中一款改良型新药获批临床后尚未开展临床研究，圣兆药物自研的利培酮微球为唯一一款通过一致性评价且斩获首仿的注射用利培酮微球产品。 凭借适当的生产工艺和围绕工艺进行的优化设计，并对关键工艺参数进行中间监控和过程控制，圣兆药物自研的利培酮微球与参比制剂在各关键质量属性方面均保持一致。外观均为圆球形、表面皱缩、致密、无孔，体外释放的相似因子（f2）值为80（一般情况下，当两条释放曲线相似因子数值不小于50时，可认为释放曲线相似），体内PK也与参比制剂无显著差异。 图5 圣兆药物利培酮微球一致性表征 图6 圣兆药物利培酮微球一致性评价数据 圣兆药物于2023年07月19日完成注射用利培酮微球在健康受试者中的随机、开放、单剂量、两制剂、两周期自身交叉的生物等效性试验（CTR20230166，n=53）。因仿制药具有与原研一致的质量和疗效，在临床应用上可直接替代原研产品，更有利于临床推广应用。  利培酮微球首仿的意义是多方面的： 企业端，首仿药的成功表明企业在高端制剂研发领域取得突破，为后续开发其他长效药物积累经验；凭借首仿药抢占市场先机，建立品牌优势，同时为后续产品管线奠定市场基础；符合国内鼓励首仿药、替代进口的政策导向，可享受医保支持等红利，加速国产替代进程。 支付端，首仿药的上市将直接打破此前仅有绿叶独家产品的垄断，丰富医生及患者的用药选择，并通过市场竞争显著降低价格提升普及率，使更多低收入患者获得治疗，减少因费用问题导致的断药风险，改善患者生活质量，减轻家庭和社会的照顾负担；通过降低患者复发率和住院需求减轻医疗系统压力，节约长期医疗资源消耗；同时精神疾病的有效控制可减少患者因病情波动引发的社会问题，促进家庭和谐与社会稳定。 行业端，微球制剂属于复杂注射剂，对生产工艺、质量控制要求极高，首仿药会促进产业链协同合作，带动辅料、生产设备、一致性评价等相关产业链的发展，通过促进国内制药行业的发展提升仿制药的研发能力。  相信圣兆药物的利培酮微球制剂必将凭借其产能优势具备相应的市场竞争优势，通过显著的产业化批量优势降低生产成本，提高产品的市场竞争力。 参考文献 [1]. 圣兆药物招股说明书 [2]. 注射用利培酮微球临床应用专家共识 [3]. Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.4 [4]. 圣兆药物公告 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标