风波不断的GLP-1，下一程怎么走？| 年度

2024-01-25

临床结果临床研究

// GLP-1药物走红，吸引众多玩家入局减重领域，从而推进了减肥药的开发深度。玩家们在下一代减肥药的开发中，除了从疗效和安全性方面着手，竞争的重点还包括提升用药便利性、避免减重时肌肉流失和停药后体重反弹等。2023年，诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）和礼来的替尔泊肽（Zepbound）作为减重领域的“双子星”，点燃了国内外许多制药公司的热情，巨大的市场潜力吸引着他们义无反顾地步入GLP-1“围城”，卷生卷死的激烈场面甚至较当年的PD-1也不遑多让。不过，GLP-1药物的进阶并非一路坦途，停药反弹、妊娠风险、催生自杀念头等风波不断。与此同时，减重领域多点开花。包括诺和诺德、礼来在内的主要玩家，以及信达生物、恒瑞医药、Aphaia Pharma、Versanis Bio等后来者，正在不断探索全新的减重机制与靶点，希望能够克服和超越GLP-1药物的局限，开发出多样化的减肥疗法。初代GLP-1的天生缺陷GLP-1药物并非对所有人都有效。根据美国内分泌学会（The Endocrine Society）最新指南，如果患者在3个月内体重可减轻5%以上，则认为药物“有效”，该标准也被美国的医生和保险公司广泛接受。在NEJM 杂志上发表的一项司美格鲁肽的临床研究结果显示，大约86.4%服用该药物的受试者在68周内体重减轻了5%以上，其余13.6%的受试者则没有达到这个标准。若把时间限定在3个月内，则达到“有效”的比例可能更低。“通常情况下，那些对GLP-1药物没有反应的人往往病情更严重，代谢紊乱的情况也更复杂，生活中可能会出现心理社会问题等并发症。”范德比尔特大学医学中心肥胖医学项目主任吉坦贾利·斯里瓦斯塔瓦（Gitanjali Srivastava）在接受MedPage Today 采访时表示，“临床试验招募的患者通常都相对健康且代谢状况清晰，因而真实世界中无效的情况可能更多。”此外，有些无法长期使用GLP-1药物的人，停药后会出现体重反弹。Diabetes,Obesity and Metabolism 杂志上发表的STEP 1研究结果显示，到第68周时，司美格鲁肽组受试者平均体重减轻17.3%；停止用药后，到120周，受试者体重反弹了11.6%。对比司美格鲁肽，礼来的替尔泊肽（GIP/GLP-1）在临床研究中展现出更强劲的减肥效果，但仍存在停用后体重反弹的情况。2023年12月，JAMA Network 杂志上发表的SURMOUNT-4研究结果显示，替尔泊肽可以在36周时减轻超重（无糖尿病）或肥胖成年人平均体重的20.9%。停药后受试者体重出现大幅反弹，从第36周开始转用安慰剂后受试者体重增加了14%，继续接受治疗则又可以恢复到之前的减重水平。知名减肥诊所创始人兼CEO布鲁克·博亚斯基·普拉特（Brooke Boyarsky Pratt）在接受FIERCE 的采访中曾提到，她看到许多公司推销的方案是在用药后12个月内停药。这可能使得许多患者的健康状况在停药后变得更差，最终影响GLP-1药物的治疗前景。她认为，解决方案是让患者准备好在必要时终生服药，之后随着时间的推移，也许可以通过使用低剂量或效果较弱的减肥药来维持。远程医疗公司Calibrate在给FIERCE 的一份声明中介绍，公司正在探索循证生活方式干预措施，以期实现在维持减重结果的同时让患者停药。目前看来，通过短期使用GLP-1药物来减肥可能并不能一劳永逸，为了维持减肥的成效，后期基于个人代谢特征、生活方式等方面制定个性化干预措施同样重要。FDA回应自杀风险随着GLP-1药物在减重领域的广泛使用，有关潜在副作用的报道也越来越多。比如由于体重的快速减轻，而使得面部看起来更加憔悴苍老，减肥的同时会使肌肉流失。还有一些患者的耐受性较差，如在司美格鲁肽的STEP试验中，体重减轻的受试者中有四分之一出现了恶心、腹泻或呕吐的副作用，不过这些反应大多轻微且往往会逐渐消失。此外，有调查显示由于女性对减肥药的使用意愿明显高于男性，因而GLP-1药物对孕妇的风险同样值得关注。来源|《2024-2030年减肥药行业深度调研及发展前景趋势预测报告》出于对孕妇及胎儿的保护，临床研究通常对于纳入孕妇作为受试者会非常谨慎。与大多数药物一样，司美格鲁肽在内的GLP-1药物对孕妇的影响缺乏充分的研究，潜在风险也尚不明确。动物实验中，大鼠、兔子和猴子接受注射司美格鲁肽治疗后，会出现流产率较高的情况，胎儿出生后体型比预期的更小，生理缺陷也更多。目前，尚不清楚这些问题究竟是由药物本身还是体重减轻所导致的。FDA 发言人在接受VOX的采访中曾表示，妊娠并发症可能是由体重减轻和营养不良引起的。基于此，FDA警告怀孕后应停止用药。GLP-1药物对妊娠的真正影响可能还需要数年才能研究清楚。应FDA的要求，诺和诺德开展了一项研究（NCT05503927），分析已发生的孕期与司美格鲁肽相关的并发症，并建立了登记系统，前瞻性地跟踪孕期使用该药物与未使用的孕妇的健康状况。该研究预计在2027年完成。2023年年中，就GLP-1药物引发的自杀倾向问题也引起了业界广泛关注。起初是冰岛卫生监管机构收到报告：有三例患者在使用司美格鲁肽或利拉鲁肽（Saxenda）后，两例出现自杀倾向，一例出现自残倾向。后在2023年7月，欧盟药品管理局提出将会重点调查司美格鲁肽、利拉鲁肽在自杀、自残方面的影响作用，同时考虑将调查范围扩大到所有GLP-1类药物。在美国，FDA此前同样收到过类似的不良反应报告。2024年1月11日，FDA公布了对GLP-1类药物是否会导致患者自杀念头或行为的初步评估结论。调查涵盖FDA已批准的13种GLP-1类药物，初步评估并没有发现该类药物与自杀念头或行为的明确联系。不过，FDA指出尚不能明确排除可能存在的小风险，因此将继续调查这一问题，并将分享最终结论和建议。FDA还提到，接受GLP-1治疗应遵医嘱，为防止病情加重不要擅自停药。医生应密切监测患者的情绪和行为的变化，抑郁症及自杀念头。减重产品百花齐放“风浪越大鱼越贵”，GLP-1产品的一系列风波并未降低该领域的热度。据德邦证券预计，到2030年GLP-1在2型糖尿病和减重领域的美国市场规模就可达900亿美元，其中减重市场约占500亿~550亿美元。未来，GLP-1药物有望取代PD-1/L1药物成为全球“药王”。拓展阅读GLP-1蓝海依旧吗？| 老梁说药GLP-1药物的爆发让业界看到了减重领域巨大的市场前景，海内外药企纷纷入局。除了布局GLP-1的公司扎堆涌现，还有许多公司希望超越第一代减肥药，开发出更多的疗法来提高疗效、患者依从性和耐受性等。试图超越者中，也包括引爆减重领域的诺德诺德。为提高患者用药的便利，诺和诺德正在试验更高剂量的口服司美格鲁肽，3a期临床研究结果显示，68周后受试者减重效果与注射用的司美格鲁肽相似。在提升疗效方面，基于替尔泊肽（GIP/GLP-1）临床研究的成功，许多公司在追随礼来的双靶策略。如Viking Therapeutics 正在开发的VK2735即为GLP-1/GIP 双重激动剂，去年9月启动皮下注射VK2735的2期研究。去年12月，翰森制药发布了HS-20094（GIP/GLP-1）的1期临床数据。结果显示，HS-20094 HS-20094在健康受试者中具有良好的安全性、耐受性特征，并展现出显著降糖减重的信号。联合GLP-1的靶点，除了GIP还有胰高血糖素（GCG）。勃林格殷格翰/Zealand Pharma、信达生物/礼来、阿斯利康等公司都在开发GLP-1R/GCGR减重产品。前不久，信达生物/礼来的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽 GCGR双重激动剂玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个3期临床研究（GLORY-1）达成主要终点和所有关键次要终点，预计将于近期递交上市申请。除了双靶点，一些公司的早期研究也在探索3靶点产品（GLP-1、GIP和GCG）是否可以实现更好的代谢结果，同时减轻GCG刺激引起的糖尿病风险。目前礼来的3靶产品retatrutide进展最快，已进入临床3期，有望在疗效上较替尔泊肽更进一步。还有一些其他调节食欲和能量平衡的激素和信号分子也在研究中。例如，诺和诺德选择开发的每周一次皮下给药司美格鲁肽和长效胰淀素类似物cagrilintide的联合疗法CagriSema。2023年11月，诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减重的3期临床试验，以期在同礼来双靶产品的竞争中扳回一城。此外，诺和诺德还在研究一种多肽YY（PYY），该肠道激素能够减少食欲，促进脂肪氧化和能量消耗。目前处于临床2期。Aardvark开发的ARD-101是一款口服的苦味受体（TAS2R）激动剂，主要在肠道发挥作用，全身暴露量极少，可通过激活GLP-1、GLP-2和CCK来控制患者的食欲亢进。据Aardvark官网，公司正在开展ARD-101针对Prader-Willi 综合征（PWS）的2期临床研究。PWS是一种罕见病，症状为食欲亢进、病态肥胖和糖尿病，目前还没有药物获得FDA批准治疗PWS引发的过度进食。ARD-101于去年6月获得FDA的孤儿药认证。瑞士公司Aphaia Pharma的策略则是重新唤醒肠道远端感知营养的细胞。患者肠道蠕动变化和上段肠道吸收了更多的营养物质，可能会剥夺下段肠道细胞与营养物质的接触，这会破坏代谢稳态并促进代谢疾病的进展。Aphaia开发的APH-012通过特殊的微珠将葡萄糖直接输送到肠远端细胞，以恢复患者正常的营养感应通路，诱导GLP-1、PYY、OXM等肠道激素的释放，从而控制食欲、糖代谢、能量消耗等。据Aphaia官网，APH-012释放的激素水平与胃绕道手术（RYGB）后的水平相当，安全性比手术更好。目前正在进行2期临床研究。 APH-012的作用机制来源|Aphaia Pharma官网Versanis Bio公司重点考虑的则是在减脂的同时可以增肌。其候选产品bimagrumab单抗靶向激活素II型受体 (ActRII)。2期临床研究结果显示，该抗体帮助超重或肥胖的糖尿病患者减掉了22%的脂肪，并增加4.5%的肌肉。Versanis正在研究如何避免停药后的体重反弹。2023年7月，礼来以超过19亿美元的价格收购了Versanis，将这款产品收入囊中。bimagrumab的作用机制来源|Versanis官网Rivus Pharmaceuticals开发的口服小分子药物HU6可通过安全地利用线粒体解偶联的自然过程来减少多余脂肪并改善心脏代谢健康。其2期研究结果显示，HU6减脂的同时还避免了肌肉的流失，维持住肌肉量对于最大程度减少脂肪反弹和降低心脏代谢风险至关重要。目前HU6正在进行用以治疗心力衰竭、MASLD/MASH（更名前称NASH）和2型糖尿病患者的肥胖及并发症的临床研究。在减重领域，GLP-1药物只是一个开始，在研的创新产品也远不止以上这些。2024年下一个搅动减重市场的重磅产品，我们可拭目以待。2023年度盘点全部结束，点击下方标题可回看全部文章：中国生物医药人在谋划什么?中国生物技术人的新年决心大药企为哪些中国新药一掷千金？过去一年FDA因何拒批这些药?当肿瘤卷无可卷，巨头们在拼什么? 编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2041期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com