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PD-(L)1
双抗组合
2023-06-12
·
生物制药小编
ASCO会议
免疫疗法
临床结果
临床2期
血管内皮生长因子
(Vascular endothelial growth factor,
VEGF
)过表达直接抑制免疫效应细胞和活化免疫抑制细胞,而
肿瘤
血管结构异常可以防止免疫细胞浸润。因此,
肿瘤
血管结构和
VEGF
/
VEGFR
有助于形成TME的免疫抑制特征。
VEGF
的四个抑制机制
VEGF
诱导TME免疫抑制的机制至少包括以下四个不同的方面。1.
VEGF
可以抑制树突状细胞(DC)成熟和抗原呈递。DC是专业和最强大的抗原呈递细胞(APC),可以激活T细胞并增强免疫反应。早在1998年,科学家就发现
VEGF
通过与
DC
表面上的受体整合来抑制
DC
成熟。且可以抑制单核细胞分化为DC。此外,
VEGF
可以上调
PD-L1
在
DC
上的表达,抑制
DC
抗原呈递功能并抑制T细胞活化。2. TME中过量的
VEGF
直接抑制CTL效应功能。
VEGF
对分化为
CD8
+和
CD4
+ T细胞的造血祖细胞具有抑制作用,这有助于
肿瘤
相关的免疫缺陷。TME中产生的
VEGF
可以增强
PD-1
和其他检查点的表达。3.
VEGF
水平过高可以促进免疫抑制细胞的募集。在
肾细胞癌(RCC)
患者观察到
VEGF
表达与
肿瘤
浸润调节性T细胞(Tregs)的频率呈正相关。4.
VEGF
促进粘附分子和趋化因子表达,导致
肿瘤
脉管结构异常,可导致TME缺氧和低pH状况,随后形成选择性免疫细胞屏障,减少不同免疫细胞的浸润。Nat Rev Clin Oncol (2018)
VEGF
/
VEGFR
阻断,导致血管正常化,有助于免疫细胞(尤其CTL)浸润。
PD-(L)1
阻断和
VEGF
阻断,可以共同抑制免疫检查点的免疫抑制作用,二者可以产生协同作用。ASCO2023:
康方
AK112 ORR达到55%和75%;单抗联用也有 33-60% 的ORR,取得一定进展。具体见下文。ASCO2023
VEGF
+PD-(L)1部分数据1. anti-
VEGF
/
VEGFR
和PD-(L)1单抗联用1.1Rapid Abstract Session 8509Pembrolizumab and
ramucirumab
neoadjuvant therapy for PD-L1-positive stage IB-IIIA lung cancer (EAST ENERGY).
Pembrolizumab
联合Eli Lilly公司 anti-
VEGFR
2
雷莫芦单抗
(
Ramucirumab
)治疗1B-IIIA期
肺癌
(NCT04040361)2019 年 7 月至 2022年 4 月期间,共招募了 24 名符合条件的患者,中位年龄为 75 岁(范围为 50-78);18例患者为男性。12例患者组织学亚型为
腺癌
,临床分期分别为IB 1例、IIA 4例、IIB9例和 IIIA 10例。
PD-L1
在9名患者中为50%(37.5%)。对三位病理学家进行盲法独立中心评价MPR(主要病理缓解)为50.0%(90%置信区间,31.9-68.1%);因此,达到了主要终点。达到MPR的12例患者中有6例表现出病理完全缓解。1例患者在新辅助治疗前出现
肺炎
,1例患者在新辅助治疗后出现疾病进展。在方案治疗期间,24例患者中有9例(37.5%)发生3级不良事件(AE)。3例患者术后出现3级不良事件并发症,包括术后
血肿
、
肺瘘
、术中动脉损伤等。方案治疗相关的免疫相关不良事件分别为3例、2例和2例甲状腺功能障碍、
急性肾小管间质性肾炎
和肝功能障碍;然而,没有观察到3级或高AE。21例患者实现了R0切除术,1例患者接受了R1切除术。1.2 Poster Session 4526A phase I/II study to evaluate the safety, pharmacodynamics, and efficacy of
entinostat
in combination with
atezolizumab
and
bevacizumab
in patients with renal cell carcinoma.共招募31名患者(NCT03024437,Phase 1 18例,Phase 2 13例)。Phase2分为2个队列:队列A(之前未使用
PD-1
或
PD-L1
抑制剂治疗)和队列B(之前至少一次使用
PD-1
或
PD-L1
抑制剂治疗转移性疾病)。Phase1已完成以下DLT:dl1
高血压
,
dl2脑病
和
低钠血症
,dl3
肺炎
和
瘙痒
。Dl3被确定为推荐的II期剂量。最常见的治疗相关毒性是
血小板减少症
、
低磷血症
、
蛋白尿
、
腹泻
、疲乏和
中性粒细胞减少
。共观察到21个3级事件。队列A:ORR分别为60%(CI 32.3-83.7),中位PFS为13.7个月(CI 8.7-21.3)队列B:ORR分别为33%(CI 32.3-83.7),中位PFS为9.8个月(CI 8.7-21.3)2.
VEGF
/PD-(L)1双抗2.1 Poster Session 9087 (
康方生物
AK112/
ivonescimab
)Phase II results of
ivonescimab
(AK112/ SMT112), a novel
PD-1
/
VEGF
bispecific, in combination with chemotherapy for first line treatment of advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer (NSCLC) without actionable genomic alterations (AGA) in EGFR/ALK.评估
ivonescimab
联合化疗一线治疗鳞状(SCC)或非鳞状 NSCLC患者的有效性和安全性(NCT04736823)。结果:135例晚期或转移性NSCLC患者接受
ivonescimab
联合化疗,其中63例为SCC,72例为非SCC。
鳞状细胞癌
患者ORR为75%,中位DOR为15.4月,95%DCR,9-mo PFS和OS率分别为67%和93%。
非鳞状细胞癌
患者ORR为55%,没有达到DOR,100%DCR,9-mo PFS率和OS率分别为61%和81%。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)≥ 10%是鼻衄,
蛋白尿
,
皮疹
,淀粉酶升高,
贫血
,ALT增加,输注相关反应,AST增加,
瘙痒
,食欲下降和WBC下降。3 级 TRAE 发生在 28.1% 的 TRAE 中,6.7%导致停药。2.2 Poster Session 2535 (
宜明昂科
IMM2510
PD-L1
和
VEGF
双特异性融合蛋白)Preliminary results of a phase I dose escalation study of IMM2510, a
PD-L1
and
VEGF
bispecific fusion protein, in patients with advanced tumors.结果:截至 2022 年 12 月 15 日,22 名病人接受了 8 个剂量水平 (0.007 mg/kg-10.0 mg/kg) 的
IMM2510
,中位年龄为 55.5 岁,没有观察到DLT。最常见的TRAE(20%)是输液相关反应(
IRR
)(63.6%),
腹泻
(22.7%),
贫血
(22.7%)。17 个可评估的病人,在对先前治疗具有 IO 耐药性的
持续肺鳞状细胞癌
患者中,以 3.0 mg/kg 治疗 24 周后观察到 1 例确诊的
PR
。此外,4例SD(1例
卵巢浆液性癌
为0.1mg/kg,1例
宫颈鳞状细胞癌
为3.0mg/kg,1例
恶性胸膜间皮瘤
为6.0mg/kg,1例
乳腺浸润性导管癌
为10.0mg/kg)。在截止日期之后,另一名10.0mg / kg的
NSCLC
患者在治疗9周后获得了PR,并正在进行研究。2.3 Poster Session 2536 (
普米斯生物
,
PM8002
PD-L1
/
VEGF
-A双抗)Phase Ib/IIa safety and efficacy of
PM8002
, a bispecific antibody targeting
PD-L1
andVEGF-A, as a monotherapy in patients with advanced solid tumors.结果:截至2023年2月3日,已入组263例既往接受过0-4线系统治疗的
晚期实体瘤
患者(1mg/kg Q2W [n=1]、10mg/kg Q2W [n =1]、20mg/kg Q2W [n=190]、20mg/kg Q3W [n=4]、30mg/kg Q2W [n=4]、30mg/kg Q3W [n=52]和45mg/kg Q3W [n=11])。在263名入组患者中,211名已完成首次疗效评估。总体ORR为15.2%(32/211),其中32例PR(20例确诊PR),根据RECIST 1.1,DCR为75.4%(159/211)。25例
宫颈癌
患者的ORR为28%(7/25)26例
肾细胞癌
患者的ORR为26.9%(7/26)26例铂类耐药
卵巢癌
患者的ORR为15.4%(4/26)27例
NSCLC
(
EGFR
突变)患者的ORR为18.5%(5/27)任何级别的 TRAE 发生在68.8% 的患者 (181/263),其中 18.3% ≥3 级 (48/263)。最常见的TRAES是
蛋白尿
(17.5%),
高甘油三酯血症
(11.4%),天冬氨酸氨基转移酶(9.9%),丙氨酸氨基转移酶升高(9.5%),
低白蛋白血症
(8.7%)和γ-谷氨酰转移酶水平升高(6.8%)。临床试验信息:ChiCTR2000040552。2.4 Poster Session 2589(华奥泰生物,
HB0025
,
PD-1
/
VEGF
双抗)Safety and efficacy of
HB0025
, an
anti-PD-1
PD-1
/
VEGF
bispecific antibody fusion protein, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results from an FIH trial.截至 2022 年 8 月 30 日,来自高加索和蒙古人的 30 名 病人(包括 8 名男性和 22 名女性)接受了
HB0025
,剂量为 0.01 mg/kg (n = 1)、0.03 mg/kg (n=2)、0.1 mg/kg(n=1)、0.3 mg/kg(n=1)、1.0 mg/kg (n=3)、3.0 mg/kg (n=7), 6.0mg/kg (n = 7), 10.0mg/kg(n = 5)和12.0mg/kg(n = 3)Q2W。总体而言,中位年龄为55岁,先前治疗的中位线为4岁。在剂量为3mg/kg Q2W的22个可评估的pts中,ORR为9.1%(2/22),DcR 50%(11/22)。在 2 名应答者中,1例
结直肠癌
CR超过 36 周,既往治疗未使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 或
贝伐珠单抗
,1例
非小细胞肺癌
超过 18 周的
PR (NSCLC)
PR
(NSCLC) 病人,其
肿瘤
消退率为 60.2%,既往 ICI 失败。直到提交之日,CR和PR 病人的治疗仍在继续。治疗相关不良事件(TRAEs)发生在83.3%的PTS中。3级TRAE的发生率为20%[6/30],治疗相关SAE的发生率为13.3%[4/30]。参考资料Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: Opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol (2018) 15(5):325–40. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29Li L, Wen Q and Ding R (2022) Therapeutic targeting of VEGF and/or
TGF-b
to enhance anti-
PD-(L)1
therapy: The evidence from clinical trials. Front. Oncol. 12:905520. doi: 10.3389/fonc.2022.905520ASCO 2023摘要
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机构
中山康方生物医药有限公司
宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司
普米斯生物技术(珠海)有限公司
适应症
肿瘤
先天性角化不良
肺炎
[+29]
靶点
PD-1
VEGF
VEGFR
[+7]
药物
雷莫西尤单抗
帕博利珠单抗
恩替司他
[+10]
标准版
¥
16800
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