预约演示

更新于：2025-03-28

Entinostat

恩替司他

更新于：2025-03-28

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Entinostat (JAN/USAN/INN)、N-(2-aminophenyl)-4-(N-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl)benzamide、N-[[4-[(2-aminoanilino)-oxomethyl]phenyl]methyl]carbamic acid 3-pyridinylmethyl ester

+ [13]

靶点

HDACs

作用方式

抑制剂

作用机制

HDAC抑制剂(组蛋白去乙酰化酶家族抑制剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病免疫系统疾病+ [4]

在研适应症

HR阳性/HER2阴性乳腺癌霍奇金淋巴瘤乳腺癌+ [5]

非在研适应症

前列腺腺癌晚期乳腺癌晚期癌症+ [46]

原研机构

Bayer AG

在研机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

Syndax Pharmaceuticals, Inc.

泰州亿腾景昂药业股份有限公司

非在研机构

AstraZeneca PLC

Bristol Myers Squibb Co.

Kyowa Kirin Co., Ltd.

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

中国 (2024-04-24),

HR阳性/HER2阴性乳腺癌

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (欧盟)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C21H20N4O3

InChIKeyINVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N

CAS号209783-80-2

关联

项与恩替司他相关的临床试验

NCT05898828

/ Withdrawn临床1/2期IIT

Phase I/II Evaluation of a Cancer Lysate Vaccine and Montanide(R) ISA-51 VG With Entinostat and Nivolumab as Adjuvant Therapy Following Chemoradiation Therapy With or Without Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer

This is a Phase I/II study to determine the safety and immune response of the H1299 cell lysate vaccine mixed with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant, to be administered on the study in combination with Entinostat and Nivolumab in eligible participants with locally advanced esophageal cancers (EsC) following either neoadjuvant chemoradiation therapy (nCRT) or nCRT and surgery. Phase I of the protocol aims to determine the safe dose of the H1299 lung cancer cell lysate vaccine mixed with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant when it is administered in combination with Entinostat and Nivolumab. Phase II of the protocol will focus on assessing the level of immune response in participants receiving the study intervention when the H1299 cell lysate vaccine with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant is administered at the dose level determined in Phase I.

开始日期2024-08-02

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05053971

/ Recruiting临床1/2期IIT

Phase Ib/II Study of ZEN003694 and Entinostat in Advanced and Refractory Solid Tumors and Lymphomas

This phase I/II trial tests the safety, side effects, and best dose of entinostat and ZEN003694 in treating patients with solid tumors or lymphoma that has spread to other places in the body (advanced) or does not respond to treatment (refractory). Entinostat may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. It is in a class of drugs called histone deacetylase (HDAC) inhibitor. ZEN003694 is an inhibitor of a family of proteins called the bromodomain and extra-terminal (BET). ZEN003694 may prevent the growth of tumor cells that produce high levels of BET protein. This trial aims to test the safety of combination therapy with entinostat and ZEN003694 in treating patients with advanced or refractory solid tumors or lymphoma.

开始日期2022-11-16

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04708470

/ Active, not recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Study of Combination Immunotherapy for Advanced Cancers Including HPV-Associated Malignancies, Small Bowel, and Colon Cancers

Background:
Often, metastatic human papillomavirus (HPV) associated cancers cannot be cured. They also do not respond well to treatment. Some forms of colon cancer also have poor responses to treatment. Researchers want to see if a new drug treatment can help people with these types of cancers.
Objective:
To find a safe dose of entinostat in combination with PDS01ADC and bintrafusp alfa and to see if this treatment will cause tumors to shrink.
Eligibility:
Adults ages 18 and older who have cervical, oropharyngeal, anal, vulvar, vaginal, penile, squamous cell rectal, or another cancer that may be associated with HPV infection or microsatellite stable small bowel or colorectal cancer.
Design:
Participants will be screened with a medical history and physical exam. Their ability to do daily activities will be assessed. They may have imaging scans of the brain and/or chest, abdomen, and pelvis. They may have nuclear bone scans. They will have an electrocardiogram to test heart function. They will have blood and urine tests. They may have a tumor biopsy. Participants with skin lesions may have them photographed.
Some screening tests will be repeated during the study.
Treatment will be done in 28-day cycles. Participants will get bintrafusp alfa through an intravenous catheter every 2 weeks. They will get PDS01ADC as an injection under the skin every 4 weeks. They will take entinostat by mouth once a week. They will complete a medicine diary.
Participants will get treatment for 2 years. They will have 1-2 follow-up visits in the 30 days after treatment ends. Then they will be contacted every 6 months to check on their health....

开始日期2021-10-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与恩替司他相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与恩替司他相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与恩替司他相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,540

项与恩替司他相关的文献（医药）

2025-12-31·REDOX REPORT

MS-275 facilitates osseointegration in osteoporotic rats by mitigating oxidative stress via activation of the miR-200a/Keap1/Nrf2 signaling pathway

Article

作者: Yan, Junjie ; Chen, Yuhu ; Guan, Wengang ; Chen, Bin ; Jiang, Wenkai ; Yang, Min ; Gu, Qinsong ; Zhou, Zhi ; Li, Jianqiao

OBJECTIVES:

Osteoporosis, a prevalent metabolic bone disease affecting millions worldwide. Although MS-275 has been reported to inhibit oxidative stress, its ability to protect osteoblasts from oxidative stress damage has yet to be clarified. This study investigated whether MS-275 can inhibit oxidative stress and promote osteogenesis by activating the miRNA-200a/Keap1/Nrf2 signaling pathway.

METHODS:

In vitro, MC3T3-E1 cells underwent induction with carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone, leading to the establishment of an oxidative stress model, investigating the underlying mechanism. In vivo, using a rat model of ovariectomized osteoporosis, evaluating the effects of MS-275.

RESULTS:

In vitro, MS-275 treatment of oxidation-induced MC3T3-E1 cells resulted in up-regulation of osteoblast protein, increased expression of miRNA-200a, increased binding of miRNA-200a to Keap1 mRNA, decreased expression of Keap1 protein, and dissociation of Nrf2 from Keap1. The expressions of total Nrf2, nuclear Nrf2 and HO-1 were increased, mitochondrial function was enhanced, and oxidative damage was reduced. However, these effects were reversed after interference with miRNA-200a. In vivo,MS-275 effectively enhanced the microstructural features of distal femoral trabecular bone, increased the mineralization capacity of osteoblasts, and promoted bone formation.

DISCUSSION:

MS-275 can reverse oxidative stress-induced cell damage, promote bone healing, and improve osteoporosis by activating the miRNA-200a/Keap1/Nrf2 pathway.

2025-04-01·JOURNAL OF NEUROSCIENCE METHODS

A method for HDAC activity screening in postmortem human brain. A proof-of-concept study with antipsychotics

Article

作者: Callado, Luis F ; Rivero, Guadalupe ; Martínez-Peula, Oihane ; Muguruza, Carolina ; Meana, J Javier ; Ramos-Miguel, Alfredo

BACKGROUND:

Histone deacetylase (HDAC) density and activity are altered in different brain disorders. Antipsychotic drugs (APs) might modulate HDAC activity in brains of schizophrenia subjects.

NEW METHOD:

HDAC activity assay amenable for enzyme kinetics and HDAC inhibitor (HDACi) screening studies in postmortem human brain samples.

RESULTS:

The optimization and characterization work involved several steps. The nucleosolic subcellular fraction and total protein amount needed for an optimal HDAC activity on Boc-Lys(Ac)-AMC substrate were characterized. Signal-to-noise ratio (1.8) and Z-score values (0.82) were indicators of the assay quality. Inhibition studies with non-selective (belinostat, vorinostat, valproic acid) and selective (apicidin, MS275, romidepsin, tacedinaline and EX527) HDACis showed that the optimized assay detected class I HDAC activity. The obtained IC50 values were similar to those previously reported, proving the assay reliability. We used the optimized assay to study the effect of APs on HDAC activity. Inhibition studies with APs in postmortem human brain, together with enzyme kinetic studies in brains of rats chronically treated with APs observed no modulation of class I HDAC activity.

COMPARISON WITH EXISTING METHODS:

This study describes the optimization of a reliable and cost efficient HDAC activity assay for its use in postmortem human brain samples. The assay does not depend on antibody specificity and it is valid for enzyme kinetic studies and for the screening of new potential class I HDACis.

CONCLUSIONS:

We optimized and characterized an assay to measure HDAC activity in postmortem human brain samples. We did not observe any modulatory effect of APs on HDAC activity.

2025-03-01·VIROLOGY

A high-throughput, microplate reader-based method to monitor in vitro HIV latency reversal in the absence of flow cytometry

Article

作者: Esemu, Seraphine N ; Nkwelle, Chantal Emade ; Ndip, Roland N ; Liang, Kimberly ; Ntie-Kang, Fidele ; Tietjen, Ian ; Cassel, Joel ; Stephens, Unique ; Salvino, Joseph M ; Montaner, Luis J

J-Lat cells are derivatives of the Jurkat CD4⁺ T cell line that contain a non-infectious, inducible HIV provirus with a GFP tag. While these cells have substantially advanced our understanding of HIV latency, their use by many laboratories in low and middle-income countries is restricted by limited access to flow cytometry. To overcome this barrier, we describe a modified J-Lat assay using a standard microplate reader that detects HIV-GFP expression following treatment with latency-reversing agents (LRAs). We show that HIV reactivation by control LRAs like prostratin and romidepsin is readily detected with dose dependence and with significant correlation and sensitivity to standard flow cytometry. For example, 10 μM prostratin induced a 20.1 ± 3.3-fold increase in GFP fluorescence in the microplate reader assay, which corresponded to 64.2 ± 5.0% GFP-positive cells detected by flow cytometery. Similarly, 0.3 μM prostratin induced a 1.7 ± 1.2-fold increase compared to 8.7 ± 5.7% GFP-positive cells detected. Using this method, we screen 79 epigenetic modifiers and identify CUDC-101, molibresib, and quisinostat as novel LRAs. This microplate reader-based method offers accessibility to researchers in resource-limited regions to work with J-Lat cells and more actively participate in global HIV cure research efforts.

项与恩替司他相关的新闻（医药）

2025-01-26

·ioncology

陈占红教授：探索HR+晚期乳腺癌治疗新路径——CDK4/6抑制剂与新型靶向药物的未来角色丨乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾

点击上方蓝字关注我们编者按：在乳腺癌治疗领域，HR+晚期乳腺癌的治疗方案一直备受关注。近期，在“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上，浙江省肿瘤医院陈占红教授针对“HR+晚期乳腺癌分层治疗”进行了深入剖析。会后，肿瘤瞭望特邀陈占红教授就目前该领域CDK4/6抑制剂的使用时机及新型靶向药物的发展方向等热点话题进行了解读。 01 《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。然而今年发表在《自然》杂志的SONIA研究结果却提示，一线使用CDK4/6抑制剂与二线使用相比，没有统计学或临床相关的获益，同时还会大幅度增加医疗费用、带来更多不良反应。您如何评价该研究？对于CDK4/6抑制剂的使用时机，您有何看法？陈占红教授：这是一个非常值得探讨的问题。当前，CDK4/6抑制剂加内分泌治疗（ET）已成为晚期HR+乳腺癌患者一线治疗的首选。大家一直在思考，究竟是在一线治疗时就立即使用CDK4/6抑制剂，还是等到内分泌治疗出现进展后再加用CDK4/6抑制剂，哪种方式更经济、疗效更好？SONIA临床研究确实给出了阴性的结果，即一线和二线治疗相比使用CDK4/6抑制剂在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上都没有显著性统计学差异。但我认为，单一的临床研究数据并不足以改变我们的临床实践。在SONIA研究中，有两组情况。一组是患者在非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后，改用氟维司群+CDK4/6抑制剂。这在我们的临床实践中是很常见的选择，因为一线治疗时我们通常只用内分泌治疗，而CDK4/6抑制剂+氟维司群也是二线治疗的标准方案，所以这是一个很好的治疗方案。另一组情况则是，患者在一线治疗时就使用非甾体类AI+CDK4/6抑制剂，如果一线治疗出现进展，二线治疗时则只用氟维司群单药。这样的方案让我们觉得临床治疗上可能有所不足。因为在二线治疗时，如果CDK4/6抑制剂加内分泌治疗出现进展，我们很少会只选择用内分泌单药治疗。目前二线治疗的可选择方案很多，我们可能会换用其他靶向药物+ET，这也是目前比较常见的选择。此外，还有CDK4/6抑制剂跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物、抗体偶联药物（ADC）治疗、化疗等多种选择。但在二线治疗时，我们很少只用内分泌单药治疗，所以我认为这项研究并不能改变我们的临床实践。在SONIA临床研究当中超过90%的患者接受的是哌柏西利治疗，得到的一线CDK4/6抑制剂治疗获得的OS时间是45.9个月，虽然时长并不算长，但并不是每种CDK4/6抑制得到的OS结果都这样的。MONALEESA-2临床研究当中得到的OS为63.9个月，而monarchE中患者的OS也超过了5年，因此，我们知道每种CDK4/6抑制剂所带来的OS时间也是不一样的，CDK4/6抑制剂种类不同患者生存也会存在偏差。此外，该研究还报告了患者的不良反应（AE）情况。一线治疗时患者的不良反应较多，但实际上AE与CDK4/6抑制剂的治疗持续时间有关。例如，在一线治疗中，患者使用CDK4/6抑制剂的时间长达24.6个月，而二线治疗时只有8.4个月。因此，一线治疗时患者的不良反应自然会更多一些。治疗时长的不同对于患者来说也是不公平的，因为一线治疗的时间更长，AE也更多。这也是一个关键问题，所以我认为SONIA研究结果并不能改变CDK4/6抑制剂+ET在一线治疗中的地位。但同时，我们也要进行反思。对于某些患者来说，特别是那些辅助内分泌治疗单药效果良好、复发时肿瘤的生物学特征没有改变、辅助内分泌治疗时间较长且对内分泌敏感的患者，尤其是老年患者耐受性较差的情况，CDK4/6抑制剂同样会引起骨髓抑制。对于这些患者，我们可以考虑使用内分泌单药治疗，并需要额外检测生物标志物，如基于RNA的生物标志物、新型的PET成像、ctDNA等，这些都是未来我们可以研究的方向。 02 《肿瘤瞭望》：您在讲课中提到了HR阳性晚期乳腺癌的分层治疗思路，对于一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展的晚期乳腺癌患者，如何根据分层治疗的思路为患者选择合适的二线治疗方案？陈占红教授：事实上，分层治疗的重要性大于分线治疗，因为我们在整个治疗过程中都会根据精准治疗的诊断来选择治疗方案。我们会考虑患者是否存在PAM通路的激活突变、ESR1突变、BRCA突变等。对于某些特殊患者，比如在辅助治疗或辅助内分泌治疗停药一年之内就复发转移，并且有PI3K突变的患者，我们可能会采用二线治疗的方案，尽管他们理论上应该接受一线治疗。INAVO 120研究为我们提供了很好的答案，在这类患者中，我们用CDK4/6i＋ET+Inavolisib治疗相较于既往用CDK4/6抑制剂+ET治疗效果好很多。中位随访21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS显著长于安慰剂组（15.0个月vs. 7.3个月，HR=0.43）。在真正的二线治疗中，对于ESR1突变的患者，我们可以选择口服SERD类的药物。EMERALD研究共入组478例患者（Elacestrant组，239例；SOC组，239例）。其中222例患者（Elacestrant组，112例；SOC组，110例）伴有ESR1突变且晚期或转移环境中接受了ET+CDK4/6i治疗。研究结果提示，在这部分既往ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者中，Elacestrant组mPFS为8.6个月，而SOC组mPFS为1.9个月（HR=0.41；95%CI：0.26～0.63，P＜0.014）。此外，2024年SABCS大会上公布的EMBER-3临床研究结果也证实了ESR1突变的患者，应用口服SERD药物（Imlunestrant）也能取得较好的治疗效果。Imlunestrant+阿贝西利甚至能达到11.1个月的PFS。由此可见，对于ESR1突变的患者，口服SERD±CDK4/6抑制剂都是较好的治疗选择。对于PIK3CA突变的患者，SOLAR-1研究和BYLieve研究都证实了阿培利司的治疗效果。但CAPItello-291临床研究又显示，PIK3CA、AKT突变或PTEN缺失的患者都可以从AKT抑制剂卡匹色替治疗中获益。因此，对于PAM通路突变的患者，我们可以首选AKT抑制剂；如果只有PIK3CA突变，PI3K抑制剂也是一个很好的选择。对于存在BRCA突变的患者，OlympiAD临床研究显示奥拉帕利的疗效优于医生选择的方案包括卡培他滨。对于既不存在BRCA突变也没有PAM通路激活的患者，我们可以采用HDAC抑制剂+内分泌治疗，可选择的HDAC抑制剂有恩替司他和西达本胺。此外，postMONARCH研究也证实阿贝西利+氟维司群跨线治疗能达到较好的治疗效果。因此，晚期二线治疗是基于精准诊断的基础上，选择内分泌+靶向治疗药物的。 03 《肿瘤瞭望》：随着新型靶向药物和ADC类药物的不断发展，HR+晚期乳腺癌的治疗选择日益丰富。您认为这些新型药物，如PI3K抑制剂Inavolisib和AKT抑制剂Capivasertib等，在未来HR+晚期乳腺癌的治疗格局中将扮演怎样的角色？陈占红教授：在HR+晚期乳腺癌的治疗中，对于具有PIK3CA突变的患者，我们首先会考虑使用PI3K抑制剂。而如果患者是AKT突变，我们则可能更倾向于选择AKT抑制剂。这是因为CAPItello-291研究显示，无论是在整体研究人群（ITT）还是在AKT通路（包括PIK3CA、AKT1或PTEN）变异的人群中，AKT抑制剂都取得了阳性结果，表明其应用人群相对更广。相比之下，PI3K抑制剂仅适用于PI3CA突变的患者，不适用于AKT突变的患者。此外，值得注意的是，PIK3CA突变的细胞对AKT抑制剂是敏感的，但AKT突变的细胞对PI3K抑制剂则不敏感，因此这两种抑制剂的应用是有差异的。在INAVO120研究中，我们还发现，对于一线治疗内分泌耐药且PIK3CA突变的患者，PI3K抑制剂甚至可以作为一线治疗选择，并且当其与CDK4/6抑制剂+ET联合使用时，疗效优于CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。这使我们能够将治疗线数前移，从而逆转或延缓内分泌耐药。需要强调的是，这两项研究都是针对内分泌耐药且特定基因突变（PI3CA或AKT）的患者进行的，因此这两种药物的应用人群是不同的。预计这两种药物都有望在2025年进入我国，为更多患者带来获益。陈占红教授主任医师硕士生导师浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主委委员浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果

2025-01-22

·ioncology

张清媛教授：HDACi精准调控表观遗传，为HR+晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择

点击蓝字，关注我们编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，与乳腺癌的发生发展以及耐药密切相关。HDAC抑制剂（HDACi）可靶向性调控表观遗传学特征，从而控制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期及修复DNA损伤，是当前调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表，也是我国指南推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的重要治疗选择。本文特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们分析当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状，从而进一步梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药后的可选治疗方案。 HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i＋ET进展后如何“续航” HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70%，在患者数量上代表了最为广泛的临床治疗需求。针对晚期HR+乳腺癌，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为标准一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）延长至2年以上，中位总生存期（OS）延长至5年以上[1]。然而，CDK4/6i＋ET治疗进展后的患者，目前尚无治疗标准，不同治疗方案均有一定的局限性：（1）对于化疗，仅能带来3-4个月的PFS，而且化疗毒副作用大、治疗耐受性差[2-4]。（2）对于CDK4/6i跨线治疗，虽然部分研究结果提示有一定程度的获益，但总体上的证据有限，需谨慎选择[5]。目前获阳性结果的3期研究仅有一项（postMONARCH研究），且CDK4/6i跨线组与对照组的PFS仅有0.7个月的微弱改善（6.0 vs 5.3个月，HR 0.73；P=0.02）[6]。（3）另一大类的后线治疗是基于生物标志物选择的靶向治疗或新型内分泌治疗，但这些治疗仅限于PI3K/AKT/mTOR通路（PAM通路）、ESR1、BRCA等突变人群中，而且目前临床实践中的基因检测仍存在标准不统一、可及性不足、经济负担大等挑战。因此，临床亟需为CDK4/6i＋ET失败患者提供更多生存“续航”的治疗方案，既要关注治疗方案的有效性和安全性，也要关注其可及性、可负担性和便捷性。表观遗传调控抗肿瘤新药研发的“热门赛道” 有别于基因突变，表观遗传是在不改变DNA序列的前提下，机体通过DNA甲基化、乙酰化、染色质重构、非编码RNA等机制，引起可遗传的基因表达变化或表型改变；某些基因突变也可导致表观调控异常。对中国乳腺癌中常见突变基因和肿瘤突变负荷（TMB）特征的研究[7]显示，我国乳腺癌患者存在KMT2C、ARID1A、KAT6A、CREBBP、KDM5A等众多表观遗传因子的异常，针对表观遗传调控的抗肿瘤治疗策略蕴藏着较大的潜力。 2004年，FDA正式批准了全球第一款表观遗传学抗肿瘤药物阿扎胞苷（Azacitidine），用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。此后的二十年间，随着抗肿瘤表观遗传学研究不断深入而涌现了多种新型靶点药物，较为常见的作用蛋白主要集中在DNA甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、Zeste 增强子同源物（EZH）[8]。其中，乳腺癌的表观遗传抗肿瘤药物研究最为丰富，一项对美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov进行乳腺癌表观遗传学试验的横断面研究显示，在涉及22种表观遗传学抗肿瘤药物的100个临床试验中，有38个是针对乳腺癌的临床试验，其中HDACi是被研究最多的体外药物，占总数的45.45%[9]。 HDAC抑制剂延缓内分泌耐药组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是目前乳腺癌表观遗传学抗肿瘤药物设计中最常见的靶点之一[10]。组蛋白乙酰化和去乙酰化的失衡与乳腺癌的发生发展密切相关，一项基于300例乳腺浸润性导管癌患者的组织芯片研究发现，有42.3%～73.0%的患者高表达HDAC1、HDAC2、HDAC4或HDAC6，且HDAC1和HDAC6与HR+乳腺癌较长的OS相关[11]；另一项分析24例乳腺癌的研究显示，有75%的癌组织HDAC1 mRNA水平高于癌旁组织[12]。除了广泛存在的HDAC表达以外，HDAC还与多种乳腺癌内分泌治疗耐药模式息息相关，在CDK4/6i的细胞周期特异性耐药机制中也存在广泛的联系。例如，p21表达缺失是CDK4/6i的耐药机制之一，HDAC抑制剂（HDACi）可直接激活p21或通过激活p53而上调p21表达，进而诱导乳腺癌多药耐药细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而逆转CDK4/6i耐药[13-15]。此外，HDACi还可以上调PTEN水平，从而抑制PAM信号通路所导致的内分泌或CDK4/6i耐药[16]。 △HDACi逆转CDK4/6i耐药机制示意图（图源[13]）由此可见，HDAC广泛参与乳腺癌内分泌治疗和细胞周期治疗的相关耐药机制，抑制HDAC是延缓内分泌治疗和CDK4/6i耐药的重要策略。恩替司他落地为乳腺癌患者提供更多选择恩替司他于2024年4月获中国NMPA批准联合AI用于经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者治疗，标志着恩替司他正式进入中国临床实践。恩替司他的获批主要基于中国3期临床试验（EOC103A3101）[17]所取得的积极结果。该研究入组经内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗。研究结果显示达到主要终点，恩替司他组经独立评审中心（IRC）评估的中位无进展期（PFS）相较于对照组延长近1倍，风险显著降低24%（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046），各个亚组的获益趋势保持一致。在经CDK4/6i治疗的患者中，恩替司他组的PFS事件风险显著降低43%（HR 0.57），经解救化疗的患者PFS事件风险则降低29%（HR 0.71）。在次要终点方面，恩替司他的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前HDACi同类3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）。 △EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线在安全性方面，恩替司他常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），这些不良事件的发生率在数值上低于既往HDACi报道的发生率[18]；此外，恩替司他最常见≥3级非血液学治疗相关不良事件是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2.6%）。另外一个值得关注的特点是，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时[19]，采用的1周1次口服方案，这是目前乳腺癌抗肿瘤治疗药物中首个应用于临床的口服周疗方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性。总之，表观遗传学普遍存在于乳腺癌患者中，对肿瘤的发生发展发挥重要作用；精准调控表观遗传学的治疗策略已经成为乳腺癌抗肿瘤药物的研发新热点。恩替司他作为原创的HDAC抑制剂，是精准调控表观遗传学抗肿瘤治疗的典型代表。3期临床试验已经证实其可以为患者带来显著的PFS获益以及超过38个月的OS，且血液学毒性较既往HDACi更低。此外，恩替司他为乳腺癌首个周疗口服的新型靶向治疗方案，用药方便。这些药物优势使得恩替司他可以极大的丰富临床治疗选择。张清媛教授主任医师、二级教授、博士生导师肿瘤学国家重点专科带头人国家百千万人才工程入选者国家突出贡献中青年专家中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员参考文献：（滑动查看） [1]Guo X, Zhou Y, Zhang K, et al. First-line CDK4/6 inhibitor-based combinations for HR+/HER2- advanced breast cancer: A Bayesian network meta-analysis. J Evid Based Med. 2024;17(1):106-118. doi:10.1111/jebm.12571 [2]Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601. doi:10.1200/JCO.2013.52.4892 [3]Li Y, Li W, Gong C, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211022890. Published 2021 Jun 11. doi:10.1177/17588359211022890 [4]Ingrand I, Defossez G, Lafay-Chebassier C, et al. Serious adverse effects occurring after chemotherapy: A general cancer registry-based incidence survey. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(4):711-722. doi:10.1111/bcp.14159 [5]Kalinsky K, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial.2022 ASCO abstract LBA 1004 [6]Kevin Kalinsky, et al.postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1001) [7]Xiao W, Zhang G, Chen B, et al. Characterization of Frequently Mutated Cancer Genes and Tumor Mutation Burden in Chinese Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:618767. Published 2021 Apr 21. doi:10.3389/fonc.2021.618767 [8]Bates SE. Epigenetic Therapies for Cancer. N Engl J Med. 2020;383(7):650-663. doi:10.1056/NEJMra1805035 [9]Zewdie A, Kassie TD, Anagaw TF, et al. Advanced-stage breast cancer diagnosis and its determinants in Ethiopia: a systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health. 2024;24(1):284. Published 2024 May 11. doi:10.1186/s12905-024-03133-9 [10]Garcia-Martinez L, Zhang Y, Nakata Y, Chan HL, Morey L. Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance. Nat Commun. 2021;12(1):1786. Published 2021 Mar 19. doi:10.1038/s41467-021-22024-3 [11]Seo J, Min SK, Park HR, et al. Expression of Histone Deacetylases HDAC1, HDAC2, HDAC3, and HDAC6 in Invasive Ductal Carcinomas of the Breast. J Breast Cancer. 2014;17(4):323-331. doi:10.4048/jbc.2014.17.4.323. [12]Tang Z, Ding S, Huang H, et al. HDAC1 triggers the proliferation and migration of breast cancer cells via upregulation of interleukin-8. Biol Chem. 2017;398(12):1347-1356. doi:10.1515/hsz-2017-0155. [13]Pandey K, An HJ, Kim SK, et al. Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int J Cancer. 2019;145(5):1179-1188. doi:10.1002/ijc.32020. [14]Cao L, Zhao S, Yang Q, et al. Chidamide Combined With Doxorubicin Induced p53-Driven Cell Cycle Arrest and Cell Apoptosis Reverse Multidrug Resistance of Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:614458. Published 2021 Mar 2. doi:10.3389/fonc.2021.614458 [15]Ito A, Kawaguchi Y, Lai CH, et al. MDM2-HDAC1-mediated deacetylation of p53 is required for its degradation. EMBO J. 2002;21(22):6236-6245. doi:10.1093/emboj/cdf616 [16]Chen SY, Zheng XW, Cai JX, et al. Histone deacetylase inhibitor reverses multidrug resistance by attenuating the nucleophosmin level through PI3K/Akt pathway in breast cancer. Int J Oncol. 2016;49(1):294-304. doi:10.3892/ijo.2016.3528 [17]Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 [18]Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815. doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 [19]Ryan QC, Headlee D, Acharya M, et al. Phase I and pharmacokinetic study of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, in patients with advanced and refractory solid tumors or lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(17):3912-3922. doi:10.1200/JCO.2005.02.188 [20]Kummar S, Gutierrez M, Gardner ER, et al. Phase I trial of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, administered weekly in refractory solid tumors and lymphoid malignancies. Clin Cancer Res. 2007;13(18 Pt 1):5411-5417. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0791 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期临床2期

2025-01-19

·ioncology

曹文明教授：从机制层面看，HDACi如何撬动乳腺癌治疗困境

点击蓝字，关注我们编者按：调控表观遗传学的正常化，已经成为抗肿瘤领域的新兴治疗策略之一。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，高选择性HDAC抑制剂（HDACi）恩替司他可诱导多药耐药细胞周期阻滞和凋亡，从机制上解决内分泌及靶向治疗的耐药；而大型III临床试验证实其在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治的HR+晚期乳腺癌治疗中有积极的生存获益和安全性，且一周一次的用药方案在依从性方面优势突出。浙江省肿瘤医院曹文明教授将在本文中，从机制层面解析HDACi恩替司他治疗HR+乳腺癌的优势。 HDACs 一支表观遗传学“指挥棒” 组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDACs）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，犹如一支“指挥棒”参与分子生物的调控。在20世纪60年代初，科学家们首次在组蛋白中观察到赖氨酸乙酰化现象，发现这一修饰能显著改变蛋白质的生物学特性，包括蛋白结合、稳定性以及酶的催化活性等；随后不久，研究者们发现了催化乙酰化和脱乙酰化反应的酶，分别命名为组蛋白乙酰转移酶（HATs）和HDACs[1-2]。 HDACs的功能在于通过去除组蛋白上的乙酰基，降低组蛋白的正电荷，从而影响染色质的结构和基因的表达。这种不改变DNA序列的表观遗传学变异，是导致肿瘤发生发展的重要机制之一；而抑制HDACs的活性，可以增加组蛋白的乙酰化水平，进而影响染色质的重塑和基因表达，已成为许多疾病的潜在治疗策略[1-2]。 HDACi 抗肿瘤的全新“打开方式” HDACi的结构通常由三个部分组成：一个Cap部分（帽子）、一个连接器和一个ZBG部分（Zn2+结合基团）。帽子和连接器影响药物的选择性和细胞穿透能力，而ZBG与酶的锌离子相互作用对于抑制作用至关重要[2]。惊厥药地西林（Desicillin）是最早发现具有HDAC抑制作用的化合物，主要来自其锌离子螯合基团。经药物修饰后发现乙酰化的地西林不仅具有抗肿瘤活性，且在毒性和代谢稳定性方面有所改进。 HDACi通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括减少血管生成、抑制细胞周期、促进细胞凋亡和抑制DNA修复。HDACi能够缩短VEGFR-2的半衰期，从而减少血管生成；通过控制细胞周期蛋白E的表达，阻止细胞周期从G1期进入S期；HDACi介导的p53关键残基的超乙酰化会增强促凋亡基因的表达，促进细胞凋亡；此外，HDACi还能导致DNA持续损伤，改善免疫反应，调节各种免疫细胞[2]。 △HDACi的药物结构模型和逆转乙酰化失调机制新型HDACi 多重机制力挫红颜杀手抑制HDAC被视为潜力巨大的抗肿瘤治疗新策略，但既往将异羟肟酸盐作为ZBG的化合物因其非特异性和毒性而广受诟病；而恩替司他（entinostat，ENT）是一种新型HDACi，通过复杂化帽子基团，具有低毒性和良好的代谢稳定性[3]。恩替司他作为新型HDACi的“课代表”，已经在乳腺癌领域大放异彩，这得益于机制层面的诸多优势。首先，恩替司他能够通过抑制HDAC上调p21表达，增强CDK4/6抑制剂的疗效，逆转乳腺癌细胞对CDK4/6i的耐药性。此外，恩替司他还能诱导促细胞凋亡蛋白表达，导致细胞凋亡，与CDK4/6i起到协同作用。在免疫调节方面，恩替司他可降低MDSCs（髓源性抑制细胞）的水平和MDSCs上CD40的表达，并增加免疫活性CD14CHLA-DRhi单核细胞的水平，与免疫检查点阻断联合使用可能具有协同抗肿瘤作用[3]。此外，HDACi通过调节乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路从而发挥抗乳腺癌作用。研究发现中国乳腺癌患者与西方患者相比，存在显著的基因突变差异，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌亚型中。中国乳腺癌患者中最常见的乳腺癌相关变异是TP53突变，其次是PIK3CA和NF1突变[4]。这些基因突变与HDACi的抗癌作用机制密切相关，因此HDACi在中国人群中可能更为有效。此外，与西方人群相比，中国乳腺癌患者队列在p53、PI3K、RTK-RAS和Notch通路中显示出高突变频率[5]，这可能使得恩替司他此类新型HDACi在这些通路的调控中发挥更大的作用。恩替司他筑牢HR+ ABC的治疗防线 CDK4/6i联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的一线治疗标准[6]，但CDK4/6i进展后的治疗尚无标准，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。传统化疗、换用CDK4/6i的治疗获益较为有限；PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、新型SERD、免疫检查点抑制剂等精准治疗则仅在携带相关生物标志物的人群中可用。恩替司他作为新型的HDACi，为HR+/HER2-ABC患者提供了新的治疗选择，展现了疗效、安全性好，覆盖人群广等优势。中国III期临床研究（EOC103A3101）纳入了354例经治的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，既往治疗包括化疗、内分泌治疗、CDK4/6i等。主要终点显示恩替司他可相较于安慰剂组显著改善无进展生存期（PFS：6.32 vs3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58~0.98，P=0.046），且既往接受过CDK4/6i（HR 0.57）等不同亚组患者均有一致获益。次要终点显示恩替司他组患者的总生存期（OS）长达38.39个月，相较于安慰剂组的9个月延长近30个月（HR 0.83）。 △主要终点：IRC评估的PFS-KM曲线 △亚组分析：CDK4/6i经治患者的PFS-KM曲线在安全性方面，恩替司他最常见的≥3级血液学不良反应包括中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），而最常见≥3级非血液学治疗相关不良反应（TRAE）为天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）。此外，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时，1周1次的长间隔用药，能够大大减轻药物负担和提高治疗依从性。因此，无论从疗效还是安全性、用药便捷性等方面，恩替司他在同类药物临床试验中均表现非常出色。 △已报道HDACi用于经治HR+ ABC的3期试验（非头对比较，谨慎解读）总之，乳腺癌的发生发展和表观遗传调控密切相关，新型HDACi恩替司他作为调节乳腺癌表观遗传异常的新型治疗策略，展现了积极的生存获益和治疗安全性，且用药简便、治疗依从性好，有望成为后CDK4/6i时代一种全新作用机制的靶向选择，造福更多中国患者。参考文献：（滑动查看） [1]汤玉姜, 周庆发. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 药物化学, 2023, 11(2): 116-126.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.12677/HJMCe.2023.112015 [2]Shi MQ, Xu Y, Fu X, et al. Advances in targeting histone deacetylase for treatment of solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):37. Published 2024 May 31. doi:10.1186/s13045-024-01551-8 [3]Knipstein J, Gore L. Entinostat for treatment of solid tumors and hematologic malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20(10):1455-1467. doi:10.1517/13543784.2011.613822 [4]Eckschlager T, Plch J, Stiborova M, Hrabeta J. Histone Deacetylase Inhibitors as Anticancer Drugs. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1414. Published 2017 Jul 1. doi:10.3390/ijms18071414 [5]Li G, Tian Y, Zhu WG. The Roles of Histone Deacetylases and Their Inhibitors in Cancer Therapy. Front Cell Dev Biol. 2020;8:576946. Published 2020 Sep 29. doi:10.3389/fcell.2020.576946 [6]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,等.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1187. [7]Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 [8]Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):806-815. doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 曹文明博士，主任医师，硕士生导师浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会副主委浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象美国MD安德森癌症中心访问学者以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇 BMC Cancer杂志编委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法放射疗法

100 项与恩替司他相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09338	恩替司他	L01XX64	DB11841

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2024-04-24

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2018-05-15
HR阳性乳腺癌	临床3期	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2018-05-15
霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2023-01-30
乳腺癌	临床2期	中国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2022-01-30
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2019-03-22
转移性肾细胞癌	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2018-07-31
转移性肾细胞癌	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2018-07-31
肾细胞癌	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2018-05-24
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	瑞典	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-02-21
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	瑞典	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2018-02-21

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03024437 (CTgov)	临床1/2期	肿瘤转移 \| 晚期肾细胞癌 \| 骨转移癌	31	Atezolizumab+Bevacizumab+Entinostat (Phase I - Dose Escalation)	廠鬱製蓋遞窪餘糧餘築 = 顧廠鏇壓淵憲製艱製觸鬱繭憲構憲顧鹹鹹鹹鬱 (淵壓衊蓋鬱醖蓋顧蓋衊, 齋衊鹽鹹繭餘蓋選範獵 ~ 繭顧網糧鹽構襯網遞網)	-	2025-03-25
				Atezolizumab+Bevacizumab+Entinostat (Phase II - Cohort A)	積選襯鏇膚鬱餘廠願遞 = 選願積窪遞願廠簾蓋窪觸膚壓糧壓襯獵顧壓簾 (糧構鏇鏇繭齋獵衊壓壓, 襯醖選醖艱壓醖簾遞淵 ~ 餘構獵鬱壓襯鹽鹹網餘) 更多
NCT02437136 (ENCORE 601 \| ENCORE-601, CTgov)	临床1/2期	错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| 黑色素瘤 \| 非小细胞肺癌 ... 更多	191	pembrolizumab+entinostat (Phase 2, Cohort 1: Entinostat 5 mg Weekly + Pembrolizumab)	壓憲獵鏇鹹窪醖獵構鏇 = 顧繭鑰製繭顧鑰遞選糧鏇淵願鹹醖窪膚淵願衊 (壓顧淵膚鬱廠鏇鑰艱遞, 鹹襯積襯窪範繭壓淵網 ~ 選網鹹鏇願鬱製夢鏇窪) 更多	-	2025-03-20
				pembrolizumab+entinostat (Phase 2, Cohort 2: Entinostat 5 mg Weekly + Pembrolizumab)	壓憲獵鏇鹹窪醖獵構鏇 = 齋鹽觸壓憲製繭壓願齋鏇淵願鹹醖窪膚淵願衊 (壓顧淵膚鬱廠鏇鑰艱遞, 齋醖願製顧蓋鏇製鏇積 ~ 淵廠淵觸蓋簾窪蓋窪構) 更多
NCT03250273 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性胰腺导管腺癌	27	Entinostat + nivolumab	積淵壓廠淵憲鬱繭廠齋(鏇築遞範積顧範獵衊鏇) = 鬱範衊糧夢網廠憲願鬱鬱壓襯製選網觸淵範鹽 (鏇獵構願壓艱齋顧製遞, 2.4% ~ 29.2) 未达到更多	不佳	2024-11-12
NCT03552380 (CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌 \| 肾细胞癌	12	Ipilimumab+Nivolumab+Entinostat (Phase II, Dose Level 1:Entinostat 5 mg With Nivolumab and Ipilimumab)	壓遞構淵鹹廠鏇構顧壓 = 鏇構窪獵鏇膚淵窪願膚選構鏇觸窪鬱憲廠願觸 (構顧網鑰遞遞壓襯壓壓, 範淵觸鹽鹹糧觸選衊餘 ~ 積鬱憲顧衊蓋鑰繭餘積) 更多	-	2024-09-03
				Ipilimumab+Nivolumab+Entinostat (Phase II, Dose Level 2: Entinostat 3 mg With Nivolumab and Ipilimumab)	壓遞構淵鹹廠鏇構顧壓 = 網選積衊鏇願積淵膚選選構鏇觸窪鬱憲廠願觸 (構顧網鑰遞遞壓襯壓壓, 壓壓蓋顧鏇醖淵襯製獵 ~ 齋憲鏇醖餘窪廠選遞憲) 更多
NCT03538171 (ASCO2024) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	354	Entinostat + exemestane	觸選壓鬱鹹鬱鹽衊願鹽(觸鹽製製獵獵蓋糧遞繭) = 憲襯選壓願選襯糧壓鬱鏇醖構獵製淵糧襯網艱 (蓋鏇憲糧獵憲網餘觸觸 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo +exemestane	觸選壓鬱鹹鬱鹽衊願鹽(觸鹽製製獵獵蓋糧遞繭) = 廠製願蓋積窪製鬱網憲鏇醖構獵製淵糧襯網艱 (蓋鏇憲糧獵憲網餘觸觸 ) 更多
NCT01928576 (NA_00084192, CTgov)	临床2期	转移性非小细胞肺癌	143	Nivolumab+Entinostat+Azacitidine (ARM A)	艱鑰餘壓鬱簾製遞鏇艱 = 觸鬱膚遞糧衊窪構淵鑰淵廠構範夢艱觸襯構憲 (餘廠觸糧鏇膚鹽膚積繭, 構憲鹽築顧繭積鏇構鹹 ~ 範憲壓鹹鏇觸醖齋醖鏇) 更多	-	2024-05-03
				Nivolumab+CC-486 300 (ARM B)	艱鑰餘壓鬱簾製遞鏇艱 = 簾獵鹽願鏇壓廠獵齋窪淵廠構範夢艱觸襯構憲 (餘廠觸糧鏇膚鹽膚積繭, 範窪鹹淵顧選鹽簾鏇觸 ~ 觸繭壓鹽觸餘鑰觸築窪) 更多
AACR2024 人工标引	临床2期	胰腺导管腺癌	27	EntinostatEntinostat 5 mgnivolumab	構鹽鬱鹽醖鏇製繭鹹鹽(夢鹹製艱衊鹹糧鑰製憲) = 獵範選廠鑰壓繭願衊齋鑰製窪鏇鬱憲觸衊顧願 (衊衊獵繭觸夢鏇夢獵窪 ) 更多	积极	2024-04-05
AACR2024	N/A	卵巢癌	-	Entinostat	觸獵壓鏇衊餘構觸窪膚(遞鏇鑰憲蓋廠鏇憲簾鏇) = 糧壓襯構窪蓋鏇願夢構構製壓顧糧簾淵蓋簾齋 (鏇獵築積壓醖鬱鬱衊鑰 )	-	2024-04-05
				Olaparib	觸獵壓鏇衊餘構觸窪膚(遞鏇鑰憲蓋廠鏇憲簾鏇) = 憲選遞餘艱築鬱顧鹽製構製壓顧糧簾淵蓋簾齋 (鏇獵築積壓醖鬱鬱衊鑰 )
NCT02915523 (CTgov)	临床1/2期	卵巢上皮癌 \| 腹膜癌 \| 输卵管癌	140	Placebo+Avelumab (Phase 2: Avelumab + Placebo)	構糧夢遞鏇壓鹽願廠構(繭廠鬱憲衊艱夢廠壓鑰) = 鹹憲膚衊鹽窪窪壓憲觸願鹽簾遞衊構窪願觸範 (鑰構膚遞壓醖衊願餘襯, 觸遞繭顧製築觸憲淵衊 ~ 積鏇齋選選窪餘齋壓餘) 更多	-	2024-01-10
				Avelumab+Entinostat (Phase 2: Avelumab + Entinostat)	構糧夢遞鏇壓鹽願廠構(繭廠鬱憲衊艱夢廠壓鑰) = 範衊淵糧遞構齋選憲鹽願鹽簾遞衊構窪願觸範 (鑰構膚遞壓醖衊願餘襯, 範鹹鑰獵鏇鏇鹽遞積簾 ~ 夢範簾襯構醖製範襯夢) 更多
NCT03765229 (CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤	11	pembrolizumab+Entinostat	鏇膚壓願鏇製醖餘蓋壓 = 夢鹹夢範製醖鏇壓鬱齋糧糧遞壓顧膚襯壓製艱 (鏇醖壓憲願簾積糧齋製, 製鹽構鏇襯選網糧網觸 ~ 鏇鹹窪鏇襯窪觸鏇蓋繭) 更多	-	2024-01-10