更新于：2024-12-12

Entinostat

恩替司他

更新于：2024-12-12

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Entinostat (JAN/USAN/INN)、N-(2-aminophenyl)-4-(N-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl)benzamide、N-[[4-[(2-aminoanilino)-oxomethyl]phenyl]methyl]carbamic acid 3-pyridinylmethyl ester

+ [13]

靶点

HDACs

作用机制

HDAC抑制剂(组蛋白去乙酰化酶家族抑制剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病免疫系统疾病+ [4]

在研适应症

HR阳性/HER2阴性乳腺癌霍奇金淋巴瘤乳腺癌+ [4]

非在研适应症

前列腺腺癌晚期乳腺癌晚期癌症+ [44]

原研机构

Bayer AG

在研机构

Syndax Pharmaceuticals, Inc.

泰州亿腾景昂药业股份有限公司

Merck Sharp & Dohme Corp.

非在研机构

AstraZeneca PLC

Genentech, Inc.

Bristol Myers Squibb Co.

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

中国 (2024-04-24),

HR阳性/HER2阴性乳腺癌

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (欧盟)

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结构

分子式C21H20N4O3

InChIKeyINVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N

CAS号209783-80-2

关联

项与恩替司他相关的临床试验

NCT05898828 / Withdrawn临床1/2期IIT

Phase I/II Evaluation of a Cancer Lysate Vaccine and Montanide(R) ISA-51 VG With Entinostat and Nivolumab as Adjuvant Therapy Following Chemoradiation Therapy With or Without Surgery for Locally Advanced Esophageal Cancer

This is a Phase I/II study to determine the safety and immune response of the H1299 cell lysate vaccine mixed with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant, to be administered on the study in combination with Entinostat and Nivolumab in eligible participants with locally advanced esophageal cancers (EsC) following either neoadjuvant chemoradiation therapy (nCRT) or nCRT and surgery. Phase I of the protocol aims to determine the safe dose of the H1299 lung cancer cell lysate vaccine mixed with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant when it is administered in combination with Entinostat and Nivolumab. Phase II of the protocol will focus on assessing the level of immune response in participants receiving the study intervention when the H1299 cell lysate vaccine with Montanide(R) ISA-51 VG adjuvant is administered at the dose level determined in Phase I.

开始日期2024-08-02

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05053971 / Recruiting临床1/2期IIT

Phase Ib/II Study of ZEN003694 and Entinostat in Advanced and Refractory Solid Tumors and Lymphomas

This phase I/II trial tests the safety, side effects, and best dose of entinostat and ZEN003694 in treating patients with solid tumors or lymphoma that has spread to other places in the body (advanced) or does not respond to treatment (refractory). Entinostat may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. It is in a class of drugs called histone deacetylase (HDAC) inhibitor. ZEN003694 is an inhibitor of a family of proteins called the bromodomain and extra-terminal (BET). ZEN003694 may prevent the growth of tumor cells that produce high levels of BET protein. This trial aims to test the safety of combination therapy with entinostat and ZEN003694 in treating patients with advanced or refractory solid tumors or lymphoma.

开始日期2022-11-16

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04708470 / Recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Study of Combination Immunotherapy for Advanced Cancers Including HPV-Associated Malignancies, Small Bowel, and Colon Cancers

Background:
Often, metastatic human papillomavirus (HPV) associated cancers cannot be cured. They also do not respond well to treatment. Some forms of colon cancer also have poor responses to treatment. Researchers want to see if a new drug treatment can help people with these types of cancers.
Objective:
To find a safe dose of entinostat in combination with PDS01ADC and bintrafusp alfa and to see if this treatment will cause tumors to shrink.
Eligibility:
Adults ages 18 and older who have cervical, oropharyngeal, anal, vulvar, vaginal, penile, squamous cell rectal, or another cancer that may be associated with HPV infection or microsatellite stable small bowel or colorectal cancer.
Design:
Participants will be screened with a medical history and physical exam. Their ability to do daily activities will be assessed. They may have imaging scans of the brain and/or chest, abdomen, and pelvis. They may have nuclear bone scans. They will have an electrocardiogram to test heart function. They will have blood and urine tests. They may have a tumor biopsy. Participants with skin lesions may have them photographed.
Some screening tests will be repeated during the study.
Treatment will be done in 28-day cycles. Participants will get bintrafusp alfa through an intravenous catheter every 2 weeks. They will get PDS01ADC as an injection under the skin every 4 weeks. They will take entinostat by mouth once a week. They will complete a medicine diary.
Participants will get treatment for 2 years. They will have 1-2 follow-up visits in the 30 days after treatment ends. Then they will be contacted every 6 months to check on their health....

开始日期2021-10-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与恩替司他相关的临床结果

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100 项与恩替司他相关的转化医学

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100 项与恩替司他相关的专利（医药）

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832

项与恩替司他相关的文献（医药）

2024-12-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Entinostat treatment causes hypophosphatemia and hypocalcemia by increasing Fgf23 in mice

Article

作者: Komori, Toshihisa ; Liu, Wenguang ; Yang, Huilin ; Qin, Xin ; Jiang, Qing ; Jin, Haoyunyan ; Zhang, Manyu ; Wu, Lili

Entinostat, a class I HDACs-selective inhibitor, is currently in clinical trials for treating cancers. In some of the trials, Entinostat treatment frequently causes hypophosphatemia and/or hypocalcemia. Moreover, the effect of Entinostat treatment on bone remains incompletely understood. In this study, we found that Entinostat treatment mildly increased the trabecular but not cortical bone volume, without compromising the bone strength, the numbers of Runx2-positive cells and TRAP-positive cells, and the serum levels of P1NP and TRAP-5b. Entinostat treatment significantly reduced the level of Runx2 mRNA but not Runx2 protein, and as a trend attenuated Ctsk expression. Furthermore, Entinostat treatment did not enhance MC3T3-E1 cell proliferation in vitro. These findings suggest that Entinostat increases trabecular bone volume not by regulating osteoblastogenesis or osteoclastogenesis, but possibly by attenuating the resorption capacity. Unexpectedly, Entinostat treatment increased the expression of Fgf23, whose protein is a hormone that regulates the serum level of phosphate (Pi). Meanwhile, Entinostat treatment increased the serum level of the active form (intact) Fgf23 and reduced that of Pi and calcium (Ca) as well. This study raised a concern about the anabolic effects of Entinostat in bone, and demonstrated that Entinostat treatment causes hypophosphatemia and hypocalcemia by upregulating Fgf23 mRNA and increasing intact Fgf23 protein in serum.

2024-12-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

SLFN11 and ATR as targets for overcoming cisplatin resistance in ovarian cancer cells

Article

作者: König, Philipp ; Bendas, Gerd ; Eichhorn, Julia Maria ; Suparman, Eloy ; Cinatl, Jindrich ; Michaelis, Martin ; Bückreiß, Nico

The levels and activities of the DNA/RNA helicase schlafen11 (SLFN11) and the serine/threonine-protein kinase ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) may determine cancer cell sensitivity to DNA damaging agents, including platinum drugs. Here, we studied the roles of SLFN11 and ATR in cisplatin resistance of ovarian cancer using cell lines displaying acquired or intrinsic cisplatin resistance. W1CR, the cisplatin-resistant subline of W1 ovarian cancer cells, displayed reduced SLFN11 levels. HDAC inhibition using entinostat returned an epigenetic downregulation of SLFN11 in W1CR cells, caused SLFN11 re-expression and re-sensitized these cells to cisplatin. Moreover, entinostat also sensitized intrinsically resistant EFO21 ovarian cancer cells to cisplatin by upregulating SLFN11. However, SLFN11 was not involved in cisplatin resistance in all other cell models. Thus, SLFN11 expression is not a general cisplatin resistance marker in ovarian cancer. In contrast, inhibition of the DNA damage repair master regulator ATR using sub-toxic concentrations of elimusertib sensitized parental cell lines as well as intrinsically resistant EFO21 cells to cisplatin, and fully reversed acquired cisplatin resistance in cisplatin-adapted sublines W1CR, A2780cis, and Kuramochi^rCDDP²⁰⁰⁰. Mechanisms underlying ATR-mediated cisplatin resistance differed between the cell lines and included CHK1/WEE1 signaling and induction of homologous recombination. In conclusion, SLFN11 and ATR are involved in ovarian cancer cisplatin resistance. Although our data identify ATR as key target for tackling cisplatin resistance in ovarian cancer, future studies are needed to identify biomarkers that indicate, which individual ovarian cancers benefit from SLFN11 re-activation and/or ATR inhibition.

2024-11-04·ONCOLOGIST

Correction to: Entinostat in patients with relapsed or refractory abdominal neuroendocrine tumors

项与恩替司他相关的新闻（医药）

2024-12-11

·ioncology

程晶教授：HDAC抑制剂助力HR+晚期乳腺癌患者实现高质量生存

点击蓝字，关注我们编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的进展始终备受关注。在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，恩替司他的问世为患者带来了新的希望。作为一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，恩替司他通过独特的作用机制，不仅显著延长了患者的总生存期，还展现了良好的安全性。创新的周疗给药模式，使患者服药更为便捷，极大地提高了患者的治疗依从性。其联合芳香化酶抑制剂的治疗方案，为后CDK4/6i时代的HR+晚期乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，更推动了乳腺癌治疗向更加个体化、精准化的方向发展。 Part.01 晚期乳腺癌患者以延长生存，提高生活质量为目标肿瘤治愈是一个复杂而多维的概念，其定义随医学进步而不断演进。在现代医学中，肿瘤治愈通常指患者在完成治疗后达到无瘤状态（No Evidence of Disease, NED），且在一定时间内（5年或更长）肿瘤未复发。因此，5年生存率被视为一个重要的指标。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新恶性肿瘤负担数据显示，乳腺癌全球新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，其死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位。同期，中国乳腺癌新发病例数为42万例，为中国女性恶性肿瘤新发病例数之首，占整体女性恶性肿瘤的19.9%。随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当[1]。然而，对于晚期肿瘤患者患者而言，实现治愈的难度较大。随着新型治疗药物的不断涌现和治疗策略的不断优化，晚期乳腺癌患者的生存期得到了显著延长，这也使得“治愈”的概念在一定程度上得到了拓展，通过有效的治疗延长生存期（OS）、提高生活质量，同样被视为治疗成功的重要标志。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出，晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的[2]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（《CBCS指南》）也指出，晚期乳腺癌的主要治疗目的是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期[3]。在肿瘤的临床试验中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是重要的疗效评价指标，而OS更是反映患者生存获益的金标准。在晚期乳腺癌患者治疗过程中，部分患者实现了长期带瘤生存。 Part.02 CDK4/6i+内分泌治疗对HR+乳腺癌一线治疗OS的延长 ▌CDK4/6i+内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的一线治疗标准 HR+/HER2-乳腺癌患者约占所有乳腺癌亚型的70%，对于HR+晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期。CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的临床研究中（MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2）均入组绝经后一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。尽管每项研究的PFS时间略有差异，但与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51～0.56[4]。目前，CDK4/6i+ET治疗已被NCCN、CSCO等国内外各大指南推荐[7-9]，成为当前HR+/HER2-MBC的一线治疗标准。 Part.03 后CDK4/6i时代，恩替司他显著延长患者生存，安全便捷，引领乳腺癌患者高质量“治疗”之路尽管CDK4/6i+内分泌治疗在延长HR+晚期乳腺癌患者生存期方面取得了显著成效，但临床上仍存在部分患者对该治疗产生耐药或病情进展的情况。因此，探索新的治疗策略显得尤为重要。然而，目前尚无统一标准的后续治疗方案，且现有治疗方案的疗效有限，患者后线治疗面临巨大的挑战。 ▌CDK4/6i跨线治疗 CDK4/6i跨线治疗是指在一线CDK4/6i治疗失败后，换用另一种CDK4/6i进行治疗。然而，现有研究表明，跨线治疗的疗效并不理想。目前仅有Ⅱ期MAITAIN研究[10]和Ⅲ期postMONARCH[11]这两项研究取得了初步阳性结果，但两项研究的OS结果均不成熟，推荐的证据水平较低。 ▌化疗化疗是传统的肿瘤治疗手段之一，但在HR+晚期乳腺癌中的疗效有限。YOUNG BC-9研究[12]显示，CDK4/6i治疗失败后接受化疗的患者中位PFS仅为5.6个月，且不良反应发生率较高。 ▌其他靶向治疗通路抑制剂针对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的新型靶向药物，如依维莫司和阿培利司，在部分携带PAM通路突变的患者中显示出一定疗效。Ⅲ期随机对照临床研究BOLERO-2证实，对非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组患者的PFS明显延长（11.0 vs 4.1个月），但联合组患者的不良反应发生率较高，其中口腔炎的发生率最高，发生率接近60%[2]。CAPItello-291研究显示，ATK抑制剂（capivasertib）+氟维司群较单药氟维司群显著改善AI失败患者的PFS，并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS 改善（7.3个月 vs 3.1个月），但OS尚不成熟[13]。亚组数据显示，在亚洲人群中Capivasertib联合氟维司群组最常见的不良反应是腹泻（60.6% vs 11.3%）和高血糖（57.7% vs 17.7%）[14]。然而，这些药物虽然有一定疗效，但其应用人群有限，主要限制于携带PAM通路突变（如PIK3CA、AKT、PTEN突变）人群，临床需依赖基因检测结果，生存疗效仍有待进一步验证。且由于不良反应的的存在，患者治疗依从性难以保证。 ▌HDAC抑制剂恩替司他是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖。此外，恩替司他还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平等多种途径，克服CDK4/6i耐药，并产生免疫调节作用。2024年4月24日，NMPA批准HDAC抑制剂恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者[14]。该适应症的获批基于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士在中国乳腺癌患者中开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）[15]。 EOC103A3101纳入了18～75岁、HR+/HER2-经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至恩替司他组或安慰剂组，并联合依西美坦进行治疗。研究结果显示，恩替司他组的中位PFS显著长于安慰剂组（6.32个月 vs. 3.72个月），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。同时，恩替司他组的中位OS为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184）。尤为值得注意的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为患者带来了更长的生存获益。此外，恩替司他在CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效，进一步证明了其在后CDK4/6i时代的治疗潜力。恩替司他在临床研究中表现出了良好的安全性和耐受性。尽管部分患者会出现中性粒细胞减少、血小板减少等血液学不良反应，但这些不良反应大多是轻至中度的，且通过适当的临床管理可以得到有效控制。此外，恩替司他用药方便，每周仅需口服一次，大大提高了患者的治疗依从性，减少了因频繁用药带来的不便。总结恩替司他作为一种新型的HDACi，在HR+晚期乳腺癌治疗中展现出了显著的临床疗效和安全性。其通过调节表观遗传状态、克服CDK4/6i耐药并产生免疫调节作用，为患者带来了更长的生存期。尤为重要的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。恩替司他良好的疗效、安全性和便利性为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供新的治疗选择，可能成为后CDK4/6i时代的重要治疗药物之一，会推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗向更加个体化、精准化方向发展。随着恩替司他在临床中的广泛应用，我们有理由相信，它将延长更多HR+晚期乳腺癌患者生存期，并且患者会有更好的生活质量。参考文献：（滑动查看） 1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会．中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）[J]．中华肿瘤杂志，2022，44（1）：1-28． 2、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1262-1287. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680. 3、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]中国癌症杂志. 2023;33(12):1092-1187. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.12.004 4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188. 5、Hortobagyi, G N et al. “Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 29,7 (2018): 1541-1547. doi:10.1093/annonc/mdy155 6、O'Shaughnessy J, et al.ESMO BC 2023. Poster 196P 7、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2024). 8、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024. 人民卫生出版社 9、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12): 1092-1187. 10、Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2023;41(24):4004-4013. doi:10.1200/JCO.22.02392 11、 Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO abstract LBA1001. 12、Li, Yi et al. “A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer.” Therapeutic advances in medical oncology vol. 13 17588359211022890. 11 Jun. 2021, doi:10.1177/17588359211022890 13、TURNER NC, OLIVERIRA M, HOWELL SJ, et al. Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breastcancer.N Engl 1 Med,2023.388(22):2058-2070. 14、国家药品监督管理局. Available at : https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html 15、Xu B, Zhang Q, Hu X, et al. Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Acta Pharm Sin B. 2023;13(5):2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 16、Xichun Hu, et al. Capivasertib (C) + fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO ASIA Abstract LBA5. 程晶医学博士，主任医师，教授，博士生导师华中科技大学同济医学院附属协和医院乳腺肿瘤科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委中国抗癌协会化疗专委会常委中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员湖北省乳腺甲状腺学会副会长亚太医学生物免疫学会常务理事湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员《华中科技大学学报医学英德文版》和《肿瘤防治研究》杂志审稿人，国家自然科学基金评审专家，对复发转移性乳腺癌的综合治疗具有丰富经验和独到见解，并在乳腺癌放射治疗领域颇有建树，发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金和省级研究课题4项，获省级科研成果三等奖1项，主编专著4部。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果

2024-12-03

·ioncology

王晓稼教授：总生存超38个月，HDACi改变HR+晚期乳腺癌二线治疗格局

点击蓝字，关注我们编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌的主要亚型，随着晚期患者生存时间的不断延长，其一线治疗耐药后问题与挑战日益凸显。浙江省肿瘤医院王晓稼教授在本文中指出，对于晚期乳腺癌患者，追求更好的总生存期（OS）是其基本治疗原则。HR+乳腺癌二线治疗的新策略层出不穷，如今已经步入了靶向治疗时代。在诸多新策略的探索中，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的Ⅲ期EOC103A3101研究显示，恩替司他的mOS长达38.39个月，令人瞩目。此项研究是乳腺癌领域HDAC抑制剂首次展现OS获益的Ⅲ期研究，为延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存带来了新的突破，改变治疗格局。晚期HR+乳腺癌，对OS的不懈追求我国乳腺癌年新发逾35.72万例[1]，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占70%，是最常见的乳腺癌亚型[2]，对我国广大女性身体健康和心理健康带来了严重威胁。内分泌联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗是此类患者的主流一线治疗方案。随着药物可及性的提升，耐药问题也日渐凸显，而在二线治疗目前仍无较好的治疗方案。对于晚期乳腺癌患者而言，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出其治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存[3]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（《CBCS指南》）亦指出晚期乳腺癌的主要治疗目的是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期[4]。由此可见，追求更长的总生存期是（OS）晚期乳腺癌治疗的重要基本原则。诸多二线方案努力提升患者OS获益如今，对于HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i联合内分泌治疗进展后的用药策略，目前暂无统一的治疗方案，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》（《CSCO BC指南》）推荐：对于既往CDK4/6i经治患者，可选择另一种CDK4/6i联合内分泌治疗或其他靶向药物联合内分泌治疗[5]。其他靶向药联合内分泌治疗取得了一定的成果。在PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂方面，Ⅱ期BYLieve研究显示，PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗对于携带PIK3CA突变的CDK4/6i经治患者的mPFS为5.6个月~8.0个月，mOS为20.7个月~29.0个月[6]。Ⅲ期CAPItello-291研究显示，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群较氟维司群可改善携带≥1个PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者mPFS，为7.3个月 vs 3.1个月，mOS尚不成熟，18个月OS率为73.2% vs 62.9%（HR=0.69, 95%CI 0.45-1.05）[7]。在ESR1抑制剂方面，Ⅲ期EMERALD研究显示，对于存在ESR1突变的CDK4/6i经治亚组人群，艾拉司群较标准治疗可以改善mPFS，为3.8个月vs 1.9个月，12个月OS率为82.6% vs 73.6%[8]。在HDAC抑制剂方面，Ⅲ期ACE研究显示在内分泌耐药的绝经后HR+晚期乳腺癌中，西达本胺联合依西美坦较依西美坦mPFS改善，为7.4个月vs 3.8个月；OS为30.3个月vs 30.3个月，在数值上未能获益[9,10]。另一个HDAC抑制剂恩替司他则在Ⅲ期研究中取得了长达38.39个月的mOS，在数值上较对照组延长超过9个月，开启了HDAC抑制剂新篇章[11]。首个OS突破38个月的HDAC抑制剂，恩替司他改变治疗格局 2024年4月24日，NMPA批准了国产HDAC抑制剂恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者[12]。该适应症的批准源自于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的恩替司他在中国乳腺癌患者应用的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）所取得的mPFS、mOS获益[11]。 EOC103A3101研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗（含CDK4/6i经治人群）复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他+依西美坦或安慰剂+依西美坦，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、安全性等。恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）试验设计中位随访15.7个月，恩替司他联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦显著改善IRC评估mPFS，为6.32 vs. 3.72个月，降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR = 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦的PFS结果恩替司他联合依西美坦的mOS达到38.39个月，较依西美坦联合安慰剂延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），是首个取得mOS获益趋势的HDAC抑制剂。在安全性方面，恩替司他联合依西美坦组的常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞较少，较其他HDACi发生率更低。恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦的OS结果在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线及以上治疗选择中，《CBCS指南》指出HDAC抑制剂是内分泌治疗进展或CDK4/6i经治后的重要选择之一[4]；2024年《CSCO BC指南》则将HDAC抑制剂联合内分泌治疗作为内分泌治疗失败或CDK4/6i经治失败后的Ⅱ级推荐[5]。恩替司他以长达38.39个月的mOS为HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗添上了浓墨重彩的一笔，或可根据当前较好的mOS改变治疗格局。参考文献：（滑动查看） 1.Zheng RS,Chen R,Han BF,et al.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.2024;46(3):221-231.doi:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035 2.Clarke CA,Keegan TH,Yang J,et al.Age-specific incidence of breast cancer subtypes:understanding the black-white crossover.J Natl Cancer Inst.2012;104(14):1094-1101.doi:10.1093/jnci/djs264 3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680. 4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1187. 5.中国临床肿瘤学会指南工作委员.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社,2024.3. 6.Stephen Chia et al.,Alpelisib+endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated,hormone receptor–positive,human epidermal growth factor receptor 2–negative,advanced breast cancer:Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve study.JCO 41,1078-1078(2023).2023 ASO abs 1078.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078 7.Turner NC,Oliveira M,Howell SJ,et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131 8.Bidard FC,Kaklamani VG,Neven P,et al.Elacestrant(oral selective estrogen receptor degrader)Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive,Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer:Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial[published correction appears in J Clin Oncol.2023 Aug 10;41(23):3962.doi:10.1200/JCO.23.01239].J Clin Oncol.2022;40(28):3246-3256.doi:10.1200/JCO.22.00338 9.Jiang Z,Li W,Hu X,et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced,hormone receptor-positive breast cancer(ACE):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0 10.Zhang Q,Li W,Hu X,et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced,hormone receptor-positive breast cancer:a long-term safety and overall survival update from the randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Transl Breast Cancer Res.2023;4:18.Published 2023 Jul 30.doi:10.21037/tbcr-23-31 11.Xu B,Zhang Q,Hu X,et al.Entinostat,a class I selective histone deacetylase inhibitor,plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 12.国家药品监督管理局.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html 王晓稼教授博士、主任医师（二级）博士生及博士后导师浙江省肿瘤医院乳腺内科浙江省免疫学会副理事长浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CSCO会议临床3期

2024-11-28

·ioncology

史业辉教授：HR+晚期乳腺癌表观遗传调控之光，回望HDACi恩替司他研发之路

点击蓝字，关注我们编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在多种肿瘤中存在过表达，与肿瘤的进展与耐药密切相关。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，HDAC过表达会造成内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药，而针对性地应用HDAC抑制剂（HDACi）可有效阻断该过程，为患者带来更好的预后。1997年问世的恩替司他历经二十余年的悉心研发，终于成为在我国HR+晚期乳腺癌患者中首个取得生存期(OS)获益的HDACi，为中国患者带来新的选择。天津医科大学肿瘤医院史业辉教授将回顾HDACi 恩替司他从发现到进入乳腺癌领域的临床探索与临床应用的里程碑事件，让表观遗传调控之光照耀HR+晚期乳腺患者。 HDAC调控机制与恩替司他的发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，可调控组蛋白翻译后修饰的乙酰化过程，通过去除组蛋白和非组蛋白乙酰化赖氨酸残基的N-乙酰基基团，阻止DNA转录，使得基因沉默。HDAC高表达与乳腺癌的发生发展及耐药密切相关，已成为研发抗癌药物的重要靶标[1]。 1964年，Vincent G. Allfrey等首次在组蛋白中观察到赖氨酸乙酰化可以显著改变蛋白质生物学特性，包括蛋白质结合、稳定性、酶催化活性等作用[2]。此后不久，组蛋白乙酰转移酶（HAT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和乙酰赖氨酸结合蛋白被确定为转录调节因子。如今已在哺乳动物中发现了18种HDAC，一般HDAC术语特指其中锌依赖性的11种酶，又根据其序列同源性和细胞定位进一步分为四类[1]。 HDAC亚型及常见特征正常情况下，组蛋白乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体解离，核小体结构松弛，从而使转录因子及协同转录因子与DNA特异靶点结合，激活基因转录。HDAC则可去乙酰化，发挥相反的作用。在乳腺癌中，过度表达的高水平HDAC会降低ERα启动子乙酰化水平，抑制MEF2活性，造成内分泌治疗耐药[3]；另外HDAC还会抑制TP53，进而引起p21缺失，造成CDK4/6i耐药[4]。HDAC过表达介导的组蛋白乙酰化水平降低是常见的表观遗传异常，靶向抑制HDAC可以逆转乙酰化失调，发挥抗肿瘤作用[5]。 HDAC和HDACi的机制[5] 20世纪70年代，研究者发现正丁酸盐具有强烈的乙酰化组蛋白作用，这是全球首次发现具有HDAC抑制作用的化合物[6]，但因正丁酸盐抗增殖活性低、半衰期短，难以成药。随着对HDAC结构认识的加深，研究者发现HDAC抑制剂(HDACi)一般具有三个药效基团，即与HDAC活性位点入口边缘处氨基酸残基作用的帽子结构（Cap区）、与活性位点口袋底部催化锌离子螯合的锌离子结合基团（ZBP），以及连接Cap区和ZBG区其可以作用于活性位点疏水通道的连接子部分[7]。1997年，研究者在寻找可能抑制HADC化合物的过程中，发现了一系列具有抑制活性的苯甲酰胺衍生物[8]，并从中成功筛选了出了抑制性最活跃的化合物之一——恩替司他（MS-27-275）[9]。恩替司他结构式恩替司他是一种口服的HDACi，可以特异性抑制Ⅰ类（主要为HDAC1、HDAC3）和Ⅳ类HDAC，其独特的作用机制在乳腺癌治疗中表现出显著的优势。它不仅能够纠正异常的表观遗传状态，还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平抑制PI3K/AKT信号通路等多种途径克服CDK4/6i耐药，通过功能性激活ER、重塑染色质相关蛋白恢复ER启动子沉默等方式克服内分泌治疗耐药，还能产生免疫调节作用，从而实现对乳腺癌细胞的全面打击。恩替司他关键临床研究在恩替司他的Ⅰ期临床研究中，其药代动力学特点在2-12mg/m2剂量范围内呈线性变化。空腹状态下恩替司他的血药浓度达峰时间为0.25-2小时。早期临床研究根据体表面积开展了用药剂量探索，后续的研究中对体表面积、BMI、体重等进行协变量分析支持了固定剂量5mg/周的用法，并将之用于后续临床试验中。恩替司他对P450肝药酶具有一定的抑制作用，存在肝肠循环，平均半衰期为33-150小时，且具有一定的透过血脑屏障作用[10]。恩替司他I期药代动力学研究美国的Ⅱ期 ENCORE301研究显示，对于既往经非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的130例晚期激素受体（HR）阳性乳腺癌患者，恩替司他联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦可显著改善中位无进展生存期（mPFS），为4.28个月vs 2.27个月，HR=0.73，P=0.060，患者的高乙酰化表达水平与更长的mPFS相关；并延长中位总生存期（mOS），为28.13个月 vs 19.84个月，HR=0.59，P=0.036；无论患者为原发耐药还是继发耐药，恩替司他均取得了临床获益[11]。 ENCORE301研究的mPFS与mOS 在我国，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展了恩替司他的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）。该研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他+依西美坦（n=235）或安慰剂+依西美坦（n=119）治疗。中位随访15.7个月显示，恩替司他组较安慰剂组mPFS得到显著改善，为6.32 vs. 3.72个月，降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR = 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184），显示出了更显著的生存获益。CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效。亚组分析显示，恩替司他在各亚组获益与总人群一致，在无内脏转移、原发内分泌耐药、既往未使用过氟维司群的患者中获益更明显。安全性方面，恩替司他组大多数不良反应为轻至中度，主要导致停药不良事件包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控[12]。此项研究是首个在HR+/HER2-乳腺癌中取得了OS获益的HDACi Ⅲ期临床研究，所入组的患者包括了绝经前及绝经后人群，更接近于临床实践，证实了恩替司他在内分泌经治、晚期HR+/HER2-患者的疗效与安全性。中国HR+/HER2-乳腺癌患者较欧美人种在多个乳腺癌人群特异基因上具有更高的基因突变率[13]，同时亚洲人种中存在更多的HDAC1高表达，更易从HDACi的治疗中取得获益[14]。基于上述研究结果，2024年4月24日，中国食品药品监督管理局（NMPA）批准恩替司他联合AI用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者，为中国患者提供了新的治疗选择。参考文献：（滑动查看） 1.汤玉姜,周庆发.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J].药物化学,2023,11(2):116-126.DOI:10.12677/HJMCe.2023.112015. 2.Allfrey Vg,Faulkner R,Mirsky Ae.Acetylation And Methylation Of Histones And Their Possible Role In The Regulation Of Rna Synthesis.Proc Natl Acad Sci U S A.1964;51(5):786-794.doi:10.1073/pnas.51.5.786 3.Luque-Bolivar A,Pérez-Mora E,Villegas VE,Rondón-Lagos M.Resistance and Overcoming Resistance in Breast Cancer.Breast Cancer(Dove Med Press).2020;12:211-229.Published 2020 Nov 11.doi:10.2147/BCTT.S270799 4.Huang J,Zheng L,Sun Z,Li J.CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies(Review).Int J Mol Med.2022;50(4):128.doi:10.3892/ijmm.2022.5184 5.Li Y,Seto E.HDACs and HDAC Inhibitors in Cancer Development and Therapy.Cold Spring Harb Perspect Med.2016;6(10):a026831.Published 2016 Oct 3.doi:10.1101/cshperspect.a026831 6.Candido EP,Reeves R,Davie JR.Sodium butyrate inhibits histone deacetylation in cultured cells.Cell.1978;14(1):105-113.doi:10.1016/0092-8674(78)90305-7 7.张立园,万勃亨,朱雍,等.选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J].材料化学前沿,2021,9(1):15.DOI:10.12677/AMC.2021.91002. 8.Suzuki,T.,Ando,T.,Tsuchiya,K.,Nakanishi,O.,Saito,A.,Yamashita,T.,Shiraishi,Y.&Tanaka,E.(1997)Eur.Patent 847992;(1998)Chem.Abstr.29,95402. 9.Saito A,Yamashita T,Mariko Y,et al.A synthetic inhibitor of histone deacetylase,MS-27-275,with marked in vivo antitumor activity against human tumors.Proc Natl Acad Sci U S A.1999;96(8):4592-4597.doi:10.1073/pnas.96.8.4592 10.Connolly RM,Rudek MA,Piekarz R.Entinostat:a promising treatment option for patients with advanced breast cancer.Future Oncol.2017;13(13):1137-1148.doi:10.2217/fon-2016-0526 11.Yardley DA,Ismail-Khan RR,Melichar B,et al.Randomized phase II,double-blind,placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor.J Clin Oncol.2013;31(17):2128-2135.doi:10.1200/JCO.2012.43.7251 12.Xu B,Zhang Q,Hu X,et al.Entinostat,a class I selective histone deacetylase inhibitor,plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 13.Lang GT,Jiang YZ,Shi JX,et al.Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing.Nat Commun.2020;11(1):5679.Published 2020 Nov 10.doi:10.1038/s41467-020-19342-3 14.王佳妮,李青,徐兵河.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床,2023,50(17):897-900.DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230580. 史业辉教授主任医师天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员天津市医学会临床试验分会副主任委员天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09338	恩替司他	L01XX64	DB11841

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2024-04-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2018-05-15
HR阳性乳腺癌	临床3期	中国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2018-05-15
霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	泰州亿腾景昂药业股份有限公司	2023-01-30
乳腺癌	临床2期	中国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2022-01-30
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2019-03-22
转移性肾细胞癌	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2018-07-31
转移性肾细胞癌	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2018-07-31
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	瑞典	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-02-21
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	瑞典	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2018-02-21
转移性胆管癌	临床2期	美国	Syndax Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-06

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03538171 (ASCO2024) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	354	Entinostat + exemestane	觸艱鏇繭膚蓋選網鬱衊(願窪築蓋構網網鹹觸壓) = 築網膚願壓繭糧憲製醖憲廠願衊壓夢構鏇鬱衊 (膚餘窪願遞築製夢構積 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo +exemestane	觸艱鏇繭膚蓋選網鬱衊(願窪築蓋構網網鹹觸壓) = 選醖艱製獵構鹽憲窪淵憲廠願衊壓夢構鏇鬱衊 (膚餘窪願遞築製夢構積 ) 更多
NCT01928576 (NA_00084192, CTgov)	临床2期	转移性非小细胞肺癌	143	Nivolumab+Entinostat+Azacitidine (ARM A)	鬱獵獵醖鑰願鏇獵膚顧(鹹齋膚鑰壓鏇夢壓網糧) = 觸齋鹽鑰壓憲襯鹽鹹艱製淵鏇積積鑰襯選構築 (襯憲鑰壓夢遞醖選餘廠, 壓願簾築憲鬱蓋觸餘積 ~ 憲顧範廠鏇鹽鏇鹹製構) 更多	-	2024-05-03
				Nivolumab+CC-486 300 (ARM B)	鬱獵獵醖鑰願鏇獵膚顧(鹹齋膚鑰壓鏇夢壓網糧) = 壓遞網遞構築糧築構餘製淵鏇積積鑰襯選構築 (襯憲鑰壓夢遞醖選餘廠, 鹽遞顧糧網製淵鬱願襯 ~ 醖廠鹽鹹膚衊艱獵網構) 更多
AACR2024 人工标引	临床2期	胰腺导管腺癌	27	EntinostatEntinostat 5 mgnivolumab	憲選網壓鏇淵觸齋齋願(糧鹹壓廠窪襯繭淵醖廠) = 繭範鏇蓋築齋簾鬱鏇糧獵夢繭壓構窪淵獵鏇願 (淵糧獵鹹積製衊觸糧淵 ) 更多	积极	2024-04-05
AACR2024	N/A	卵巢癌	-	Entinostat	鹹壓簾淵鬱襯鹽鬱觸獵(網鬱網壓糧觸築蓋鹹顧) = 鏇餘憲蓋鑰襯憲選積膚醖淵繭遞膚衊選鏇憲願 (鏇範選鬱襯願繭窪憲積 )	-	2024-04-05
				Olaparib	鹹壓簾淵鬱襯鹽鬱觸獵(網鬱網壓糧觸築蓋鹹顧) = 齋蓋醖鑰鏇鏇餘艱衊築醖淵繭遞膚衊選鏇憲願 (鏇範選鬱襯願繭窪憲積 )
NCT02915523 (CTgov)	临床1/2期	卵巢上皮癌 \| 腹膜癌 \| 输卵管癌	140	Placebo+Avelumab (Phase 2: Avelumab + Placebo)	鹹壓範獵艱獵選積壓糧(顧製鏇構襯餘鹽積廠膚) = 醖餘憲艱製醖鹽憲鹹網鹹齋壓膚築遞選構築簾 (壓醖襯糧醖觸窪積遞鬱, 簾網餘繭鹽鬱壓築鑰鏇 ~ 齋鬱獵鹽蓋衊簾襯範壓) 更多	-	2024-01-10
				Avelumab+Entinostat (Phase 2: Avelumab + Entinostat)	鹹壓範獵艱獵選積壓糧(顧製鏇構襯餘鹽積廠膚) = 鬱範襯憲醖繭選窪鏇範鹹齋壓膚築遞選構築簾 (壓醖襯糧醖觸窪積遞鬱, 範餘獵範鹽襯壓憲襯襯 ~ 繭積鹹淵顧鹹築齋願夢) 更多
NCT03215264 (CTgov)	临床1期	转移性结直肠癌	20	Hydroxychloroquine+Regorafenib+entinostat (Dose Level 1)	糧廠範齋憲艱蓋獵醖築(窪醖願鹹鹽網齋繭簾積) = 醖網觸艱願繭膚艱積餘膚獵壓壓齋鹽範範構膚 (憲網築遞範鬱鬱壓繭壓, 鬱願膚膚淵網廠構鑰蓋 ~ 膚繭衊製選範衊淵餘積) 更多	-	2023-11-09
				Hydroxychloroquine+Regorafenib+entinostat (Dose Level 2)	糧廠範齋憲艱蓋獵醖築(窪醖願鹹鹽網齋繭簾積) = 觸醖膚鑰遞構築製積製膚獵壓壓齋鹽範範構膚 (憲網築遞範鬱鬱壓繭壓, 顧淵憲觸糧網廠積襯壓 ~ 夢齋膚窪淵範選蓋觸鬱) 更多
NCT02708680 (CTgov)	临床1/2期	晚期三阴性乳腺癌	89	Placebo+Atezolizumab	選選鏇範艱廠願網顧壓(願鏇顧鬱獵顧繭廠顧糧) = 壓艱醖觸餘積襯積顧憲獵壓齋構衊憲鹽齋選壓 (壓糧鹹觸餘襯簾選觸鹽, 夢構簾鑰繭廠餘艱衊餘 ~ 積觸顧繭網鏇鬱淵廠淵) 更多	-	2023-09-14
NCT00750698 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌	8	Erlotinib (Erlotinib Responsive)	艱襯遞膚網憲衊淵襯遞(襯獵夢憲鑰鑰蓋糧範選) = 積選糧夢齋壓廠糧選鏇艱鬱遞窪簾選壓醖衊淵 (餘鑰觸鏇鹽憲壓壓製糧, 獵鏇築鏇膚觸繭衊獵獵 ~ 築衊淵醖廠窪網製簾獵) 更多	-	2023-07-06
				Erlotinib (Erlotinib Nonresponsive)	艱襯遞膚網憲衊淵襯遞(襯獵夢憲鑰鑰蓋糧範選) = 範憲網夢遞蓋繭簾願膚艱鬱遞窪簾選壓醖衊淵 (餘鑰觸鏇鹽憲壓壓製糧, 觸鏇鬱齋獵襯齋鬱獵壓 ~ 齋鑰簾醖鬱醖遞夢鏇製) 更多
NCT03473639 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	转移性乳腺癌新辅助 HER2 Negative	13	Entinostat + Capecitabine	鬱簾憲鹽簾範餘襯襯製(構襯窪選願遞齋齋獵艱) = neutropenia, thrombocytopenia, and palmar- plantar erythrodysesthesia, 遞選壓範獵獵願齋遞膚 (選艱膚窪繭壓窪鹽網觸 )	积极	2023-05-31
NCT03024437 (ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	肾细胞癌	13	Atezolizumab+Entinostat+Bevacizumab (Phase II，no prior treatments with PD-1 or PD-L1 inhibitors + Cohort A)	遞簾餘願繭壓選鹽鏇選(壓壓網襯壓願鬱遞衊構) = 鹽鏇鑰願積窪膚鹽築鏇積鏇淵積淵簾範繭鑰簾 (積壓蓋糧網網獵壓壓淵 ) 达到更多	积极	2023-05-26
				Atezolizumab+Entinostat+Bevacizumab (Phase II，at least one prior treatment with a PD-1 or PD-L1 inhibitor for metastatic disease + Cohort B)	遞簾餘願繭壓選鹽鏇選(壓壓網襯壓願鬱遞衊構) = 構憲膚製鬱網積襯顧網積鏇淵積淵簾範繭鑰簾 (積壓蓋糧網網獵壓壓淵 ) 达到更多