DCX

结直肠癌是全世界第三大癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。结直肠癌的主要治疗方法是手术切除、放化疗和靶向治疗，然而临床治疗手段效果有限，复发率仍然很高。mRNA肿瘤疫苗通常通过肌肉注射或静脉注射给药，激活引流淋巴结中的抗原呈递细胞，例如树突状细胞（DC），并触发抗原特异性细胞毒性T细胞的产生。然而，结直肠癌发生在粘膜表面（0期），并逐渐生长到内壁（I期）和肠壁（II期）。由于在解剖学上的功能距离和区室化，mRNA疫苗激活的DC和T细胞在治疗结直肠癌上的疗效有限。尽管口服或直肠免疫已被提议作为在肠道中引发粘膜免疫反应的首选策略，然而渗透效果不佳以及胃肠道环境中抗原和载体系统的不稳定性仍然是需要克服的挑战性障碍。因此，开发以系统给药的方式有效激活肠道粘膜表面抗肿瘤免疫反应的mRNA疫苗对于提高治疗结直肠癌的疗效至关重要。3月25日，中国科学院化学研究所吕雪光课题组联合北京大学药学院苗蕾课题组在Advanced Science上发表了题为：“All-Trans-Retinoic Acid-Adjuvanted mRNA Vaccine Induces Mucosal Anti-Tumor Immune Responses for Treating Colorectal Cancer”的研究论文。本研究在脂质、胆固醇和mRNA的自组装过程中直接掺入全反式维甲酸（维A酸）ATRA，成功制备了具有不同ATRA含量的LNP（ATRA-LNP）。这类ATRA-LNP有效激活了引流淋巴结中的树突状细胞，引发了强烈的全身性T细胞反应，并有效增加了抗原特异性细胞毒性T细胞在原位结直肠肿瘤中的浸润。增强的黏膜抗肿瘤免疫反应大大改善了小鼠对原位结直肠肿瘤模型的肿瘤抑制。全反式维甲酸（ATRA）是一种天然存在的维生素A（视黄醇）衍生物，在淋巴细胞运输和粘膜免疫中起着至关重要的作用。ATRA通过诱导趋化因子受体9型（CCR9）和α4β7整合素的表达，分别与肠上皮细胞表达的趋化因子配体25（CCL25）和肠道相关淋巴组织中表达的粘膜地址细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）结合，使活化的T细胞具有肠道趋向性。研究表明，共递送蛋白质抗原和ATRA可引起全身和粘膜免疫反应。单独施用高剂量ATRA（~300μg）时，观察到抗原特异性肠道IgA反应。ATRA-LNP的制备表征本研究采用了Moderna使用的SM-102，DSPC，DMG-PEG2000和胆固醇配方和比例，mRNA可电离脂质的氮磷比（N/P）为5.67。将ATRA溶解在脂质乙醇相中，通过微流控装置与荧光素酶mRNA（mLuc）混合。动态光散射测量表明，具有不同ATRA含量的LNP均成功制备，其流体动力学直径和多分散指数（PDI）与不含ATRA的LNP几乎相同（图1b,c）。ATRA-LNP表现出球形形态，如低温电子显微镜（Cryo-EM）图像所示（图1e）。ATRA的掺入不影响LNPs的mRNA包封效率，通过高效液相色谱法测定，ATRA在LNP中的包封效率约为76%。ATRA-LNP的表面电荷比SM102-LNP更负，并且随着ATRA量的增加而降低（图1d）。ATRA-LNP在4和37℃下保持其胶体稳定性至少50天（图1f，g）。图1. ATRA-LNP的制备和表征ATRA-LNP的递送效率为了研究ATRA是否影响体外LNP的mRNA递送，将裸mRNA和SM102-LNP作为对照，测量各组与DC2.4细胞共孵育后荧光素酶的表达。其中，裸mRNA组无法检测到荧光素酶表达信号，SM102-LNP表现出非常高的mRNA递送效率，而ATRA-LNP的转染效率是SM102-LNP的约2.5倍。基于这一结果，研究继续探究了ATRA对不同LNP的DC细胞转染改善作用。在包括使用ALC-0315、cKK-E12、L-319和MC-3的LNP组中，均观察到mRNA转染效率的提高，证明ATRA可作为提高体外LNP-mRNA递送效率的一般策略。图2. ATRA对不同LNP配方转染效率的提高作用在雌性C57BL/6小鼠的体内实验中，均观察到SM102-LNP和ATRA-LNP组在注射位点有较强的mRNA表达，肝脏中的mRNA表达较低。IVIS图像定量显示，在所有测试时间点，ATRA-LNP的mRNA表达都高于SM102-LNP（图2d），ATRA-LNP的平均曲线下面积（AUC）比SM102-LNP高约42%（图2e），表明ATRA-LNP在体内也改善了LNP的mRNA表达。ATRA的递送改善机制LNP-mRNA递送效率很大程度上取决于其细胞摄取和内体逃逸效率，因此，研究采用了荧光素酰胺（FAM）标记的寡核苷酸（FAM-A20）作为细胞摄取的评估标志物。与SM102-LNP相比，ATRA-LNP的细胞摄取约为1.7倍（图2f）。此外，研究还采用了荧光染料标记的脂质NBD-PE和N-Rhod-PE构建了内体评估模型。如图2h所示，与SM102-LNP相比，ATRA-LNP表现出更高的融合能力。总的来说，这些结果表明，将ATRA掺入LNP中改善了其细胞摄取和内体逃逸，从而增强了mRNA的表达。这一发现可能对开发更有效的LNP-mRNA疗法具有重要意义。ATRA的靶向机制和免疫功能性增强T细胞肠道归巢受体的表达在T细胞活化过程中，ATRA的存在被证明能诱导CCR9和α4β7的表达，从而使T细胞具有肠道趋向性。与PBS组相比，ATRA-LNP和裸ATRA均显著增加了CD8和CD4 T细胞上CCR9和α4β7的表达。与裸ATRA处理相比，ATRA-LNP处理增加了约59%的CD3CD8CCR9、14%的CD3CD8α4β7和71%的CD3CD8α4β7CCR9 T细胞群，表明ATRA-LNP在诱导CD8 T细胞的肠道归巢受体方面具有更高的疗效，ATRA-LNP较裸ATRA具有更好的水溶性。图3. ATRA-LNP诱导T细胞肠道归巢受体表达激活体内全身和黏膜免疫反应通过肌肉注射给雌性C57BL/6小鼠接种每剂含有10μg mOVA的SM102-LNP或ATRA-LNP，并在一天后分离流淋巴结以评估DC的激活。ATRA-LNP显示出与SM102-LNP相似的DC活化功效，表明ATRA对DC活化没有贡献。在首次接种疫苗后第22天分离脾细胞，并分析抗原特异性细胞毒性T细胞群。ATRA-LNP处理组脾细胞中OVA四聚体CD8CD3 T细胞的数量分别是SM102-LNP和PBS处理组的约1.6倍和16倍，表明ATRA-LNP更有效地激活了系统性T细胞反应。此外，研究还分离了肠道的固有层，并检验了抗原特异性CD8 T细胞群。与SM102-LNP相比，ATRA-LNP显著增加了OVA四聚体CD8CD3 T细胞的数量，这表明ATRA-LNP激活的T细胞具有肠道归巢性。接下来，研究团队使用小鼠皮下MC38-OVA模型评估了ATRA-LNP或SM102-LNP封装mOVA的治疗效果。SM102-LNP对原位MC38-OVA肿瘤几乎没有治疗效果，但极大地抑制了皮下MC38-OVA肿瘤的生长，延长了动物存活率，表明LNP-mRNA癌症疫苗对治疗皮下肿瘤有效，但对治疗原位结直肠肿瘤的疗效有限。与SM102-LNP相比，ATRA-LNP显示出相似的治疗效果。与PBS治疗相比，空白ATRA-LNP（无mOVA）治疗显示出相当的肿瘤生长和生存率，表明ATRA本身并不直接抑制肿瘤生长。因此，相较于传统LNP，ATRA-LNP的意义在于更好诱导T细胞的肠道归巢效应，并以此增强肠道抗肿瘤免疫反应。此外，流式细胞术分析显示，ATRA-LNP增强了肿瘤和肠系膜淋巴结中的CD8和CD4 T细胞浸润，诱导了先天性炎症生态位，有可能引发适应性免疫。ATRA-LNP还增加了M1与M2型巨噬细胞的比率，表明其减缓了肿瘤微环境的免疫抑制性。总结本研究中，将ATRA掺入LNP不仅增强了其mRNA递送效率和脾脏中的全身T细胞反应，而且使活化的T细胞具有肠道趋向性，显著增加了细胞毒性T细胞对原位结直肠肿瘤的浸润，从而增强了治疗效果。这些结果表明，ATRA可以用作mRNA疫苗的佐剂，以增强肠道中的粘膜免疫反应。此外，由于ATRA的掺入并不改变LNP-mRNA的制备过程，也有利于生产放大。参考资料[1]Li W, Li Y, Li J, Meng J, Jiang Z, Yang C, Wen Y, Liu S, Cheng X, Mi S, Zhao Y, Miao L, Lu X. All-Trans-Retinoic Acid-Adjuvanted mRNA Vaccine Induces Mucosal Anti-Tumor Immune Responses for Treating Colorectal Cancer. Adv Sci (Weinh). 2024 Mar 25:e2309770. doi: 10.1002/advs.202309770.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

树突状细胞（dendritic cell，DC）为一类多功能抗原提呈细胞，在启动机体的免疫应答、维持免疫耐受等发挥重要作用；同时还能将抗原信息传递给T细胞，从而激活T细胞发挥抗肿瘤效应。但在这一过程中， T细胞容易耗竭，从而失去杀伤力 。研究人员不断尝试新方法， 希望能攻破T细胞易耗竭的难题，从而提高抗肿瘤效应 。 值得欣慰的是，2024年1月18日，世界权威期刊《Cell（细胞）》上发表了以色列研究人员开发出的一种能 同时靶向DC和T细胞的全新免疫治疗方法——DC-T细胞疗法 ，不仅能 提高治疗效果 ，还可 防止肿瘤转移和复发 ，是癌症免疫治疗起效的关键“突破口”，为肿瘤的治疗提供了新的方向！ DC-T细胞疗法：有效增强抗肿瘤免疫，预防复发和转移 双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE） 是一种能同时结合 CD3复合物（CD3ε） 和 肿瘤相关抗原（TAA） 的抗体类抗肿瘤药物，可以将肿瘤组织中的T细胞重定向到癌细胞，用于治疗 急性B细胞淋巴细胞白血病等 。 该研究构建了一种靶向免疫检验点PD-L1 和CD3ε的双特异性抗体 （PD-L1xCD3），能 将DC与T细胞衔接在一起 ，阻断PD-L1/PD-1通路，并拉近T细胞与肿瘤细胞的距离，最终实现T细胞的持续性激活，增强其杀伤效果，并 获得持久的抗肿瘤免疫反应 。 图1 临床前研究显示，PD-L1xCD3可产生比联合治疗更优异的抗肿瘤效果 ▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：实验模型接受皮下接种MC38肿瘤细胞，并用抗CD3、抗PD-L1、抗CD3+抗PD-L1或PD-L1xCD3处理两次，治疗后第10天和第15天，肿瘤体积（a）和存活百分比（b）。 WT1-DC为终末期肺癌患者带来救赎，无进展生存期超577天 WT1是一种常见的癌症抗原，在多种肿瘤中广泛表达，既可用于治疗 血液肿瘤 ，也可用于治疗 肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌 等多款实体瘤。研究显示， WT1在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90% 。美国国家癌症研究所报道，WT1在癌症中的表达比例、免疫原性和临床疗效方面是较为理想的。因此， WT1在日本临床上常用作树突状细胞疫苗治疗的通用抗原 ，WT1-DC既可缩小肿瘤体积，还能降低肿瘤标志物并延长总生存期。 著名医学杂志《Cureus》发表了一篇“ 采用WT1-DC联合二线化疗治疗终末期肺癌全身转移，并保持长期显著缓解的病例 ”。该患者为69岁男性，患 右肺中叶IV期鳞状细胞癌 ，同时伴 多发性肝及骨转移、双侧肾上腺转移 ，此时该患者已无法耐受手术和放疗。故给予 WT1-DC （WT1树突状细胞疫苗）联合 （紫杉醇+卡铂AUC6）化疗 。WT1树突状细胞疫苗治疗从第155天开始，直到第280天共注射8剂。结果显示如下： 1、 血液学检查 ：在接受WT1-DC输注后，白细胞总数减少，中性粒细胞百分比有所降低，淋巴细胞百分比增加，在治疗第254~577天， 淋巴细胞百分比保持相对有利，平均为21.0% 。 2、 癌胚抗原 ：诊断时癌胚抗原（CEA）高达 66.4 ，治疗第121天降至 3.0 。 C反应蛋白（CRP）降低 ， N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低 ，在治疗第254~577天，患者N/L比值始终保持在低水平，平均为3.27。CEA有升高趋势。不过在联合应用多西他赛+雷莫芦单抗后，CEA值降低至5.9。 3、 全身PET-CT ：诊断时PET-CT显示该患者除 右下肺原发肿瘤 外，还显示 双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移 和 多发骨转移 。在接受WT1-DC联合化疗后第479天，全身PET-CT显示，除右肺直径为1.0cm的转移灶、肝脏直径为1.7cm的转移灶外，并 未见其他异常表现 （详见图1）。 图1 全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 图1A（诊断时的全身PET-CT）：示右下肺原发肿瘤，伴多发性双侧肺内转移、多发性肝转移、双侧肾上腺转移、多发性骨转移 图1B（治疗第479天的全身PET-CT）：示右肺有2个小转移灶（直径约1.0cm），肝脏有1个小转移灶（直径约1.7cm）。 4、 胸部CT显示 ：与治疗开始时（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT观察到 肿瘤明显缩小 （详见图2）。 图2 胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 图片A（诊断时的CT图像）：示原发性右下肺癌，伴左右胸腔积液。 图片B（治疗第114天的CT图像）：示原发病灶几乎消失。 图片C（治疗第213天的CT图像）：示原发病变存在一定程度的复发。 图片D（治疗第338天的CT图像）：示原发性、复发性病变缩小。 5、 其他 ：截至数据统计时，该患者 无进展生存期（PFS）已超577天 ，而且临床状况良好， 体能状态为1 。 综上，虽然IV期肺鳞癌预后较差，五年生存率低于5%。但幸运的是，本例接受WT1-DC联合化疗治疗的患者，其 免疫状况持续改善，同时癌症显著缩小，癌症未复发或恶化，患者能够正常生活 。这些发现表明 WT1-DC改善了患者的免疫状况，有助于长期维持化疗效果。 晚期胃癌全身肿瘤消退！首例接受Neo-MoDC疫苗患者获持久缓解！ 国际重磅期刊《Nature》子刊上，报道了一名66岁晚期转移性胃癌（IV期，Bormann III型）患者，在接受Neo-MoDC疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗25个月后，肿瘤体积迅速减小，全身癌症病灶完全消退的案例，引起了巨大的轰动！ Neo-MoDC（载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗） 是由中国研发的一款全新的个性化癌症疫苗，可充分调动机体免疫系统，促进T细胞富集，调动T细胞去清除癌细胞，最终对全身癌细胞进行一系列精密而强大的攻击。 该患者于2017年7月被诊断为胃癌，随后接受D2根治性远端胃切除术、FOLFOX治疗，但依然没有阻止病情进展，患者腹膜和淋巴结中出现转移，而且患者已无法忍受化疗。在万念俱灰下，参加了Neo-MoDC临床试验（NCT03185429）。入组后，患者先接受了淋巴细胞清除，随后接受了Neo-MoDC联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。结果显示： 1、 肿瘤标志物CA125（胃癌进展的生物标志物） ：第一轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平从 596U/ml ，迅速下降至 64U/ml 。两周后，患者 恶性腹水消失 。 2、 影像学检查 ：初次接种疫苗后第231天，PET扫描显示 病变近乎完全消退 （详见图3）。联合治疗第389天的CT扫描显示， 卵巢种植转移也完全消失 （详见图4）。重新分期CT显示 完全消退仍持续25个月 （截至2021年10月）。这是 首例通过基于新抗原的DC疫苗和ICI疗法，实现胃肿瘤完全且持久消退的研究，在DC疫苗治疗领域具有划时代的意义！ 图3 治疗第231天PET/CT图像 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：治疗第231天，右侧卵巢病灶完全消退 图4 治疗期间目标肿瘤病变的代表性图像 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：黄色箭头代表目标肿瘤病变；蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。 5年生存率翻倍！DCVax-L疫苗为脑胶质瘤带来曙光！ 胶质母细胞瘤是一种较为凶险的脑部肿瘤，相关研究显示，初次手术后，肿瘤一般会在6~8个月内复发，5年生存率通常低于5%，中位总生存期（mOS）通常为15~17个月。 《美国医学会肿瘤学杂志》报道了一项 大型脑瘤树突细胞疫苗（DCVax-L）的Ⅲ期临床试验（NCT00045968） ，它是 近20年来首个针对恶性脑胶质瘤全身性治疗的Ⅲ期临床研究 ，而且令人惊喜的是研究结果显示， DCVax-L疫苗显著增加了新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率 ！ 新诊断的脑胶质瘤（nGBM）患者 将入组的331例新诊断的脑胶质瘤患者，随机分为两组，即DCVax-L组（232例）、对照组（99例），结果显示： 1、 中位总生存期（OS） ： 19.3个月 （DCVax-L组）vs 16.5个月 （对照组）。 2、 48个月生存率 ： 15.7% （DCVax-L组）vs 9.9% （对照组）。 3、 60个月生存率 ： 13.0% （DCVax-L组）vs 5.7% （对照组），这意味着 疫苗接种组患者5年生存率翻了一倍多！ ▲图源“JAMA Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 复发的脑胶质瘤（rGBM）患者 在64例接受 DCVax-L 治疗的复发的脑胶质瘤患者中，结果显示如下： 1、 复发后的中位总生存期（mOS） ： 13.2个月 （DCVax-L组）vs 7.8个月 （对照组）。 2、 复发后24个月的生存率 ： 20.7% （DCVax-L组）vs 9.6% （对照组）。 3、 复发后30个月的生存率 ： 11.1% （DCVax-L组）vs 5.1% （对照组）。 ▲图源“JAMA Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，首次复发时接受DCVax-L治疗的rGBM患者，其 死亡风险相对降低了42% ，而且这种生存获益随着时间推移，而持续存在。 几款代表性树突细胞疫苗的研究进展 前列腺癌：Provenge疫苗 2010年4月29日，Provenge获美国FDA批准，用于治疗 无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC），它是 首个在美国获批的治疗性疫苗 ，同时也是 FDA批准的唯一一个由患者自身免疫细胞制备而成的治疗前列腺癌的免疫疗法 ，开创了癌症免疫治疗的新时代！ 非小细胞肺癌：DCVac/LuCa疫苗 DCVac/LuCa疫苗是由美国研发的一款针对 非小细胞肺癌 患者的树突状细胞（DC）疫苗，2022年公布的“DCVAC/LuCa联合卡铂/培美曲塞，治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌”的Ⅱ期临床研究结果显示， 客观缓解率为31.82% ，患者1年生存率达72.73%，2年生存率为52.57%， 中位无进展生存期（PFS）为8.0个月 。 肾癌：ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）属于一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，与单独应用舒尼替尼（sunitinib，一种靶向抗癌药）相比，“ilixadencel联合舒尼替尼一线治疗”新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC），其 总缓解率提高近1倍 ， 完全缓解率更高 ，缓解持续时间更长！ 卵巢癌：DCVAC/OvCa疫苗 第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，公布了一项“ DCVAC/OvCa疫苗（基于树突状细胞的免疫疗法）治疗卵巢癌 ”的Ⅱ期临床研究结果，DCVAC/OvCa联合卡铂+吉西他滨，治疗对铂敏感的晚期复发性上皮卵巢癌，可使患者 总生存期（OS）显著延长13.4个月 ， 中位数无进展生存率（mPFS）增加1.8个月 ， 二线治疗的死亡风险降低了62％ 。 小编寄语 树突状细胞（DC）作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫过程中发挥重要作用。DC疫苗疫苗既可选择单一表位，也可联合多种表位，还可直接选择肿瘤总mRNA等，进行DC负载，以提高抗癌效果，是一种具有广阔应用前景的新兴免疫治疗方法！ 如果您对目前的治疗方案不满意，想寻求日本WT1树突细胞疫苗或其他DC疫苗等抗癌新技术的帮助，可先将病历、近期病理检查结果、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 参考资料 [1]Liu L,et al.Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells. 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一、发展历程免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到100多年前，1890年，第一届诺贝尔生理学或医学奖获得者Behring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此免疫球蛋白开始用于临床预防并治疗感染性疾病。第二次世界大战时，美国科学家Cohn和Oncley等用低温乙醇法从人血浆中分离出免疫球蛋白制品，该制品用作被动免疫制剂预防病毒性传染病的作用开始引人注目。免疫球蛋白制品预防体液免疫缺乏患者的感染也已成为临床实践中的有效手段。然而，最初免疫球蛋白制品因其某些物理化学性质的限制，只适合于肌肉注射，不能用于静脉注射，否则会产生严重的不良反应。直到20世纪80年代初，可安全使用的多种静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制品相继问世并先后形成了几代产品。1981年，Imbach首先报告用大剂量IVIG治疗2例儿童特发性血小板减少性紫癜获得成功。后续的研究证实IVIG具有免疫调节效应，使得IVIG治疗的适应症不断增加， IVIG已成为临床治疗重要手段之一，成为一些免疫缺陷一线治疗用药。IVIG是从较大数量健康人血液中提取的一种血浆制品，其通常含有健康人血浆中所有的特异性抗体成分，主要是lgG和少许IgA和IgM。据推算，IVIG中含有的IgG特异性的种类约为107之多，换言之，IVIG事实上是一种由大约107种不同的IgG分子组成的混合物。因此，即使是应用现代生物技术（包括细胞工程、DNA重组和转基因技术）也难以生产出与人源IVIG同功能的静注免疫球蛋白。从1990年至今，IVIG的临床应用已超过说明书标签规定的适应症范围；据不全统计，全球IVIG消费不断增长，随着医学的发展，在过去的20年又确认了一系列新的适应证，尤为引人注目的是发现其在自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病有重要的治疗作用。二、免疫调节作用机理1．受体依赖的免疫诱节作用  IgG分子Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合，通过调理作用促通过对颗粒性抗原的吞噬作用。IVIG通过FcγR介导的免疫调节作用包括以下几个方面。（1）封闭活化性FcγR（2）影响活化性／抑制性FcγR表达（3）提高内源性IgG分解代谢，大剂量IVIG有阻断新生FcR作用，致内源性IgG分解代谢增强，促进体内致病性自身抗体清除。2．具有抗独特型抗体的免疫调节作用  IVIG中有许多抗独特抗体如抗Ⅷ因子独型抗体等，这些独特型抗体能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，抑制了自身抗体与抗原缝合以及后续的兔疫应答。3．抑制补体介导的炎性反应  补体系统是非特异性免疫应答的重要组成部分，IVIG能与补体系统多种成分结合，对予补体活化能产生迅速而持久的抑制作用。4．对树突状细胞（DC）的调节作用  DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，在细胞免疫应答中起重要作用。大剂量IVIG能促进成熟DC的凋亡，小剂量能促进DC分化，也发挥一定的免疫调带作用。5．对T淋巴细胞活化的抑制作用  大剂量IVIG能抑制T细胞活性：  （1）与抗原提呈细胞结合，竞争性抑制自身反应T细胞的免疫活化；  （2）抑制超抗原介导的T细胞活化；  （3）IVIG抑制DC的成熟，从而抑制T细胞的活化和增殖。    6．对B淋巴细胞和抗体的抑制作用  多种自身免疫性疾病是B细胞产生自身抗体介导的，大剂量IVIG能够中和自身抗体或抑制B细胞增殖，并抑制B细胞的分化。7．对细胞凋亡的影响   IVIG不仅诱导正常扁桃体B细胞的凋亡，还诱导自白血病淋巴细胞和单核细胞的凋亡，这是透过多个环节实现的。8．对细胞因子网络的影响 通过调节T、B、DC和单核/巨噬细胞等多种免疫细胞活性，直接或间接影响细胞因子的产生和释放。9．对细胞趋化份用的影响   IVIG治疗影响趋化因子或粘附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。三、临床应用1．免疫缺陷与抗感染  免疫球蛋白使用的最初意义在于治疗原发性缺陷病，即Bruton氏免疫球蛋白缺乏症或X-连锁免疫球蛋白缺乏症。此外IVIG作为严重感染的预防措施被广泛用于重症患者和败血症的辅助治疗，特别是严重败血症和败血症休克患者。2．自身免疫性及炎症性疾病  IVIG具有免疫调节功能与抗感染的双向功能，临床及实验证据显示IVIG可治疗诸多免疫介导的疾病，如急性和慢性／复发性疾病、自身免疫性疾病（由病理性自身抗体和自身活化的T细胞介导）或炎症性疾病，IVIG作为免疫调节剂已在血液病学、神经病学、风湿病学、皮肤病学等一些专科得到较为广泛的应用。3．同种异体移植  IVIG作为同种异基因髓干细胞移植中化疗清髓性受者的治疗方案之一部分，已应用20多年，并得到美国FDA的批准。研究表明，IVIG在减少急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生和严重程度方面有免疫调节。但在HLA相同的兄弟姐妹中骨髓移植没有显著抗感染与GVHD的作用。4．其他方面的作用  研究表明自身免疫和肿瘤之间有一种双向关系，恶化的状况经常与自身免疫现象相关。IVIG可作为一种抗癌制剂，并且被认为是一种可防止肿瘤在人体扩散的有效治疗方法。体外实验研究揭示IVIG有效减少促进肿瘤生长和扩散的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，并有促进IL-12分泌，抗癌和抗肿瘤血管形成的细胞因子的产生。IVIG可用于免疫引起的反复自然流产的治疗，尤其对反复流产的30岁以上的妇女较为有效。有研究表明，孤独症与神经-免疫系统异常有关，采用IVIG治疗可以减少感染、增强认知能力、社会交往能力、口头表达能力和交流能力，最近研究表明IVlG还可用于脑部和肠系膜缺血-再灌注损伤。四、IVIG在临床应用的合理性采用IVIG治疗并非100％有效，但是IVIG在临床应用上是较为安全的。作为一种目前全球广泛使用的血浆成分，具体应用时应该了解其特点，严格掌握适应证，合理使用，因为临床上也存在着大量不合理使用IVIG的情况：（1）血液系统疾病，包括获得性甲型血友病、血管性血友病、再障、先天性纯红再障、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征；（2）感染性疾病：包括烧伤时预防感染、HIV感染等；（3）风湿性疾病中的包涵体肌炎、类风湿性关节炎（青少年型和成人型）；（4）其它疾病，如急性心肌病、急性特发性家族性自主神经机能异常、脑白质肾上腺萎缩症、糖尿病性神经病变等。五、不良反应使用IVIG治疗的患者不良反应占使用患者的1％～15％不等，依据病种不同而不同，多数不良反应症状较轻，严重不良反应罕见但可致命。1．IgG聚合物以及补体激活：由此可以导致头痛、高热、寒战、恶心、呕吐、关节痛、过敏性休克等。2．低血压  较为罕见，一般在输注过程中血压突然下降。3．肾功能损害：确切机制不明，易发于高龄、糖尿病、低血容量状态、脓毒症、肾功能不全、使用肾毒性药物时等。4．无菌性脑膜炎  多出现在输注后6～48h，表现为剧烈头痛、发热、恶心呕吐、颈项强直、嗜睡，脑脊液中淋巴细胞和蛋白含量增高。此不良反应与剂量相关，低剂量未见发生。IVIG的应用和发展是人类血液制品史上的里程碑事件，它使得多种免疫缺陷和免疫紊乱患者的生命得以延续，生活质量得以提高。但是在临床应用过程中， IVIG的临床应用已远远超出说明书所规定的适应证范围。目前关于IVIG临床使用指南中病症名称及推荐级别不完全一致。已有的加拿大、比利时指南均在系统回顾性文献基础上提出相应临床推荐级别，不少疾病的使用缺乏必要的循证支持。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。