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竞争加剧?
Tovorafenib
滚动递交NDA,赛道风云再起
2023-07-01
·
药智网
突破性疗法
快速通道
据不完全统计,目前全球有超18款在研
BRAF
抑制剂,其中
Tovorafenib
进展较快,已开始向FDA滚动递交其治疗
复发或进展性儿童低级别胶质瘤
的新药申请。
Tovorafenib
是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂,能够抑制携带
BRAF
融合或
BRAF
V600突变的肿瘤的生长,并具有大脑渗透性,曾被FDA授予突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格,用于治疗携带激活性RAF变异的在治疗儿童
低级别胶质瘤
。本篇将重点介绍
BRAF
抑制剂及相关在研药物进展。
BRAF
抑制剂及其获批药物BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类
尤文氏肉瘤
中发现并克隆确认的,该基因位于染色体7q34,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。临床病例统计显示,BRAF突变多见于50%的
黑色素瘤
、45%的
甲状腺乳头状癌
、10%的
结直肠癌
和10%的
非小细胞肺癌
等多种
肿瘤
中。目前已经发现的
BRAF
突变种类累计达到40种以上,其中超过80%以上的突变为V600E突变。根据信号传导机制和激酶活性,
BRAF
基因突变可分为3类:BRAFV600突变激酶激活性单体(I类)、激酶激活性二聚体(II类)和激酶失活性异源二聚体(III类)。
BRAF
抑制剂通过抑制
肿瘤
MAPK
信号通路激活发挥作用,目前全球已批准多款。根据作用靶点,
BRAF
抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和V600E抑制剂。
BRAF
多靶点激酶抑制剂包括
索拉非尼
、
瑞戈非尼
、
培唑帕尼
等,对包括
BRAF
在内的多种激酶均有抑制作用,具有广谱的抗
肿瘤
及抗血管生成作用,适应症较广。BRAF V600E抑制剂对
BRAF
尤其是
BRAF
V600E有很高的抑制活性,主要被批准用于治疗
黑色素瘤
。目前已获批的BRAF V600E抑制剂有
维罗菲尼(Vemurafenib,Zelboraf)
、
达拉菲尼(Dabrafenib,Tafinlar)
和康奈非尼(
Encorafenib
,
Braftovi)
。其中
维罗菲尼
于2011年8月被FDA批准用于携带
BRAF
V600突变、经手术不能切
除或转移性黑色素瘤
成人患者,2017年11月又被FDA批准用于携带
BRAF V600突变的Erdheim-Chester病(ECD)
BRAF
V600突变的Erdheim-Chester病(ECD)成人患者。
达拉菲尼
于2013年5月被FDA批准单药治疗携带
BRAF V600E突变的手术不可切除或转移性黑色素瘤
BRAF
V600E突变的手术不可切除或转移性黑色素瘤成人患者,随后又被批准联合
MEK抑制剂Mekinist
MEK
抑制剂Mekinist用于治疗多种
肿瘤
:携带
BRAF V600E/K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤
BRAF
V600E/K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤;携带
BRAF V600E/K突变且淋巴结受累黑色素瘤
BRAF
V600E/K突变且淋巴结受累黑色素瘤患者手术切除后的辅助治疗;携带
BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
BRAF
V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC);没有满意的局部治疗选择、携带
BRAF V600E突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)
BRAF
V600E突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC);先前疗法治疗后病情进展且没有令人满意的可选治疗方案、携带
BRAF V600E突变的不可切除性或转移性实体瘤
BRAF
V600E突变的不可切除性或转移性实体瘤成人患者(≥18岁)和儿科患者(≥6岁);需要全身治疗的1岁及以上携带
BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)
BRAF
V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)的儿科患者。康奈非尼于2018年5月被FDA批准联合
MEK抑制剂Mektovi(binimetinib)
MEK
抑制剂Mektovi(binimetinib)用于治疗携带
BRAF
V600E或
BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤
BRAF
V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤,2020年4月被FDA批准联合
EGFR抑制剂Erbitux
EGFR
抑制剂Erbitux(
cetuximab
,
西妥昔单抗
)用于治疗先前治疗后病情进展(经治)、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带
BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)
BRAF
V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者。此外,康奈非尼/
Mektovi
组合疗法用于治疗经FDA核准测试带有
BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
BRAF
V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的sNDA正在美国接受审查。超18款在研,
BRAF
抑制剂研究进展目前,全球有超18款在研
BRAF
抑制剂,详见下表。其中,
Tovorafenib
进展较快,据悉
Day One Biopharmaceuticals
已开始向FDA滚动递交其治疗
复发或进展性儿童低级别胶质瘤
的新药申请。全球部分在研
BRAF
抑制剂资料来源:公开资料
Tovorafenib
是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂,能够抑制携带
BRAF
融合或
BRAF
V600突变的
肿瘤
的生长,并具有大脑渗透性,曾被FDA授予突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格,用于治疗携带激活性RAF变异的在治疗儿童
低级别胶质瘤(pLGG)
。近期,
Day One Biopharmaceuticals
公布的
Tovorafenib
单药治疗6个月至25岁复发
或进展性儿童低级别胶质瘤
的2期注册研究FIREFLY-1的最新数据显示:截止2022年12月22日,77名患者接受
Tovorafenib
治疗,其中69例疗效可评估患者,
Tovorafenib
的ORR为67%(n=64),临床获益率为93%。此外,
Tovorafenib
耐受性良好,研究中绝大多数不良事件为1级或2级。其他在研
BRAF
抑制剂大多处于1期临床和2期临床。
百济神州
拥有两款
BRAF
抑制剂,即
Lifirafenib
和
BGB-3245
,均已进入2期临床。这两款药物均是具有RAF单体和二聚体抑制活性的新型在研小分子激酶抑制剂,其中
Lifirafenib
在临床前模型、携带
V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变(RAF单体突变型)的癌症
BRAF
突变及非V600E型
BRAF
突变(RAF单体突变型)的癌症患者以及
KRAS/NRAS突变(RAF二聚体突变型)的癌症
KRAS
/
NRAS
突变(RAF二聚体突变型)的癌症患者中表现出抗
肿瘤
活性。
BGB-3245
在携带
BRAF
/
MEK
抑制剂耐药突变的
肿瘤
模型中具有活性。2023年AACR年会上公布的
lifirafenib
联合
MEK
抑制剂mirdametinib治疗
晚期或难治性实体瘤
的1b期研究结果显示:
lifirafenib
与
mirdametinib
联合用药在携带不同KRAS、NRAS和
BRAF突变肿瘤
BRAF
突变肿瘤患者中显示出抗
肿瘤
活性,且具有良好的安全性。2023年AACR年会上公布
BGB-3245
在携带MAPK通路突变的
晚期或难治性实体瘤
成人患者中开展的1a/1b期试验结果显示:
BGB-3245
在接受过多线治疗的患者中观察到令人鼓舞的抗
肿瘤
活性,且具有可控的安全性特征,发现的不良事件与其他
MAPK
通路抑制剂一致。
Verastem
的
Avutometinib
是一种RAF/
MEK
抑制剂,能够诱导
MEK
与ARAF、
BRAF
和
CRAF
形成非活性复合物,可通过最大程度地抑制
RAS
信号通路产生更全面和持久的抗
肿瘤
反应。近期公布的
avutometinib
单药以及联合
defactinib
治疗
复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)
的RAMP 201试验中A部分结果显示:31名复发的LGSOC患者接受
avutometinib
和
defactinib
组合治疗,其中29人可评估疗效,观察到的确认客观缓解率(ORR)为45%,86%(25/29)患者中观察到
肿瘤
缩小。此外,接受先前其它
MEK
抑制剂治疗的4名患者中有3名对组合疗法产生应答。在带有
KRAS
突变的LGSOC患者中,组合疗法的ORR为60%(9/15)。在带有
KRAS
野生型LGSOC的患者中,ORR为29%(4/14)。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。
润新生物
的
RX208
具有全新的化学母核结构,是具备“同类最佳”潜力的BRAF V600E小分子抑制剂。临床前研究结果表明,
RX208
具有单一稳定晶型,良好的口服生物利用度及显著的
肿瘤
抑制活性。早期临床研究也显示:
RX208
具有良好的安全性、耐受性和有效性。2021年5月,
润新生物
与
复宏汉霖
签署独家许可协议,授予
复宏汉霖
RX208
的大中华区权益。2023年4月,
RX208
被
CDE
纳入突破性治疗品种,治疗
BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)
BRAF
V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)和
Erdheim-Chester病
。
Fore Biotherapeutics
的
plixorafenib
是一种新型选择性、下一代口服BRAF突变抑制剂。近期公布的
plixorafenib
在
BRAF
激活变异的
晚期肿瘤
患者中开展的1/2a期临床试验数据显示:在未使用过
MAPK
抑制剂和使用过
MAPK
抑制剂的
BRAF
V600+患者中,ORR分别为37.5%和16.7%,中位缓解持续时间分别为32.3个月和12.9个月。在未使用过
MAPK
抑制剂的
BRAF
V600+患者中,中位无进展生存期(PFS)超过2年。此外,在包括
高级别和低级别胶质瘤
在内的
原发性中枢神经系统肿瘤
中也观察到了
plixorafenib
的疗效。安全性方面,
plixorafenib
具有良好的耐受性,仅有1名参与者因治疗相关的不良事件而停止治疗。与已获批的
BRAF
抑制剂的早期单药数据相比,没有发生继发性的
皮肤恶性肿瘤
。
诺华
的
Naporafenib
是一种有效的、选择性BRAF和
CRAF
抑制剂,在
NRAS突变(NRASm)黑色素瘤
NRAS
突变(NRASm)黑色素瘤和其他RAS/MAPK途径驱动的
肿瘤
中具有潜在的first-in-class和best-in-class的潜力。2022年12月,
Erasca
宣布与
诺华
达成关于
Naporafenib
全球独家授权协议。据协议,
Erasca
Erasca
将向
诺华
支付一次性预付2000万美元现金和每股6.50美元价值8000万美元的
Erasca
普通股股份。从上可以看出,在研
BRAF
抑制剂作用靶点并不局限于
BRAF
。而且,除了小分子化药,在研
BRAF
抑制剂还涉及蛋白降解剂(PROTAC),如
C4
Therapeutics的
CFT1946
。
CFT1946
是一种口服的BRAF靶向PROTAC。在临床前研究中,
CFT1946
可导致
BRAF-V600E
突变体的降解,显著抑制
MAPK
信号传导,并且在降低
BRAF
-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型
BRAF
细胞。在BRAF-V600E小鼠
肿瘤
模型中,
CFT1946
也导致
肿瘤
显著缩小。总结作为
癌症
治疗的一个重要靶标,
BRAF
靶点药物的研发愈发火热。虽然目前全球已批准多款
BRAF
靶向药,但已获批的高选择
BRAF
靶向药寥寥可数,而且耐药问题也随之出现。在研
BRAF
抑制剂的开发除针对耐药问题,还涉及一些
中枢神经系统肿瘤
和一些急需新疗法的
肿瘤
,如
复发性低级别浆液性卵巢癌
。此外,在研
BRAF
抑制剂的类型不仅包括化药,还涉及蛋白降解剂。期待未来有更多的
BRAF
抑制剂获批上市,造福广大
肿瘤
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机构
Day One Biopharmaceuticals, Inc.
BeiGene Ltd.
Verastem, Inc.
[+7]
适应症
NRAS突变黑色素瘤
乳头状癌
转移性实体瘤
[+17]
靶点
BRAF
MAPK
MEK
[+6]
药物
Tovorafenib
甲苯磺酸索拉非尼
瑞戈非尼
[+17]
标准版
¥
16800
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