This early phase I trial studies the side effects of implanting and removing a microdevice in patients with sarcomas that have spread to other places in the body (metastatic) or have come back (recurrent). Microdevices are rice-sized devices that are implanted into tumor tissue and are loaded with 10 different drugs that are delivered at very small doses, or "microdoses," which may only affect a very small, local area inside the tumor. The purpose of this study is to determine which drugs delivered in the microdevice affect tumor tissue in patients with sarcomas.

开始日期2025-01-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

CTR20244427

/ Active, not recruitingN/A

江苏华阳制药有限公司研制的培唑帕尼片（规格：200 mg）与Novartis Pharma Schweiz AG持证、Glaxo Operations UK Limited(trading as Glaxo Wellcome Operations)生产的培唑帕尼片（规格：200 mg，维全特®）在中国健康受试者中进行的单中心、随机、开放、单剂量、两序列、四周期、完全重复交叉设计空腹状态下的生物等效性研究。

以江苏华阳制药有限公司研制的培唑帕尼片（规格：200 mg）为受试制剂，Novartis Pharma Schweiz AG持证、Glaxo Operations UK Limited(trading as Glaxo Wellcome Operations)生产的培唑帕尼片（规格：200 mg，维全特®）为参比制剂，考察两制剂在空腹状态下单次给药的药代动力学参数及相对生物利用度，评价两制剂是否具有生物等效性。同时评价两种制剂在健康人体中的安全性和耐受性。

开始日期2024-12-02

申办/合作机构

江苏华阳制药有限公司

NCT06739395

/ Recruiting临床2期IIT

A Pan-Cancer Basket, Real World, Open-label, Multicenter Study on Molecular Matching Therapy Guided by Molecular Tumor Boards (MTB) for Pan Solid Tumor Patients With Standard Treatment Exhaustion

The main purpose of this study is to explore the feasibility of selecting treatment plans based on genomic variations guided by MTB in patients with advanced refractory solid tumors.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

天津医科大学第二医院

100 项与培唑帕尼相关的临床结果

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100 项与培唑帕尼相关的转化医学

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100 项与培唑帕尼相关的专利（医药）

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2,317

项与培唑帕尼相关的文献（医药）

2025-01-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

New metabolic insights into the mechanism of ifosfamide encephalopathy

Article

作者: Beyoğlu, Diren ; IJzerman, Nikki S ; Idle, Jeffrey R ; Mathijssen, Ron H J ; Hamberg, Paul

Ifosfamide causes neurotoxicity, including sometimes fatal encephalopathy, in a small number of patients. Why and how this occurs is not fully understood. It is generally believed that N-dechloroethylation of ifosfamide to 2-chloroacetaldehyde is the cause. A total of 61 patients were investigated, 49 who received ifosfamide and pazopanib and 12 treated with ifosfamide and sunitinib. Plasmas were analyzed by ultraperformance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-QTOFMS) and by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). Neurotoxicity occurred in 25/61 patients, including four with encephalopathy. UPLC-QTOFMS revealed that N-dechloroethylation was unlikely to be the cause but did divulge in plasma that 2-chloroethylamine, 3-phosphoserine, uridine 3'-diphosphate 5'-diphosphate, Cer(d16:1/17:0), Cer(d16:0/16:0), and thyroxine were associated with encephalopathy. GC-MS analysis showed that palmitic, oleic and stearic acids increased significantly in plasma only in nonencephalopathic patients, suggesting impaired long-chain fatty acid oxidation but an alternative metabolic pathway in encephalopathic patients. Glycine, alanine, serine, glutamate and 5-oxoproline all decreased significantly only in encephalopathic plasmas, signifying increased de novo GSH synthesis. Taken together, these findings indicate three new putative mechanisms of ifosfamide encephalopathy: (i) failure to convert 3-phosphoserine to serine due to inhibition of O-phosphoserine phosphohydratase; (ii) failure to incorporate ceramides into cerebrosides and (iii) oxidative injury of the cerebral cortex requiring de novo GSH synthesis.

2025-01-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Exploring the therapeutic potential of Pongamia pinnata plant extract against skin cancer: In-silico and in-vitro study

Article

作者: Sayed, Samy ; Aditi, N ; Jafri, Ibrahim ; Rachana, V. ; Raghu, Megha ; Alsharif, Ghadi ; Mushtaq, Muntazir ; Tidke, Shashank A ; Rachana, V ; Prasanna, Akshatha ; Aditi, N. ; Karthik, Yalpi ; Tidke, Shashank A. ; Narayanappa, Rajeswari ; Ramakrishna, D ; Navyatha Karamala, Lakshmi ; Ramakrishna, D.

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Pongamia pinnata Linn belonging to the Fabaceae family, holds significance as a crucial remedy in herbal medicine.

AIM OF THE STUDY:

The present study aims to determine the anticancer and antioxidant properties of the plant extract.

MATERIAL AND METHODS:

The methodology includes extraction of the leaf sample by soxhlet method followed by the phytochemical analysis of leaf extract. Through in-silico approach three anti-cancer receptors were analyzed with 10 ligands which were studied using molecular docking and molecular simulation approach. The prediction outcome of in-silico tests on the petroleum ether plant extract served as a foundation for the subsequent in-vitro studies. Phytochemical profiling of plant extracts using GC-MS analysis, and cytotoxicity testing for A431 skin cell line using MTT Assay.

RESULTS:

The binding affinity of Pongamia pinnata as an anti-cancer agent with respect to the targets EGF, EGFR, ERBB2 was evident. In the in-silico studies, the highest binding affinity with respect to the docked complexes were -8.2 kcal/mol for EGF with Pazopanib, -8.3 kcal/mol for EGFR with pongachromene, -9.5 kcal/mol for ERBB2 with Vitexin. Further these complexes were assessed by molecular simulations and it confirms the stability of these complexes. In in-vitro studies the HPLC results indicated the presence of 0.176 ± 0.001 mg/mL of phenols and 0.159 ± 0.001 mg/mL of flavonoids. The IC50 value was 1.051 which revealed the antioxidant potential. The cytotoxicity studies against the A431 skin cancer cell resulted in an IC50 concentration of 89.59 μg/ml.

CONCLUSIONS:

These studies show that P. pinnata has the properties to serve as a therapeutic agent for the treatment of skin tumors. The molecular simulation studies approach is a predictor for drug discovery, acting as a basis for testing anti-cancer activity against the skin tumor. As a result, it can be a useful source of crude drug for the treatment of melanomas.

2024-12-01·JCO Clinical Cancer Informatics

Real-World Outcomes in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in the United States

Article

作者: Osterland, Andrew J. ; Guttenplan, Sarah B. ; Shi, Ping ; Yin, Xin ; Yim, Annette ; Del Tejo, Viviana ; Conkling, Paul R. ; Doshi, Gurjyot K. ; Rosenblatt, Lisa ; Eiffert, Samantha

PURPOSE:

Nivolumab plus ipilimumab (NIVO + IPI) is a first-in-class combination immunotherapy for the treatment of intermediate- or poor (I/P)-risk advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Currently, there are limited real-world data regarding clinical effectiveness beyond 12-24 months from treatment initiation. In this real-world study, treatment patterns and clinical outcomes were evaluated for NIVO + IPI in a community oncology setting.

METHODS:

A retrospective analysis using electronic medical record data from The US Oncology Network examined patients with I/P-risk clear cell mRCC who initiated first-line (1L) NIVO + IPI between January 4, 2018, and December 31, 2019, with follow-up until June 30, 2022. Baseline demographics, clinical characteristics, treatment patterns, clinical effectiveness, and safety outcomes were assessed descriptively. Overall survival (OS) and real-world progression-free survival (rwPFS) were analyzed using Kaplan-Meier methods.

RESULTS:

Among 187 patients identified (median follow-up, 22.4 months), with median age 63 (range, 30-89) years, 74 (39.6%) patients had poor risk and 37 (19.8%) patients had Eastern Cooperative Oncology Group performance status score ≥2. Of 86 patients who received second-line therapy, 54.7% received cabozantinib and 10.5% received pazopanib. The median (95% CI) OS and rwPFS were 38.4 (24.7-46.1) months and 11.1 (7.5-15.0) months, respectively. Treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 89 (47.6%) patients, including fatigue (n = 25, 13.4%) and rash (n = 19, 10.2%).

CONCLUSION:

This study provides data to support the understanding of the real-world utilization and long-term effectiveness of 1L NIVO + IPI in patients with I/P-risk mRCC. TRAE rates were low relative to clinical trials.

125

项与培唑帕尼相关的新闻（医药）

2024-12-17

·米内网

南京正大天晴发威！首仿药大涨553%，领跑4大百亿市场，4款1类新药、12个新品来袭

精彩内容第十批国采在上周圆满落幕，南京正大天晴制药4个“光脚”产品拟中选，12月初公司一举拿下了3款重磅新品，惊喜连连。2024上半年在中国三大终端六大市场，南京正大天晴制药已成功挤进4个百亿市场的TOP20企业名单，公司的首仿药销售成绩亮眼。今年以来，公司已有10个新品获批，目前有12个高端仿制药报产在审，其中4个将参与国内首仿争夺，4款1类新药抢攻2200亿市场，未来可期。今年已拿下10个新品，这个首仿药大涨553% 12月初，南京正大天晴制药一举拿下3款重磅新品：哌柏西利是全球超40亿美元大品种，达格列净二甲双胍是阿斯利康的畅销复方降糖药，公司已成为了哌柏西利片、达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)、达格列净二甲双胍缓释片(Ⅲ)的国产第二家获批企业，公司的抢仿实力在业内名列前茅。表1：近四年南京正大天晴制药获批的新产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库近四年，南京正大天晴制药陆续拿下了多个首仿药，包括了西格列汀二甲双胍缓释片（2021年）、磷酸特地唑胺片（2022年，同日获批）、培唑帕尼片（2023年，同日获批）、芦比前列酮软胶囊（2023年）、马昔腾坦片（2023年，同日获批）、马来酸阿伐曲泊帕片（2023年）等，2024年至今拿下了来特莫韦片和来特莫韦注射液的国内首仿。在中国三大终端六大市场（统计范围见文末），南京正大天晴制药的培唑帕尼片2024上半年销售额增长率高达553.13%，公司的马来酸阿伐曲泊帕片2024上半年大卖超5000万元，全年有望向亿元级别迈进。近四年南京正大天晴制药陆续开拓了6个新品类市场，盐酸右美托咪定注射液（2021年）是公司首款精神安定药，磷酸西格列汀片（2021年）是公司首款糖尿病用药，米拉贝隆缓释片（2022年）是公司首款泌尿系统药物，芦比前列酮软胶囊（2023年）是公司首款治疗便秘的药物，马来酸阿伐曲泊帕片（2023年）是公司首款止血药，注射用吲哚菁绿（2024年）是公司首款诊断用药。领跑4大百亿市场，网上药店销售持续走高在中国三大终端六大市场，南京正大天晴制药的畅销产品分布在20多个亚类市场，2024上半年公司成功挤进4个百亿市场的TOP20企业名单。 2023年高血压用药化药的市场规模超过640亿元，2024上半年南京正大天晴制药排在TOP9企业，市场份额升至1.96%。公司该类别“亿级产品”有厄贝沙坦氢氯噻嗪片、奥美沙坦酯氨氯地平片，潜力产品托伐普坦片2022-2024上半年的销售额增长率分别为826.82%、103.98%、67.63%。 2023年造影剂（化+生）的市场规模超过140亿元，2024上半年南京正大天晴制药排在TOP9企业，市场份额在3.83%。公司该类别“亿级产品”有碘克沙醇注射液、碘帕醇注射液。 2023年血脂调节剂（化+生）的市场规模超过220亿元，2024上半年南京正大天晴制药排在TOP15企业，市场份额在1.63%。公司该类别“亿级产品”有瑞舒伐他汀钙片，潜力产品氨氯地平阿托伐他汀钙片2022-2024上半年的销售额增长率分别为3153.05%、132.31%、195.42%。 2023年一般营养品化药的市场规模超过100亿元，2024上半年南京正大天晴制药排在TOP16企业，公司该类别畅销产品有木糖醇注射液。图1：南京正大天晴制药在网上药店终端的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国网上药店药品终端竞争格局近几年网上药店持续火热，南京正大天晴制药的销售额也保持着高速增长态势。米内网最新数据显示，2024年Q1-Q3公司在网上药店终端的销售额约8000万元，全年有望再创新高。2024年Q1-Q3在网上药店终端，南京正大天晴制药的畅销产品有奥美沙坦酯氨氯地平片、托伐普坦片、瑞舒伐他汀钙片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片，合计为公司贡献了六成以上的业绩。 1类新药猛攻2200亿市场，12个新品加速冲刺近四年，南京正大天晴制药陆续有1类新药突围，2021年获批临床的NTQ1062片和2022年获批临床的NTQ2494片目前已在I期临床阶段。表2：南京正大天晴制药部分在研的1类新药情况来源：米内网中国临床试验数据库 NTQ3617片和NTQ5082胶囊均在2024年5月首次申报临床并在7月获得批准，NTQ3617片拟用于MTAP缺失的晚期恶性实体肿瘤患者，NTQ5082胶囊拟用于补体参与介导的溶血性疾病。NTQ5082胶囊目前正在进行I期临床，该新药在今年11月有新适应申报临床，目前相关受理号正在审评审批中。从大类来看，南京正大天晴制药上述4款重磅1类新药均为抗肿瘤和免疫调节剂，2023年在中国三大终端六大市场抗肿瘤和免疫调节剂（化+生）的市场规模涨至2200亿元以上，2024上半年增长率为7.59%，潜力可期。表3：2021年至今南京正大天晴制药报产在审的仿制药新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库近四年，南京正大天晴制药报产在审的仿制药新品有12个，其中抗肿瘤和免疫调节剂、神经系统药物各占3个，血液和造血系统药物占了2个。目前在国内市场上，氘丁苯那嗪片、苯磺酸美洛加巴林片、瑞舒伐他汀依折麦布片(Ⅰ)仅有原研企业获批进口，奥贝胆酸片暂无进口企业或国内药企获得生产批文，南京正大天晴制药将参与这4个产品的国内首仿争夺，公司的首仿药矩阵有望新添成员。公司也在不断拓展品类市场，罗沙司他胶囊有望成为公司首款抗贫血制剂、奥贝胆酸片有望成为公司首款胆和肝疾病治疗药、苯磺酸美洛加巴林片有望成为公司首款止痛药、阿帕他胺片有望成为公司首款内分泌治疗用药。 52个过评产品亮眼，第十批国采“光脚”产品大丰收截至2024年12月16日，南京正大天晴制药已过评（含视同过评）的产品达52个，前九批国采公司已累计中标12个产品，12月12日开标的第十批国采公司有4个产品拟中标。表4：南京正大天晴制药前九批国采中标产品的市场情况来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局随着各批次国采陆续执行，南京正大天晴制药的中标产品市场份额火速提升，2024上半年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，公司已成为厄贝沙坦氢氯噻嗪片和注射用磷酸特地唑胺的龙头企业、成为了瑞舒伐他汀钙片、注射用盐酸吉西他滨、奥美沙坦酯氨氯地平片的TOP2企业。表5：南京正大天晴制药第十批国采拟中标产品情况来源：上海阳光医药采购网南京正大天晴制药的马昔腾坦片（2023年）、米拉贝隆缓释片（2022年）、瑞戈非尼片（2023年）、舒更葡糖钠注射液（2024年）均为近几年获批的新品，“光脚产品”借力国采将迎来新的爆发期，进一步为公司业绩提振。来源：米内网数据库、上海阳光医药采购网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月16日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

上市批准带量采购一致性评价

2024-12-16

·今日头条

潜在分子靶点！浙江大学合作发文：发现恶性肿瘤靶向治疗新途径

【导读】原发性心脏血管肉瘤（PCAS）是一种罕见且具有侵袭性的心脏肿瘤，治疗选择有限，预后不佳。 12月10日，浙江大学与中国医科大学研究人员合作共同在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Investigating intra-tumoural heterogeneity and microenvironment diversity in primary cardiac angiosarcoma through single-cell RNA sequencing”，该研究揭示了PCAS肿瘤内异质性显著，这是由蛋白质合成、降解和RIG-I信号通路抑制等多种生物学过程驱动的。T细胞亚群分析显示，肿瘤微环境中存在耗竭的特异性抗原T细胞，这会降低免疫检查点阻断的疗效。此外，研究人员观察到抑制性巨噬细胞（SPP1+和OLR1+）和TME浸润细胞中线粒体基因MT-RNR2（MTRNR2L12）表达降低，这表明线粒体功能受损。本研究阐明了PCAS复杂的细胞学景观和免疫微环境，阐述了开发新型疗法的潜在分子靶点。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70113 背景信息 01 原发性心脏血管肉瘤（PCAS）是一种快速进展的原发性心脏恶性肿瘤。它经常发生在心房，影响20-50岁之间的个体。PCAS占所有心脏肉瘤的约40%，是最常见和分化程度最高的心脏肉瘤形式。其预后不佳，在诊断后的总体生存期中位数为5-13个月。这种不良结果归因于肿瘤的侵袭性生物学行为、实现完全手术切除的复杂性，以及其对放疗和化疗的耐药。PCAS的治疗受到缺乏靶向疗法的限制。此外，它很少见，其病因和遗传学特征尚未充分阐明，这阻碍了有效治疗方法的开发。之前的转录组测序和全基因组单核苷酸多态性分析已经揭示了PCAS驱动突变、调控异常和疾病亚型的关键信息。研究人员还观察到了KRAS、TP53和PLCG1等基因的体细胞突变。然而，传统的大规模分析方法无法区分不同类型的细胞，从而掩盖了肿瘤内和肿瘤间异质性的细微差别。单细胞RNA测序（scRNA-seq）通过揭示单个细胞的基因表达谱，克服了这些限制，从而促进了新型细胞亚型的识别。它可以精细地绘制细胞组分及其在免疫微环境中的分布，分析外源性因素对肿瘤微环境的影响，阐明免疫细胞在微环境中的进化动态，揭示肿瘤抑制环境的分子基础，并揭示新的治疗靶点和预后指标。心脏血管肉瘤微环境中的T细胞会耗竭其分化能力 02 为了系统地探索肿瘤组织中T细胞的状态，研究人员使用UMAP降维分析将T细胞重新分为七个亚群。由于正常心脏组织中存在较高的基础干扰素(IFN)-I表达水平，除了富集在正常组中的IFN-I激活的T细胞(IFN-I T亚群)外，其他类型的T细胞亚群和未成熟T细胞，都富集在肿瘤组中，这表明复杂的微环境导致T细胞的多样性。由于不同患者的微环境存在显著差异，每个患者特异性富集的T细胞亚群导致大多数T细胞亚群在两组之间没有明显的差异，这表明不同的肿瘤微环境导致特定的T细胞亚群分化。 T细胞的景观此外，研究人员对DNAJB1 T细胞、效应T细胞和耗竭T细胞进行了SCENIC分析。RELA、HSF1和KAT2B在DNAJB1 T细胞中被激活。GATA3、TBX21和MYC在效应T细胞中被激活。免疫荧光染色也显示，肿瘤浸润T细胞中的JAK-STAT1通路被激活（高STAT4+），而PDCD1+比例差异无统计学意义。MYB、GATA3和STAT5B也在耗竭T细胞中被激活。此外，包括凋亡和TCR途径在内的耗竭T细胞途径被富集，这表明这种类型的T细胞存在慢性持续的TCR激活。最后，研究人员比较了肿瘤和正常组织中T细胞亚群的差异表达。心脏肉瘤微环境的髓系亚群分析 03 由于在肉瘤组中，髓源细胞构成了免疫细胞的大部分，因此研究人员使用UMAP降维分析对髓系细胞亚群进行了进一步的聚类分析。研究人员识别出10个亚群：C1Q+巨噬细胞、SPP1+巨噬细胞、IFN-I +巨噬细胞、OLR1+巨噬细胞、CD1c+树突状细胞（DC）、CLEC9A+树突状细胞（DC）和pDC。正如预期的那样，PCAS组中这两种细胞类型和数量均增加。SPP1+和OLR1巨噬细胞是促进肿瘤进展的抑制性免疫细胞。分析显示，SPP1+巨噬细胞是分化程度较低的细胞亚群，而OLR1+巨噬细胞是分化程度较高的细胞亚群，这表明肿瘤微环境也会诱导成熟的巨噬细胞表型转移。值得注意的是，三种类型的巨噬细胞都高度激活了促炎转录因子（SPI1、CEBPB和GATA3）。差异表达分析显示，RPLs、S100As、CDC42EP3、CXCL8和FCGR3B表达增加。然而，许多转录因子和酶，包括SMYD3、RREB1、RBPJ、BMP2K、CBLB、TMEM51和RNF150，表达下调。尤其是，在分化后，包括RASA1、RASAL2、NCKAP5、MACF1和ARHGAP24在内的细胞骨架蛋白减少。最后，研究人员通过免疫组织化学染色证明，在血管肉瘤组织中，OLR1+和SPP1+巨噬细胞增多。此外，研究人员计算了在接受帕唑帕尼治疗的肉瘤中，耗竭T细胞（ex_T）、OLR1+巨噬细胞（OLR1 + MC）和SPP1+巨噬细胞（SPP1 + MC）的浸润分数（infiltration score）。令人意外的是，这三个细胞簇在响应组和非响应组之间的差异并不显著。然而，这三个簇在响应组中呈现下降趋势。相关性分析表明，SPP1+巨噬细胞与耗竭T细胞（ex_T）之间存在强相关性。这些基于公开的血管肉瘤数据的分析，在一定程度上验证了研究人员对心脏血管肉瘤的研究分析。结论 04 本研究结果显示，PCAS的免疫微环境与其他实体瘤相似，其特征是T细胞耗竭和免疫抑制的髓系细胞的高发生率。尤其是，研究人员在PCAS环境中观察到免疫细胞中MTRNR2L12表达显著下调，这表明存在独特的线粒体功能障碍。这种线粒体功能障碍可能是心脏肉瘤微环境的独特特征，强调了这一恶性肿瘤特异性治疗靶点的潜力。【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70113 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2024年12月18日 ▶ 医疗科技成果转化论坛 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

免疫疗法细胞疗法

2024-11-28

·精准药物

共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读

前言共价药物（Covalent drug）是指在结构中包含反应性的官能团，能与靶蛋白形成共价键，实现与靶蛋白长期结合，从而提供独特的药效学特征。从偶然发现到目标性设计，共价药物在多个疾病领域蓬勃发展，尤其是抗肿瘤领域。自KRAS靶点在癌症中的作用被发现以来，近30年间研究者使用传统药物发现方法一直没有突破这一靶点的不可成药性，而共价抑制剂Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（Krazati）打破了KRAS“不可成药靶点”的魔咒。近年来，多款共价药物成功上市，包括针对EGFR、BTK、KRAS等靶点的抑制剂。细胞色素P450酶（以下简称CYP酶）是体内参与药物代谢最广泛的I相代谢酶，主要位于肝脏，参与约75%的小分子药物代谢。药物对CYP酶的抑制会引起联用药物的暴露量增加或活性代谢产物暴露量减少，造成潜在毒性或影响疗效。抑制评价分为可逆性抑制（Reversible inhibition）和时间依赖性抑制（Time-dependent inhibition, TDI）评价，其中TDI会造成更为严重的药物相互作用（Drug interaction, DDI）。药物本身或其代谢后生成的反应性中间体与CYP酶的共价结合是TDI发生的机理之一，那么共价药物是否一定会发生TDI呢？共价药物的TDI风险比非共价抑制剂更高吗？如何评估TDI风险和解读TDI数据呢？本文分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估的方法和数据解读提供相关建议。上市共价药物对CYP450酶的抑制结果分析据报道，自1947年以来共117种共价药物获批[1]，已上市的共价药物主要涉及抗感染（青霉素、磷霉素）、抗病毒（奈马特韦）和抗肿瘤（奥西替尼、达克替尼）等治疗领域。本文检索了自2000年以来上市的共价药物对CYP酶的体外TDI结果，共整理出29个共价药物的数据，详见文末附表1。其中19个共价药物对至少一种CYP酶表现出TDI，约占65.5%。TDI在7种常见CYP酶的分布汇总如图1，有15个药物对CYP3A存在TDI，约占79%；其次是2C8，5个共价药物对其存在TDI，约占26%；对1A2和2B6存在TDI的共价药物都为3个，占比约16%；有1个共价药物对2C19存在TDI，占比约5%。19个共价药物对2C9和2D6不存在TDI或目前未见报道。图1. 自2000年之后上市的具有TDI的共价药物在常见CYP酶的分布情况一项体外[22]研究评估了14个蛋白激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A的TDI，结果表明经过与NADPH预孵育以后，11个激酶抑制剂对CYP3A的抑制效果增强，3个对CYP2C8的抑制效果增强，（如图2）。其中有8个已被文献报道为CYP3A的TDI抑制剂，另外3个在随后的研究中证实抑制CYP3A的IC50偏移率大于2倍。这14个药物并非共价药物，由此看来，非共价药物尤其是蛋白激酶抑制剂的TDI风险依然不容忽视。对于共价药物和非共价药物，TDI都是需要重点关注的内容。图2. 蛋白激酶抑制剂与NADPH预孵育30min后抑制阿莫地喹N-去乙基化（CYP2C8）和咪达唑仑1'-羟化（CYP3A）的结果。BOSU, bosutinib; BOSU iso, bosutinib isomer 1; CRIZ, crizotinib; DASA, dasatinib; ERLO, erlotinib; GEFI, gefitinib; LEST, lestaurtinib; NILO, nilotinib; PAZO, pazopanib; SARA, saracatinib; SORA, sorafenib; SUNI, sunitinib. [22] 体外TDI风险评估的方法建议监管机构和制药公司已经认识到评估TDI风险的重要性，人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）发布的指导原则M12《Drug Interaction Studies》[23]于今年5月21日最终采纳。结合指南推荐，体外评估药物TDI风险的方法总结如下： “ 1 酶活性损失百分比、假一级速率常数kobs和IC50偏移早期药物发现阶段，需要高通量、快速筛选确定CYP酶的TDI潜力，可以通过单一化合物浓度下含和不含NADPH预孵育后损失百分比（%Activity loss），CYP酶活性降低（kobs）或多浓度的化合物含和不含NADPH预孵育后IC50值的偏移(IC50 shift)来判断化合物是否有TDI潜力。 “ 2 TDI抑制的动力学常数测定（kinact、KI）评估CYP酶TDI的重要动力学常数包括最大失活速率常数（kinact）、导致半数最大失活的抑制剂浓度（KI）。采用不同浓度的化合物（至少6个）与酶源（即肝微粒体、肝细胞、重组酶系统）及NADPH进行第1次孵育（至少6个时间点），也称失活孵育；在特定的孵育时间后，将失活孵育混合物加入含有CYP同工酶探针底物的二次孵育当中，反应一定时间后，终止反应，并测量探针底物的代谢产物生成。计算失活后相对于没有抑制剂时所测得的活性的剩余百分比，剩余百分比与失活孵育的时间进行线性拟合作图，得到一系列一级衰减曲线，如图3a，直线斜率的负值即为一个浓度点的表观抑制速率（kobs）。用不同浓度下的表观抑制速率与化合物的浓度进行非线性拟合即可计算得到kinact和KI，如图3b。图3. Verapamil的体外TDI动力学常数测定（kinact和KI）测量kinact和KI的体外实验方法通常不适合早期药物发现项目中的高通量筛选。但从药物发现的角度，较大的kinact值和较小的KI值通常会增加CYP酶失活导致DDI的可能性。因此在临床前药物发现中，也可以通过kinact/KI比值衡量化合物CYP酶失活的效率，对同系列化合物进行排序。案例分享与TDI数据的解读建议 Ritlecitinib是一种共价JAK3酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗脱发症，尤其是斑秃和非节段型白癜风（NSV）。其共价抑制机制主要通过与JAK3催化域中的半胱氨酸残基（Cys-909）发生不可逆的共价结合来实现。这一残基在其他JAK家族成员中被丝氨酸残基所取代，这使得Ritlecitinib对JAK3具有高度的选择性[24, 25]。 Ritlecitinib在体外肝微粒体TDI评价体系中，被评估为CYP1A2和CYP3A的TDI抑制剂。其中，Ritlecitinib对CYP1A2（以咖啡因底物）代谢活性抑制常数分别是KI为327 μmol/L，kinact为0.0917 min-1。由于在测试的浓度范围内（3-200 μmol/L）未达到抑制饱和，因此无法确定对CYP3A（以咪达唑仑底物）代谢活性的KI或kinact，但kinact/KI估计为0.871 mL/min/μmol[20]。在斑秃患者中，每日一次口服50 mg的Ritlecitinib后最大稳态游离药物浓度（Cmax,u）估计值1.1 μmol/L[20]，结合上述体外TDI参数，根据ICH M12指导原则[23]的基本方法初步评价TDI风险如表1。计算得到Ritlecitinib对CYP1A2的表观一级失活速率常数(Kobs)为0.001517 min-1。Kdeg是酶的表观一级降解速率常数，引用自指导原则，计算（kobs+kdeg）/kdeg的值为6.06，大于1.25，说明需关注Ritlecitinib潜在临床抑制风险。表1. 基本模型预测Ritlecitinib对CYP1A2的TDI风险注：kobs=(kinact*5*Cmax,u)/(KI+5*Cmax,u)，此处计算所使用数据引用自文献[20] 该药物开展了相应的临床DDI研究。Liu[26]等人在健康志愿者中开展的临床研究中发现，咖啡因（CYP1A2底物）与Ritlecitinib联合使用时，咖啡因的AUC和Cmax分别增加了约165%和10%，表明Ritlecitinib是CYP1A2的中等抑制剂，可以增加CYP1A2底物的暴露量。Ritlecitinib与CYP酶底物合用的临床DDI研究结果汇总如表2，Ritlecitinib与咪达唑仑（CYP3A底物）合用导致咪达唑仑的AUC和Cmax分别增加了约169%和81%，而其与Efavirenz（CYP2B6底物）和Tolbutamide（CYP2C底物）合用后，底物的暴露量变化不具有临床意义[27]。在Ritlecitinib药品说明书中，提示与CYP3A和CYP1A2的底物合用时，可能增加不良反应风险，需考虑额外的监测或调整剂量。表2. Ritlecitinib临床与CYP酶底物合用引起的暴露量变化 c: 合用Ritlecitinib相比于单独给药的Cmax和AUCinf的比值。 d: 报告了Efavirenz的AUC0-72。以上结果整理自药品说明书。 TDI数据解读建议药物研发早期可通过单一浓度下的酶活性降低(酶活性损失率%Activity loss或假一级速率常数kobs或多浓度点下IC50偏移(≥1.5)，检测化合物的TDI潜力；如药物具有TDI潜力，可通过体外研究获得TDI的动力学参数kinact、KI，结合人体PK数据，应用模型排除或预测临床TDI风险。结语本文整理的数据表明65%以上的共价药物表现出对CYP酶的TDI，而文献显示非共价药物如蛋白激酶抑制剂的TDI风险同样不容忽视，因此，不论是否为共价药物，均建议在研发早期考察TDI风险。 TDI引起的临床不良反应往往是极其严重的，如米贝拉地尔的撤市，其作为CYP3A的强TDI抑制剂，与其他3A的底物合用会引起严重的毒性反应，严重时导致死亡。对于存在TDI风险的药物，必要时通过体外实验获取抑制动力学参数kinact和KI，结合临床PK数据进行临床DDI风险的评估，如果体外数据和模型无法排除临床抑制风险，则应使用敏感探针底物进行临床DDI研究。药明康德DMPK已经建立了一套专门针对共价药物的药代动力学研究体系，其中包括早期的高通量筛选、共价药物多样化的体内外代谢模型与方法、丰富的体外ADME试验类型、以及14C标记化合物的合成和相应的ADME技术平台，可以支持客户加速共价药物的研发和申报。附表1. 29个共价药物对CYP酶的TDI结果汇总（下滑查看更多） a: 结果引用自药品说明书。 b: 由于测试浓度（3-200 μM）下抑制未被饱和，无法计算准确KI和kinact值。参考文献： [1] Journal of Medicinal Chemistry 2022 65 (8),5886-5901 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02134 [2] Suchy D, Łabuzek K, Stadnicki A, Okopień B. Ezetimibe--a new approach in hypercholesterolemia management. Pharmacol Rep. 2011;63(6):1335-48. doi: 10.1016/s1734-1140(11)70698-3. PMID: 22358082. [3] Investigation of drug-drug interaction potential of bortezomib in vivo in female Sprague-Dawley rats and in vitro in human liver microsomes；Drug Metab Dispos. 2006 Apr;34(4):702-8. [4] M. F Moghaddam, et al. Drug Metabolism Letters, 2014, 8, 19-30. [5] NDA 22-134: https://www.fda.gov/files/drugs/published/22134-Alcaftadine-ClinPharm-PREA.pdf [6] Chapron B, Risler L, Phillips B, Collins C, Thummel K, Shen D. Reversible, time-dependent inhibition of CYP3A-mediated metabolism of midazolam and tacrolimus by telaprevir in human liver microsomes. J Pharm Pharm Sci. 2015;18(1):101-11. doi: 10.18433/j3288c. PMID: 25877445. [7] Wang, Z., Yang, J., Kirk, C., Fang, Y., Alsina, M., Badros, A., Infante, J. R. (2012). Clinical Pharmacokinetics, Metabolism, and Drug-Drug Interaction of Carfilzomib. 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[12] NDA 209776: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209776Orig1s000PharmR.pdf [13] Report on the Deliberation Results: https://www.pmda.go.jp/files/000240418.pdf [14] Zhang H, Ou YC, Su D, Wang F, Wang L, Sahasranaman S, Tang Z. In vitro investigations into the roles of CYP450 enzymes and drug transporters in the drug interactions of zanubrutinib, a covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor. Pharmacol Res Perspect. 2021 Dec;9(6):e00870. doi: 10.1002/prp2.870. PMID: 34664792; PMCID: PMC8524670. [15] Report on the Deliberation Results: https://www.pmda.go.jp/files/000237315.pdf [16] NDA 214665: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/214665Orig1s000MultidisciplineR.pdf [17] NDA 215301: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/215310Orig1s000MultidisciplineR.pdf [18] KRAZATI 200 mg film-coated tablets: ANNEX I [19] Heather Eng et al, Disposition of Nirmatrelvir, an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3C-Like Protease, across Animals and Humans; Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):576-590. [20] Litfulo review report; https://www.pmda.go.jp/files/000266925.pdf [21] https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/skyclarys-epar-risk-management-plan_en.pdf [22] Drug Metab Dispos 42:1202–1209, July 2014, http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1124/dmd.114.057695 [23] ICH M12《Drug Interaction Studies》 [24] Xu H, Jesson MI, Seneviratne UI, et al. PF-06651600, a dual JAK3/TEC family kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2019;14(6):1235–42. [25] Telliez JB, Dowty ME, Wang L, et al. Discovery of a JAK3- selective inhibitor: functional diferentiation of JAK3-selective inhibition over pan-JAK or JAK1-selective inhibition. ACS Chem Biol. 2016;11(12):3442–51. [26] Liu J, Solan R, Wolk R, et all. Evaluation of the effect of ritlecitinib on the pharmacokinetics of caffeine in healthy participants. Br J Clin Pharmacol. 2023;89:2208–2215. [27] Pfzer Inc. LITFULO™ (ritlecitinib) capsules, for oral use: US prescribing information. 2023. https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2023/215830s000lbl.pdf. Accessed 26 Jul 2023. （下滑查看更多）作者：吴文萍，马虹莹，马利萍，周莹，金晶编辑：姜利芳，钱卉娟，陈根富设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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适应症	国家/地区	公司	日期
软组织肉瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2010-06-30
肾细胞癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肾细胞癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肾细胞癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肾细胞癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肉瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肉瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肉瘤	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
肉瘤	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2010-06-14
晚期肾细胞癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-10-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	临床3期	美国	GSK Plc	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	中国	GSK Plc	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	日本	GSK Plc	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	奥地利	GSK Plc	2009-05-26
输卵管癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-05-26

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01684397 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	转移性透明细胞性肾细胞癌一线	51	Pazopanib bevacizumab	鹹夢襯鬱鑰製衊淵鏇窪(膚淵衊鹽憲齋選鑰糧遞) = 積鏇鹽壓顧觸製淵製範鑰築構網憲淵範壓壓遞 (憲壓顧獵廠觸鏇網鏇廠 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT02207309 (CTgov)	临床2期	肉瘤 \| 腹膜后肉瘤	1	Pazopanib (Pazopanib)	齋鹽積築淵窪觸遞憲願(鏇鏇鹽簾簾夢齋觸艱衊) = 製壓鹹鬱壓築選醖構積網窪網鹽製構遞鏇窪繭 (餘憲窪糧淵淵積顧築廠, 遞廠鹹簾壓齋觸網壓遞 ~ 糧鏇壓構鑰網積遞糧鑰) 更多	-	2024-08-09
				Placebo (for Pazopanib) (Placebo)	齋鹽積築淵窪觸遞憲願(鏇鏇鹽簾簾夢齋觸艱衊) = 簾餘願網遞艱膚鹹願獵網窪網鹽製構遞鏇窪繭 (餘憲窪糧淵淵積顧築廠, 獵積遞築獵淵網範觸範 ~ 窪廠選構襯選醖蓋鑰廠) 更多
NCT03260894 (KEYNOTE-679/ECHO-302, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌一线	129	Pembrolizumab plus epacadostat	餘齋襯膚構廠淵襯憲顧(觸壓糧鏇餘餘醖鏇觸範) = 遞築鑰製窪齋鹽觸憲構鏇壓夢構膚蓋顧衊選淵 (鑰淵齋顧築製選壓鹹築, 20.2 ~ 44.1) 更多	不佳	2024-07-25
				Sunitinib or pazopanib	餘齋襯膚構廠淵襯憲顧(觸壓糧鏇餘餘醖鏇觸範) = 壓積憲餘顧壓鬱餘遞蓋鏇壓夢構膚蓋顧衊選淵 (鑰淵齋顧築製選壓鹹築, 18.6 ~ 41.8) 更多
ASCO2024 人工标引	N/A	转移性肾细胞癌一线	611	Ipilimumab + Nivolumab (IPI/NIVO) (Favorable Risk)	願餘鑰廠膚觸廠夢鑰鏇(選廠簾構醖構窪簾構窪) = 網艱窪廠積壓鏇選衊艱網衊簾獵遞觸蓋膚網廠 (選壓簾簾願醖壓鏇夢壓, 77.4 ~ 95.4) 更多	-	2024-05-24
				IO-VEGF (Pembrolizumab and Axitinib or Lenvatinib, Avelumab and Axitinib, or Nivolumab and Cabozantinib) (Favorable Risk)	願餘鑰廠膚觸廠夢鑰鏇(選廠簾構醖構窪簾構窪) = 獵繭夢選夢齋齋鹽鬱顧網衊簾獵遞觸蓋膚網廠 (選壓簾簾願醖壓鏇夢壓, 77.0 ~ 91.2) 更多
ASCO2024	N/A	肉瘤新辅助	10	Neoadjuvant Pazopanib with Radiation Therapy	觸繭廠選鏇鑰簾鹽鏇簾(製衊窪網膚窪繭憲衊醖) = 鏇鑰觸襯艱繭膚餘築衊齋糧鑰餘獵窪製廠廠遞 (製艱願網構襯範鑰積窪 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT01575548 (ECOG-ACRIN E2810, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性肾细胞癌	129	Pazopanib 800 mg	壓鬱淵齋窪繭餘鑰齋獵(淵獵顧繭構襯繭鑰艱鏇) = 製構築觸鬱觸窪廠衊膚獵顧窪繭網醖窪遞廠鹹 (膚窪衊醖簾積積構顧積, 17.9 ~ 41.7) 更多	不佳	2024-03-26
				Placebo	壓鬱淵齋窪繭餘鑰齋獵(淵獵顧繭構襯繭鑰艱鏇) = 築壓鏇艱憲淵壓餘簾壓獵顧窪繭網醖窪遞廠鹹 (膚窪衊醖簾積積構顧積, 13.3 ~ 36.2) 更多
NCT02331498 (PAZOGLIO, ESMO_TAT2024) 人工标引	临床1/2期	多形性胶质母细胞瘤一线	20	Pazopanib 200 mg	範顧淵襯繭遞構鑰網網(鬱夢鹹觸簾選齋憲蓋網) = 範膚淵衊壓觸選網繭艱範襯築襯選齋齋簾範蓋 (壓構構齋淵獵遞鏇積糧, 52 ~ 96) 更多	积极	2024-02-26
SAT141 (ENDO2023)	N/A	胰神经内分泌瘤 insulin-like growth factor II (IGF-II)	-	Pazopanib	構襯膚壓壓憲鹽積積顧(鑰鹽餘壓網繭窪蓋餘蓋) = 選淵遞鏇願窪製鹹鏇遞窪蓋壓醖鏇鹽選淵廠餘 (遞餘襯獵窪範鑰鹹網遞 ) 更多	积极	2023-10-05
ESC2023	N/A	肾细胞癌	-	Patients with RCC treated with sunitinib or pazopanib	淵積製襯築範糧淵製構(淵築範齋憲窪廠鏇醖鹹) = 鬱選遞艱遞鏇蓋鹹鬱襯鬱蓋鬱鏇餘鬱齋襯鹽願 (築糧製鏇鏇膚醖夢遞艱 ) 更多	-	2023-08-25
NCT02180867 (ARST1321, Pubmed)	临床2期	肉瘤	140	Regimen A (pazopanib + ifosfamide and doxorubicin + preoperative radiotherapy)	夢積願選膚醖糧構繭淵(淵餘衊願築網獵齋鹽襯) = 餘蓋獵製製製顧壓餘構積鬱鑰蓋繭簾窪願網窪 (糧鬱鬱糧糧顧膚醖襯齋, 34.8 ~ 70.2) 更多	-	2023-07-31
				Regimen B (ifosfamide and doxorubicin + preoperative radiotherapy)	夢積願選膚醖糧構繭淵(淵餘衊願築網獵齋鹽襯) = 獵蓋鏇齋繭鏇鹽醖壓餘積鬱鑰蓋繭簾窪願網窪 (糧鬱鬱糧糧顧膚醖襯齋, 32 ~ 69.2) 更多