Seagen 管线梳理：LIV-1、ITGB6、PD-L1 …新靶点 ADC 进行时，下一代技术扬帆起航

2023-03-14

抗体药物偶联物并购上市批准财报多肽偶联药物

3 月 13 日，辉瑞宣布与 Seagen 达成最终合并协议，将以每股 229 美元收购 Seagen，总价值约为 430 亿美元。作为 ADC 巨头 Seagen，这两年可以说是一直在「风波」上，此前，就有传闻默沙东此前预将收购 Seagen，不过由于种种原因，Seagen 最终与辉瑞完成牵手。以下，Insight 将对 Seagen 管线进行梳理。ADC 巨头：深度合作 MNC、百济、荣昌生物据 Insight 数据库显示，截至目前 Seagen 共有 61 款创新药进入临床阶段（含合作开发以及已经终止开发的）。从合作药企来看，Seagen 与众多 MNC 以及国产企业有着密切的合作，包括安斯泰来、默沙东、再鼎医药、荣昌生物等。如 Seagen 处于第一梯队的 4 款已获批上市的产品，当前均与其他企业达成合作。维布妥昔单抗（Adcetris）与武田达成合作；Enfortumab vedotin（Padcev）与安斯泰来共同开发；Tisotumab vedotin（Tivdak）与 GenMab 合作研发，且在去年 9 月将中国区权益以 3000 万美元预付款授权给了再鼎医药；图卡替尼则与默沙东有合作。而对于处于早期开发阶段的产品，Seagen 也吸引了众多合作伙伴。如，2019 年百济神州从 Seagen 引进了 SEA-CD70 单抗；2020 年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics（seagen 前身）达成合作，共同推进 LIV-1 ADC 的开发。与罗氏则合作推进靶向 CD22、MSLN、FCRL5 等靶点的 ADC 药物。此外，Seagen 在 2021 年 8 月与荣昌生物达成合作，以 26 亿美元的总价引进 HER2 ADC 维迪西妥单抗 HER2 ADC 维迪西妥单抗。seagen 合作企业（部分企业，含此前合作当前已终止的）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）从成分类别来看，61 款创新药中 ADC 就有 43 款，占比 70.49%，目前在研仍有 29 款（含参与/合作）；此外还涉及单抗、化药等。Seagen 进入临床阶段产品（含参与/合作以及目前已经终止开发的）成分类别分布来自：Insight 数据库网页版Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC 市场潜力大据 Seagen 财报显示，2022 年 Seagen 总收入 20 亿美元，同比增长 25%。其中，已实现商业化的的 4 款核心产品带来 17 亿美元的净销售额，占比 85%。这 4 款产品中维布妥昔单抗（Adcetris）、Enfortumab vedotin（Padcev）以及 Tisotumab vedotin（Tivdak）均为 ADC，2022 年净销售额为 16.43 亿美元，几乎为所有产品净销售额。这三款产品分别靶向 CD30、Nectin-4 以及 FIII，靶点差异化，且布局适应症并非超级大癌种。从市场前景来看，Nectin-4 ADC Enfortumab vedotin Nectin-4 ADC Enfortumab vedotin 备受业内人士关注。据 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表的《The oncology market for antibody-drugconjugate》文章预测，Enfortumab vedotion 2026 年全球销售额达到约 35 亿美元，仅次于第一三共的 Enehrtu。Enfortumab Vedotin（Padcev）为全球首款获批上市的 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC，目前已批准用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。该适应症在国内的 BLA 申请刚于上周获 NMPA 受理。据 Seagen 财报显示，自 2021 年 7 月 FDA 授予 Enfortumab Vedotin 常规批准以来，Enfortumab Vedotin 当年销售额就已到达 3.4 亿美元，2022 年销售额为 4.51 亿美元，增长 32%。据报告，全球每年大约有 57.3 万名患者确诊患有膀胱癌，约 21.2 万患者死于膀胱癌，尿路上皮癌就占所有膀胱癌病例的 90%，尿路上皮癌占据一定的市场。在尿路上皮癌领域，Enfortumab Vedotin 疗法线数不断往前推进中，当前已挺进了一线，其联合 K 药一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）已于去年 12 月获 FDA 优先审评，PDUFA 日期为 2023 年 4 月 21 日。此前披露的 Ib/II 期 EV-103 研究队列 K（n = 149）研究数据显示，Enfortumab vedotin（EV）联合 K 药一线治疗顺铂不耐受 la/mUC 患者的的客观缓解率为 64.5%（95%CI：52.7-75.1），达到主要研究终点。但次要终点中位缓解持续时间尚未达到。此外，一线治疗 mUC 的 III 期全球临床 EV-302 研究目前也已经完成受试者的招募工作，预计顶线数据将于 2023 年公布。随着疗法线数的往前推进，Enfortumab vedotion 患者群体也将扩大，其市场潜力也将进一步扩大。而安斯泰来/Seagen 还在不断探索更多可能性。在膀胱癌领域，即便尿路上皮癌已占了膀胱癌市场的大头，Seagen/安斯泰来也未放弃肌层浸润性膀胱癌（MIBC）市场。Enfortumab Vedotin 与 K 药的联合疗法正在开展另两项 III 期研究 EV-303（登记号：NCT03924895）、EV-304（登记号：NCT04700124）试验，均针对肌层浸润性膀胱癌。除膀胱癌，还在积极拓展其他适应症，目前正在美国开展一项 Enfortumab Vedotin 单药治疗去势抵抗性前列腺癌的 II 期临床研究（登记号：NCT04754191），试验主要指标预计于明年 9 月完成。此外，安斯泰来在 2020 年 3 月启动了一项 II 期 EV-202 研究（登记号：NCT04225117），旨在评估 Enfortumab Vedotin 在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的有效性和安全性。目前已完成受试者招募工作，试验预计于 2024 年 7 月完成。如 Enfortumab Vedotin 能将适应症拓展至除尿路上皮癌以外的实体瘤，其市场空间或将呈倍数增长。差异化布局：新靶点、热门靶点两手抓除已获批上市 ADC 外，当前仍有多款 ADC 在研，且从靶点布局来看，Seagen 作为先驱，拥有多款新靶点 ADC ，针对 LIV-1、ITGB6、ALPP/ALPG、PD-L1、STn 等靶点，当前进入临床阶段的仅有 Seagen 产品。其中，LIV-1 ADC Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）已受到默沙东的青睐。2020 年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics（seagen 前身）达成合作，共同推进 Ladiratuzumab vedotin 的开发，并将平分其后续的商业化权益。根据协议，Seattle Genetics 将获得 6 亿美元的预付款，默沙东同时将对 Seattle Genetics 进行 10 亿美元的股权投资。此外，SeattleGenetics 有资格获得高达 26 亿美元的里程碑付款。在 2021 ESMO 年会上，默沙东披露了 ladiratuzumab vedotin 的临床数据。在 ladiratuzumab vedotin 1.25mg/kg 的 29 例转移性三阴性乳腺癌患者中，客观缓解率为 28%。此次公布的是每周（q1w）给药的疗效及耐受性，具体结果如下：来自：Insight 数据库网页版目前和默沙东K药联用的针对转移性 TNBC（三阴乳腺癌）的适应症也处于临床 I/II 期。当然，Seagen 也未放弃热门靶点赛道。Seagen 对 HER2 ADC HER2 ADC 也有布局，不过，Seagen 采用的是引进策略，2021 年 8 月，seagen 以 26 亿美元的总价从荣昌生物引进 HER2 ADC 维迪西妥单抗（RC48）HER2 ADC 维迪西妥单抗（RC48）。RC48 目前已经在国内获批用于治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。cRC48-C014（登记号：NCT04264936）研究数据显示，RC48 联合 PD-1 治疗尿路上皮癌患者无论在治疗线数、HER2 和 PD-L1 表达状态的情况下，患者均能从中获益。在 mUC 患者中，cORR 为 71.8%。当前，Seagen 正在美国开展维迪西妥单抗针对尿路上皮癌的 II 期临床试验（登记号：NCT04879329）。此外，预计将于今年启动与 K 药联用的 III 期临床试验。维迪西妥单抗医药交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）下一代 ADC 技术扬帆起航Seagen 同时还拥有成熟的 ADC 技术。当前全球获批上市的 12 款 ADC 中，有 4 款均用的其自主开发的 mc-Val-Cit-PAB+MMAE ( Vedotin 结构），包括 Seagen 实现商业化的 3 款 ADC 以及荣昌生物的 RC48。此外，Seagen SGN-B6A、SGN-ALPV、SGN-ALPV 等多款处于早期开发阶段的 ADC 也应用了该技术。不过，与第一三共 ADC 技术相比，似乎稍逊一筹。DS-8201 DS-8201 的 Linker 部分是改进型的 GGFG 四肽连接子，Payload 部分则是拓扑异构酶 I 型抑制剂 DXD，具有更高的载药量，且为中弱毒性。基于此，Seagen 当前也正在积极开发新一代 ADC 技术。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！