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-这项批准是基于EV-302研究结果，在不可根治性切除的尿路上皮癌中，与一线标准疗法含铂化疗相比，联合治疗的中位总生存期几乎翻倍，并显著延长了无进展生存期1 -此次批准前日本厚生劳动省根据联合治疗的临床有效性和其适用疾病的严重程度给予优先审评认定2 东京，2024年9月24日-安斯泰来制药集团(TSE：4503，总裁兼首席执行官：冈村直树，“安斯泰来”)今日宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已经批准备思复(维恩妥尤单抗)联合默沙东的可瑞达(帕博利珠单抗)用于一线治疗不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。这是日本首个获批的不可根治性切除的尿路上皮癌的组合疗法，为目前一线治疗标准治疗含铂化疗提供了替代选择。 在日本，膀胱癌是第九大常见癌症。2022年新诊断病例超过34,500例，死亡人数达11,000例。3该疾病的晚期阶段存在预后尤其不佳的情况，局部晚期和转移性的尿路上皮癌全球五年生存率分别为39%和8%。4 日本厚生劳动省的批准是基于全球III期研究EV-302(也被称之为KEYNOTE-A39)的结果。研究探索了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的有效性和安全性。研究数据显示联合治疗组的中位总生存期为31.5个月(95% CI：25.4-NR)，含铂化疗组的中位总生存期为16.1个月(95% CI：13.9-18.3)，即与化疗组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%(HR=0.47；95% CI:0.38-0.58；P<0.00001)。联合治疗组的中位无进展生存期为12.5个月(95% CI：10.4-16.6)，含铂化疗组的无进展生存期为6.3个月(95% CI：6.2-6.5)，即与化疗组相比，联合治疗组患者的肿瘤进展或死亡的风险降低了55%(HR=0.45；95% CI:[0.38-0.54]；P<0.00001)。EV-302研究的安全性结果与之前EV-103研究中顺铂不耐受的la/mUC患者使用该联合疗法的安全性结果一致。与维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗相关的最常见(≥3%)的3级或以上级别不良事件，包括皮疹、血糖升高、中性粒细胞降低、周围神经病变、腹泻和贫血。没有发现新的安全性问题。在EV-302研究中，大约30%的患者在完成化疗后继续接受avelumab(一种PD-L1抑制剂)作为维持治疗，即目前真实世界的临床实践。1该研究结果在2023年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上展示，并在《新英格兰医学杂志》上发表。1 安斯泰来高级副总裁兼肿瘤学领域开发负责人、医学博士、公共卫生硕士Ahsan Arozullah 日本厚生劳动省批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的治疗方案的批准，将惠及日本面临不可根治性切除的尿路上皮癌挑战的患者。他们现在可以选择这一治疗方案替代含铂化疗的方案来应对这一严重疾病，从而改善治疗结果，延长生命，并为患者及家人带来更多的希望。 这次批准之前，欧盟委员会于2024年8月批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于一线治疗耐受含铂化疗、不可切除或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成年患者； 美国食品药品监督管理局(FDA)于2023年12月批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者。 向下滑动查看更多▼ 关于EV-302 EV-302试验是一项开放标签、随机、对照3期试验，用于评估维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药与含铂化疗相比对既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。该试验招募了886名既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌且能耐受含铂化疗的患者，无论其PD-L1表达。患者随机接受维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗或含铂化疗。该试验的双重主要终点是总生存期和无进展生存期(根据实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST v1.1)，经盲态独立中心阅片(BICR)确定)。次要终点包括根据实体瘤疗效评价标准1.1经盲态独立中心阅片的客观缓解率和缓解时间，以及安全性。1 EV-302试验是评估该联合疗法在治疗尿路上皮癌和其他实体瘤的多个阶段疗效的全面计划的一部分。EV-302试验结果已于2023年10月在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上展示，并在《新英格兰医学杂志》上发表。1 关于膀胱癌和尿路上皮癌 尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮细胞，这些细胞分布在尿道、膀胱、输尿管、肾盂及一些其他器官中。5尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也会发生在肾盂、输尿管和尿道。6,7如果肿瘤无法通过外科手术治疗，称其为不可切除疾病。8如果肿瘤已经扩散到周边器官或肌肉，则其被称为局部晚期疾病。9如果肿瘤已经扩散到身体其他部位，则其被称为转移性疾病。约有12%的病例在确诊时即为局部晚期或转移性尿路上皮癌。10 关于备思复(维恩妥尤单抗) 备思复(维恩妥尤单抗)是直接作用于Nectin-4(位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达)的一种同类首创的抗体-药物偶联物(ADC)。11,12非临床数据显示，维恩妥尤单抗通过与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀E(MMAE)内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖(细胞周期阻滞)和程序性细胞死亡(凋亡)来发挥其抗癌活性。11 备思复(维恩妥尤单抗)目前在日本被批准作为单药治疗，用于治疗接受过抗癌化疗后进展的la/mUC成年患者；联合可瑞达(帕博利珠单抗)用于一线治疗不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。13 进行中的研究 EV-302临床试验(NCT04223856)是一项开放标签、随机、对照的3期临床试验，旨在评估维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药与含铂化疗相比，在耐受含顺铂或卡铂治疗的、既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的疗效，无论其PD-L1表达。 EV-103临床试验(NCT03288545)是一项正在进行中的多队列、开放标签、多中心1b/2期临床试验，旨在研究维恩妥尤单抗单药或与帕博利珠单抗联合用药和/或化疗用于一线或二线治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌及肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的疗效。 目前安斯泰来正在一项全面计划中开展对维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗多阶段尿路上皮癌的研究，其中包括肌层浸润性膀胱癌的两项3期临床试验EV-304(NCT04700124，也被称为KEYNOTE-B15试验)和EV-303(NCT03924895, 也被称为KEYNOTE-905试验)。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用于二线尿路上皮癌和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的安全性和疗效尚未证实。 EV-203临床试验(NCT04995419)是一项在中国开展的多中心、II期单臂桥接研究，旨在评估维恩妥尤单抗在中国患者中的有效性、安全性和药代动力学特征。该研究共入组40例患者。 EV-104试验(NCT05014139)是一项1期研究，探索在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者中使用维恩妥尤单抗。该研究将分为两部分进行，评估维恩妥尤单抗作为术后单药治疗时的剂量递增和剂量扩展。 EV-202试验(NCT04225117)是一项正在进行中的多队列、开放标签、多中心2期临床试验，旨在研究维恩妥尤单抗单独用药对既往接受过治疗的晚期实体瘤患者的疗效。该试验还有一个队列，旨在研究维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药治疗既往未经治疗的复发转移的头颈部鳞状细胞癌患者。 关于安斯泰来 安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，我们正在推进“焦点领域的研究策略(Focus Area Approach)”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，我们正在将目光投向处方药以外的业务领域，将我们的专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+®医疗解决方案。通过这些努力，安斯泰来立志处于不断变化的医疗行业的最前沿，将科学的进步转变为患者的价值。更多信息，请访问我们的网站https://www.astellas.com/en。 关于安斯泰来、辉瑞与默沙东的合作 安斯泰来和辉瑞与默沙东公司共同签署了一项临床合作协议，以评估安斯泰来和辉瑞的维恩妥尤单抗联合默沙东公司的帕博利珠单抗联合用药治疗既往未经治疗的转移性尿路上皮癌患者的疗效。KEYTRUDA是Merck Sharp & Dohme Corp. 的注册商标，该公司是美国新泽西州拉韦市 Merck & Co., Inc. 的子公司。 安斯泰来警戒声明 本新闻稿中，有关当前计划、估计、战略和信念以及其他非历史事实的陈述，均为关于安斯泰来未来表现的前瞻性陈述。这些陈述是根据管理层结合当前可获得的信息而形成的当前假设和信念得出的，并涉及已知和未知的风险与不确定性。许多因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中讨论的结果产生重大差异。这些因素包括但不限于：(i)与制药市场有关的一般经济条件和法律法规的变化，(ii)货币汇率波动，(iii)新产品上市的延迟，(iv)安斯泰来无法有效地销售现有产品和新产品，(v)安斯泰来无法继续有效地研究和开发在竞争激烈的市场中被客户接受的产品，以及(vi)第三方侵犯安斯泰来的知识产权。 本新闻稿中包含的有关药品(包括当前正在开发的产品)的信息并不构成广告或医疗建议。 参考文献： 1.Powles T, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024;390:875-888. 2.Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Drug Reviews. Available at:https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/0001.html. Last accessed: September 2024. 3.International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Today: 2022. Available at: https://gco-iarc-who-int.libproxy1.nus.edu.sg Last accessed: September 2024. 4.National Cancer Institute. Bladder Cancer Prognosis and Survival Rates. Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder/survival. Last accessed: September 2024. 5.National Cancer Institute. What is bladder cancer? (February 2023) Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: September 2024. 6.Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15. 7.Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8. 8.National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: Locally advanced cancer. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/locally-advanced-cancer. Last accessed: September 2024. 9.American Cancer Society. If you have bladder cancer. (March 2024). Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/if-you-have-bladder-cancer.html. Last accessed: September 2024. 10.National Cancer Institute. Cancer stat facts: bladder cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Last accessed: September 2024. 11.European Medicines Agency. PADCEV EMA SmPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/padcev-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: September 2024. 12.Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003-13. 13.Astellas Press Release. Japan’s MHLW Approves PADCEV® (enfortumab vedotin) for Advanced Urothelial Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/17206. Last accessed: September 2024. 向下划动查看更多 ▼

//   2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。随着我国泌尿肿瘤领域相关研究的不断发展，越来越多的中国研究亮相国际舞台。其中，中国原研抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗联合免疫治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的两项研究——RC48-C014研究和RC48-G001研究Cohort C数据重磅公布（摘要号：1979P，1967MO），引发全球学者热烈讨论。值此契机，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郭军教授和盛锡楠教授为我们解读这两项研究，并探讨相关结果对尿路上皮癌（UC）临床实践的影响以及未来的探索方向。 医脉通：维迪西妥单抗作为靶向HER2的ADC药物，在UC领域不断取得突破，您如何看待HER2在帮助筛选可能的获益最大化人群、制定精准治疗决策的价值？您如何评价维迪西妥单抗在HER2表达全人群的获益？ 郭军教授 在本次ESMO大会上，我们报告了RC48-C014研究的更新数据，本项研究并未对患者进行HER2表达水平的筛选，HER2 IHC 0/1+/2+/3+的患者均被纳入了研究。令人欣喜的是，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群（IHC 1+/2+/3+）中展现了一致的获益，甚至在HER2表达为0的患者中，维迪西妥单抗联合免疫依然能够达到33.3%的ORR，这一发现既出乎意料，又在情理之中，突显了维迪西妥单抗的治疗价值。 盛锡楠教授 HER2是人表皮生长因子受体（EGFR）家族中的一员，在多肿瘤的发生发展中发挥关键作用，是抗肿瘤治疗的重要靶点。UC是HER2表达排名第三的瘤种，过去我们研究了多种抗HER2的治疗方案如单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等，但未能取得重大进展。直至近年来，以维迪西妥单抗为代表的靶向HER2的ADC问世，UC的抗HER2治疗才迎来重大突破。与此同时，我们也逐渐认识到HER2作为UC的重要生物标志物，在患者分层和指导精准治疗决策方面具有重要价值。随着临床研究的深入和数据的积累，我们应当把HER2表达的UC患者视作独立的人群来看待。我们甚至可以大胆推测，基于生物标志物的表达、生物学特性以及治疗手段的差异，未来我们很有可能将HER2有表达的UC患者作为独立的亚型来治疗。 既往临床研究显示，维迪西妥单抗在HER2低表达（IHC 1+）的人群中也达到了较高的客观缓解（ORR），随着HER2表达水平的升高，维迪西妥单抗的疗效也更佳。此次RC48-C014研究公布的最新数据显示，即使在HER2低表达（IHC 1+）的患者中， ORR仍能达到64.3%；值得注意的是，在HER2表达为0的患者中，ORR仍超过30%。究其原因，一方面UC的HER2表达存在较高的异质性，虽然部分患者当下的HER2表达检测结果为0，但实际上可能仍然存在确切的HER2表达；另一方面，从ADC药物的作用机制来看，细胞毒药物与靶向HER2的单克隆抗体进行了偶联，因此即便HER2低表达人群也能从维迪西妥单抗的治疗中获益。在临床实践中，需要根据HER2表达水平对患者进行分层以制定相应的治疗策略。对于HER2过表达的患者，应当将抗HER2 ADC药物作为首选；而对于HER2低表达的患者，抗HER2 ADC药物联合免疫治疗也许是更优的选择。靶向HER2的精准治疗是UC领域的重要研究方向，未来我们需要进一步开展更多的临床研究和基础转化研究，深入理解HER2在UC中的作用机制并优化患者筛选和分层治疗策略。 医脉通：本次ESMO大会公布了RC48-C014研究和RC48-G001研究Cohort C的更新结果，报告了迄今为止晚期UC一线治疗领域的最长OS和最高ORR数据，您如何评价维迪西妥单抗这一长期和短期疗效结果，以及将如何影响和改变中国的临床实践？ 郭军教授 国内对于ADC联合免疫治疗晚期UC的研究几乎与国际同期迈进，早在三年前的ASCO年会上，我们就首次披露了RC48-C014研究的初步结果，本次ESMO大会上又更新了长期随访结果。近三年随访数据显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的ORR达75%，中位OS达33.1个月，这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。在RC48-C014研究的基础上，我们又开展了首个大型III期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在晚期UC一线治疗中的疗效与安全性。目前该研究已经完成全部入组，正在随访中，初步结果令人欣喜。目前中国临床肿瘤学会尿路上皮癌（CSCO-UC）诊疗指南中，晚期一线治疗推荐仍以化疗为主，相信明年RC48-C016研究最终结果公布将为未来的UC抗HER2治疗策略提供坚实依据，维迪西妥单抗联合免疫必将改变我国UC领域治疗格局，成为晚期一线治疗的首选方案，进而深刻影响和改变中国临床实践。 盛锡楠教授 今年ESMO大会上，我们欣喜地见证了抗HER2 ADC治疗在UC领域取得的重大突破。自2016年我们在国内启动抗HER2 ADC治疗的研究以来，至今已有近8年的历程。在此期间，我们开展了大量的研究工作，其中包括两年前启动的维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的RC48-C014研究。从最终的生存随访数据来看，尽管研究入组的41例患者中有16例是二线患者，全人群的ORR仍然高达75%，一线患者的ORR更是高达79.2%，中位OS达33.1个月，这一结果优于去年ESMO大会上公布的EV-302研究数据。值得一提的是，这也是抗HER2 ADC联合免疫治疗在UC领域首次公布的长期随访数据，具有重要的里程碑意义。 维迪西妥单抗联合免疫的疗效在欧美人群中是否存在差异？今年ESMO大会上来自美国的M.Galsky教授报告了RC48-G001研究Cohort C的结果。该研究共纳入20例患者，评估了维迪西妥单抗联合免疫在既往未经治疗的HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的疗效。结果显示，ORR同样达到了75%，其中完全缓解率（CR）高达35%。这一结果不仅证实了维迪西妥单抗在西方人群中的疗效，也进一步佐证了中国方案中国策略的合理性以及研究结果的可重复性。随着这一数据的公布，维迪西妥单抗联合免疫用于HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的治疗策略将受到更多国际关注，有望推动更多相关临床研究的开展，增强国内同道对中国原研药物及临床研究水平的信心。 医脉通：ADC药物在UC中的应用突飞猛进，不断改变晚期UC整体治疗格局，随着国内更多ADC药物的可及，请结合您的临床经验谈谈如何帮助患者选择更强效、更安全、更适合的个体化治疗策略？ 盛锡楠教授 ADC是近年来晚期UC药物治疗领域的研究热点，也是未来有望改变临床实践的重要方向。ADC药物在国内外UC诊疗指南的晚期一线和后线治疗推荐中均占据着重要地位，不仅如此，对于ADC的临床探索正逐步前移至新辅助、围术期等治疗阶段。多种ADC药物已在国内获批，针对新靶点的ADC药物也在持续研发中，取得了可喜的初步结果。但随着越来越多的ADC药物在国内可及，临床医生往往也面临着药物选择的困惑。对此，毫无疑问我们应首先基于临床研究数据来进行选择。从现有的临床数据来看，Trop2靶点的ADC药物相较其他靶点似乎处于疗效相对劣势的地位。其次，靶点分子的检测是ADC药物重要的选择因素，过去我们认为维恩妥尤单抗是一个无需进行靶点检测的药物，然而今年ESMO大会关于EV-302研究的分层数据显示，Nectin4低表达患者在疗效数据上还是略差于高表达患者。同时维迪西妥单抗的多项临床研究也证实了HER2表达越高，疗效越好。因此，靶点检测将成为ADC药物选择的重要考量因素，若患者Nectin4低表达而HER2高表达，那么毫无疑问应当首选抗HER2 ADC药物如维迪西妥单抗；若两者均为高表达，则需要综合考虑药物的可及性和经济性来做出选择。HER2检测已成为国内UC领域的常规医疗工作，随着更多需要进行靶点检测的ADC药物可及，不同的靶点都应考虑进行检测以支持制定治疗决策。综上，在未来ADC药物的选择中，临床研究数据、靶点的表达水平、药物的可及性和经济性将是核心的考量因素。 医脉通：ADC联合免疫治疗的新模式持续引领UC领域的研究发展，为治疗时机前移奠定了坚实的基础，结合我国临床实际需求，您认为维迪西妥单抗未来还有哪些值得期待的探索方向？ 郭军教授 维迪西妥单抗是我国最早获批用于治疗UC的ADC药物，不仅在晚期治疗中展现出卓越的疗效，还在新辅助治疗领域表现出了显著的应用潜力。因此，未来除了晚期UC，我们还需要关注ADC药物在新辅助治疗阶段的研究探索和应用。 在今年6月的ASCO大会上，我们报道了维迪西妥单抗联合免疫用于新辅助治疗的RC48-C017研究数据，结果显示，联合方案治疗的患者病理部分缓解率（pPR）达74.2%，病理完全缓解率（pCR）达61.3%，这意味着近2/3的患者在治疗完成后的病理检查中未发现残留的肿瘤组织。这一结果引发了我们对未来治疗模式的深入思考。随着新辅助治疗的发展，手术在UC治疗中的地位可能会逐渐下降，甚至在未来，部分患者在接受新辅助治疗后，可能无需再进行手术转而成功实现保留膀胱，也能获得比现有的“先手术后辅助”这一治疗模式更好的效果。这不仅简化了治疗流程，还提升了治疗效果和患者生活质量，使患者获益最大化。期待未来UC领域能够涌现出更多有效的治疗手段和先进的治疗理念，造福更多患者。 盛锡楠教授 随着国内外对抗HER2 ADC药物研究的不断深入，我们发现仍有一些疑问亟待探索。首先，HER2表达在原发灶和转移灶之间、不同脏器之间可能存在差异，因此我们需要明确HER2表达的异质性，以便更准确地评估HER2表达水平，进而指导治疗决策。其次，在疗效探索方面，RC48-C017研究已经证实了维迪西妥单抗在新辅助治疗的获益，超过60%的患者达到了pCR，未来我们可以进一步探索其在保膀胱治疗中的应用价值。同时，ADC药物与免疫治疗的联合疗法已经展现出良好的效果，未来我们还可以验证多种ADC联合用药是否能够进一步提升疗效。此外，随着ADC药物种类的不断增加，如何合理地排兵布阵、序贯治疗也是一个重要的研究方向。随着以维迪西妥单抗为代表的ADC药物在UC治疗中的价值日益凸显，相关研究工作也在不断开展。未来的研究方向将更加多元化，必将进一步拓展和优化ADC的临床应用，从而惠及更多UC患者。 1979P ：一项维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗（T）用于不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的Ib/II期研究的长期结果 研究背景 含铂化疗作为局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）一线标准治疗方案的疗效不尽如人意，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.3个月和16.1个月。维迪西妥单抗（一种靶向HER2的ADC药物）联合特瑞普利单抗（一种PD-1抑制剂）展现了高肿瘤缓解（ORR率73.2%）和长生存获益（中位PFS为9.2个月，2年OS率为63.2%），数据截至2022年11月18日，当时OS数据尚不成熟。本次报告包含OS和其他结局在内的更新结果，随访时间截至2024年3月1日。 研究方法 RC48-C014是一项研究者发起的评估维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗la/mUC的安全性和疗效的Ib/II期研究（NCT04264936）。 研究终点 主要终点：不良事件 次要终点：ORR，PFS，OS和药代动力学 本研究的数据截止日期：2024年3月1日 研究结果 研究共入组41例患者；中位年龄66岁（42-76），男性占比53.7%，ECOG评分为1的患者占比70.7%。17例（41.5%）患者肺转移，10例（24.4%）患者肝转移。 数据截至2024年3月1日，39例（95.1%）患者暂停治疗，主要因为疾病进展（61.0%）和不良事件（14.6%）。 抗肿瘤活性： 在至少完成一次基线后肿瘤评估的40例患者中，研究者根据RECIST v1.1标准评估的确认的ORR为75.0%（95% CI：58.8-87.3）。 中位缓解持续时间为8.6个月（95% CI：7.2-16.8）。 亚组分析： 无论先前的系统治疗的线数、HER2表达（IHC 1+/2+/3+）和PD-L1表达状态，ORR的亚组分析都展现了一致的获益。  *8位没有PD-L1表达状态的患者，其cORR为87.5% PFS 根据研究者的评估，所有患者的中位PFS为9.3个月（95% CI: 5.7-11.2）。 OS 中位随访时间33.2个月（95% CI：29.0-37.8），全人群的中位OS是33.1个月（95% CI：16.5-NE）。 安全性 安全性和之前报告的一致。 21例（51.2%）患者发生了≥3级的TRAE，最常见的不良事件是γ-谷氨酰转移酶升高（12.2%），乏力（9.8%），丙氨酸氨基转移酶升高（7.3%），高甘油三酯血症（7.3%），血糖升高（7.3%），肺炎（4.9%）、天门冬氨酸转氨酶升高（4.9%）、血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和中性粒细胞计数降低（4.9%）。 研究结论 长期随访结果证实了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的高肿瘤缓解率、显著的OS获益和可控的安全性，支持维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗作为一种有前景的方案治疗la/mUC患者。 1967MO：维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗在未经治疗的HER2有表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌中的初步疗效和安全性：RC48-G001研究Cohort C 研究背景 维迪西妥单抗改变了既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的治疗格局。研究表明约60%-80%的尿路上皮癌患者HER2有表达。维迪西妥单抗（DV，RC48-ADC）是一种研究中的抗体偶联药物，包含了完全人源化的靶向HER2的迪西妥单抗，通过蛋白酶可裂解连接子mc-vc与MMAE进行偶联。和其他基于迪西妥单抗的抗体偶联药物类似，维迪西妥单抗在靶向肿瘤细胞内释放MMAE后介导免疫原性细胞凋亡，为维迪西妥单抗与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了理论依据。维迪西妥单抗还通过旁观者效应增强了抗肿瘤活性，其中维迪西妥单抗释放的细胞内的MMAE可以扩散并穿过细胞膜并在相邻的细胞中引起细胞凋亡。 维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂如特瑞普利单抗，既往在la/mUC患者中已展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。此次我们报告了在未经治疗的HER2有表达的la/mUC患者中进行的开放标签、II期、多中心的RC48-G001研究（NCT04879329）的安全性导入期（Part1）的队列C（维迪西妥单抗+帕博利珠单抗) 的初步疗效和安全性结果。 研究设计和方法 研究结果 基线特征，患者分布和暴露 BICR确认的ORR HER2过表达和HER2低表达的患者均对维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗产生应答。 BICR评估的直径总和较基线的百分比变化 维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗的不良事件 维迪西妥单抗和帕博利珠单抗的剂量调整、延迟给药和剂量降低 最常见的导致剂量延迟的TEAE如下： 维迪西妥单抗（≥10%）：周围感觉神经病变、食欲下降、疲劳和感觉异常。 帕博利珠单抗（≥5%）：贫血、食欲下降、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、脂肪酶增加和瘙痒。 最常见的导致剂量降低的TEAE如下： 维迪西妥单抗（≥10%）：周围感觉神经病变、食欲下降和疲劳。 最常见的导致治疗中止的TEAE如下： 维迪西妥单抗（≥5%）：脱髓鞘性多发性神经病变、正常压力脑积水、感觉异常、周围运动神经病变和尿脓毒症。 帕博利珠单抗（≥5%）：脱髓鞘性多发性神经病变、正常压力脑积水、周围运动神经病和尿脓毒症。 研究结论 维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗在未经治疗的HER2有表达的la/mUC患者中表现出了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。15例患者（75%）达到经BICR确认的ORR，7例患者（35%）达到CR 。中位DOR未达到。维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗在HER2过表达和HER2低表达的la/mUC患者中均产生应答。维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗具有可控的安全性，与既往维迪西妥单抗单药研究中的结果一致。研究中未观察到治疗相关的5级不良事件。 目前正在一项III期研究评估维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗在一线治疗中与化疗对比的疗效和安全性（SGNDV-001; NCT05911295）;正在并计划在北美、拉丁美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲入组患者。 专家简介 郭军 教授 北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师 北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任 北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科主任 中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长 国际黑色素瘤协会(MWS)副主席 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员 CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员  CSCO肾癌专家委员会副主任委员 CSCO免疫治疗专委会副主任委员 CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员 CSCO前列腺癌专委会副主任委员 CFDA国家药品注册评审专家 国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组） 盛锡楠 教授 北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师 北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任 中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员 中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长  中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委 国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员 北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员    北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员 北京医学会肿瘤分会常委 来源 | 医脉通肿瘤科 荣昌生物 科创板上市  |  港交所上市 挺进医保  |  License out 维迪西妥单抗  |  泰它西普 RC28  |  RC108  |  RC118

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）已成为一类有前景的抗癌药物。目前，食品药品监督管理局已批准12种化合物，其中2种后来被撤回。此外，还有几种其他化合物目前正在不同的临床开发阶段。尽管在不同类型的肿瘤中观察到显著的抗肿瘤活性，但不良事件和耐药性的发展在它们的使用中代表了重大挑战。在过去几年中，越来越多的临床试验一直在测试这些药物与其他抗癌药物的不同组合，例如传统化疗、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和小分子靶向药物，报告了基于可能的协同效应和在不同类型的肿瘤中改善治疗结果的潜力的有希望的结果。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗肿瘤药物的组合，旨在描述当前的最新技术和未来的发展方向。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是抗癌药物中发展最快的类别之一。在过去的几年中，已有几种ADCs被批准作为癌症治疗的单药疗法（见表1和2），还有许多其他药物目前正在临床开发中。 ADCs由三个主要成分组成：单克隆抗体（mAb）、连接子和细胞毒素药物（也称为有效载荷）（见图1）。有效载荷通过连接子与mAb连接。一旦mAb组分与其目标抗原结合，抗原-ADC复合物就会被肿瘤细胞内化，并且在肿瘤部位投递和释放有效载荷。目前，连接子被分类为可切割和不可切割。在可切割连接子中，存在不同程度的稳定性：不太稳定的连接子在被切割时可能会触发旁观者效应，释放远离目标肿瘤细胞的有效载荷，导致邻近细胞的破坏。不可切割连接子在循环中稳定，在内部化后响应溶酶体酶释放有效载荷。考虑到旁观者效应被认为是ADC活性的重要组成部分，优化连接子稳定性对ADC效果至关重要。三种组分在血液中的比例因使用的连接子类型和分子的整体完整性而异。 图1. 抗体-药物偶联物（ADC）的特异性。不同组分和特异性的ADC的图形表示。每个ADC都因其靶点、有效载荷和连接体的不同而与其他ADC不同。它可以与不同的药物结合。BCMA：B细胞成熟抗原；EGFR：表皮生长因子受体；HER2：人类表皮生长因子受体2；FRα：叶酸受体α；Trop-2：滋养层细胞表面抗原-2；MMAE：单甲基奥瑞他汀E；MMAF：单甲基奥瑞他汀F。 尽管最初有效，但肿瘤细胞最终会对ADCs产生抗性，限制了它们的使用。已经描述了几种抗性机制，包括抗原水平的变化（如表达改变或突变）、内吞作用机制和囊泡运输的变化、溶酶体活性缺陷（pH、蛋白酶）、促凋亡和抗凋亡因子的不平衡、信号通路的改变、药物外排泵活性增加。为了克服抗性，正在积极研究几种策略，包括改进ADC组分，如改变细胞毒素剂，以减少外排泵的亲和力，改变连接子，使用双特异性或双表位ADCs，以及开发组合策略。与其他抗癌药物的组合策略被视为提高ADCs效果和克服抗性的潜在方法，最终改善治疗结果。理想的组合应该是与以协同方式促进抗肿瘤效果的药物，同时具有最小的重叠毒性。迄今为止，ADCs与其他药物的组合主要在血液恶性肿瘤领域获得批准（见表3）。其中，brentuximab vedotin（BV）和polatuzumab vedotin（PV）已与化疗药物和利妥昔单抗联合开发，用于治疗各种类型的B细胞和T细胞淋巴瘤。此外，gemtuzumab ozogamicin（GO）与化疗联合已获批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。最近，enfortumab vedotin（EV）和pembrolizumab的组合已获得食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），与标准护理相比，这种组合显示了改善的总生存期（OS）。 尽管已有这些批准，但仍有很大的改进空间，并且有许多正在进行的试验正在评估ADCs与各种抗癌药物的组合。在研究最多的组合中，与化疗的组合经常面临毒性的挑战，这可能取决于非靶向毒性，但也取决于ADC的特性，如可切割连接子的存在和高药物-抗体比率。另一方面，尽管许多临床试验评估了与免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，但只有上述EV与pembrolizumab的组合显示了与之前标准疗法相比的OS益处。最后，双重ADC靶向剂阻断可以提高治疗效果的假设仍然很有趣，特别是随着新一代ADCs的发展。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗癌药物组合的主要临床结果。 2.临床开发中的组合：ADCs与化疗的组合 ADCs所释放的细胞毒素有效载荷与化疗药物之间的协同作用来自于对肿瘤细胞的双重细胞毒素影响，类似于使用具有不同作用机制的药物的传统化疗组合。这种方法旨在防止通常与单一药物治疗相关的抗性发展。然而，将ADCs与细胞毒素药物结合存在挑战，主要是由于重叠毒性的风险。理想的化疗伴侣应该能够增强效果而不是增加毒性。深入理解细胞周期以及不同药物作用的阶段，以及了解化疗如何影响表面抗原表达的调节，可能有助于决定要开发的组合。目前正在开发多种ADCs与细胞毒素药物的组合，用于实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。某些组合已经获得批准，用于治疗淋巴瘤和白血病（见表3）。在以下段落中，我们将概述ADCs与化疗组合的主要临床发现（见表S1）。 2.1.ADCs 作为单一药物与化疗联合使用的批准：临床试验的主要结果 2.1.1.Gemtuzumab ozogamicin （GO）是一种通过可切割连接子与一种细胞毒素抗生素卡利奇霉素衍生物相连的重组单克隆抗体，靶向CD33抗原。2000年5月，FDA加速批准了GO用于治疗不适合常规化疗的CD33阳性复发性急性髓系白血病（AML）患者。然而，III期SWOG S0106试验发现，将GO添加到化疗[柔红霉素和阿糖胞苷（DA）]中与单独化疗相比，在结果上没有统计学上显著差异，并且组合臂的死亡率更高。基于这些结果，2010年6月，辉瑞自愿从市场上撤回了GO。尽管如此，GO在III期ALFA-0701试验中与DA一起使用替代的分次剂量计划进行了进一步评估，并在II期AML-19试验中作为单药治疗。在ALFA-0701试验中，将较低分次剂量的GO与化疗结合使用，结果显示无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）有显著改善，尽管GO组中3级（G3）或更高不良事件（AEs）的频率更高（主要是感染和皮肤毒性）。基于这些结果，GO在2017年被FDA重新批准，与DA或作为单药治疗用于治疗CD33阳性新诊断的AML患者。2020年6月，基于AAML0531试验的结果，该批准被扩展到儿科人群，该试验表明与单独化疗相比，接受GO和化疗组合治疗的患者有更好的结果。其他研究还探讨了GO与其他化疗方案在AML患者中的组合，如阿糖胞苷和米托蒽醌以及高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和全反式维甲酸。此外，正在进行的研究正在探索GO、米托蒽醌和依托泊苷（NCT03839446）以及脂质体阿糖胞苷-柔红霉素（NCT05558124）对同一患者群体的联合应用。 2.1.2.Brentuximab vedotin （BV）是一种抗CD30单克隆抗体，通过蛋白酶可切割连接子与抗有丝分裂细胞毒素单体auristatin-E（MMAE）相连。基于其已证明的临床疗效和对霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤患者的批准，BV进一步与其他治疗方案联合进行了研究。在涉及未经治疗的HL患者的I期试验中，BV与标准ABVD（多柔比星-博来霉素-长春新碱-氮烯咪胺）方案或修改后的AVD（不含博来霉素的ABVD）方案联合进行了评估。结果显示，完全缓解（CR）率相当，但ABVD臂的G3不良事件（AEs）率显著更高，特别是肺毒性。基于这些结果，得出结论BV不应在含有博来霉素的方案如ABVD中使用。III期ECHELON-1研究比较了BV加AVD与标准ABVD方案在以前未经治疗的III期或IV期HL患者中的疗效。实验臂与ABVD组相比，在无进展生存期（PFS）和OS率方面有所提高，并且安全性可控。基于这些结果，2018年3月，FDA批准了BV与AVD的组合用于治疗以前未经治疗的III/IV期HL。BV加化疗与单独化疗相比的优越性也在以前未经治疗的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中得到证明。在III期ECHELON-2试验中，标准CHOP（环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松）方案与实验臂BV加CHP（由于与BV的神经毒性重叠，省略了长春新碱的修改CHOP）进行了比较，实验臂在PFS和OS方面都有所提高，G3或更高AEs的发生率相似。这种组合已在2018年11月获得FDA批准。2022年11月，治疗中出现了一个重大进展，FDA批准了涉及BV的第三种组合与化疗。这一批准代表了对2岁以上以前未经治疗的高风险经典HL（cHL）儿科患者的可用治疗选择的显著补充。III期AHOD1331研究表明，与标准ABVE-PC（多柔比星-博来霉素-长春新碱-依托泊苷-泼尼松-环磷酰胺）臂相比，BV与多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺的组合有更优越的结果。目前正在进行许多其他试验，探索与血液恶性肿瘤的不同化疗方案的组合。一项包括1500名患者的大型III期试验比较了新组合方案BrECADD（BV加到依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、氮烯咪胺、地塞米松）与强化BEACOPP（博来霉素-依托泊苷-多柔比星-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松）方案在新诊断的高风险HL患者中的效果。初步结果表明新方案不逊色。 2.1.3.Polatuzumab vedotin Polatuzumab vedotin（PV）由一种抗CD79b单克隆抗体通过可切割连接子与MMAE相连。PV作为单药并未获得批准，但在2019年6月，基于一项Ib/II期试验的结果，该试验比较了其与苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效和安全性，PV获得了FDA的批准，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗。在不同的淋巴瘤亚型中，与其他化疗组合中，最显著的是III期POLARIX试验，该试验比较了R-CHP与标准R-CHOP方案在未经治疗的DLBCL患者中的组合。实验臂在PFS方面有所获益，OS率相似。这项研究促成了2023年4月FDA批准PV-R-CHP组合用于未经治疗的DLBCL，未另行规定（NOS）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）的治疗。 2.1.4.Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin（INO），一种通过可切割连接子与卡利奇霉素有效载荷相连的抗CD22抗体，基于III期IN-NOVATE试验的结果，获得了FDA批准，作为单药用于治疗R/R B细胞前体急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者。一项单臂II期试验研究了INO与mini-hyper CVD（环磷酰胺-长春新碱-甲氨蝶呤-阿糖胞苷）联合使用，有无blinatumomab，在B细胞ALL患者中的疗效。它在OS方面显示出有希望的疗效，并且在加入blinatumomab的臂中，生存结果更加有利。在带有费城染色体阴性B细胞ALL的老年患者（≥60岁）亚组中，超过70%的患者经历了G3-4血液学毒性。因此，需要进一步调整和改进组合方案，以提高耐受性。其他研究评估了INO与各种化疗药物联合使用的疗效和安全性。 2.1.5.Trastuzumab emtansine Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种ADC，它通过不可切割连接子将针对人表皮生长因子受体2（HER2）的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与美登素毒素-DM1结合起来。它成为了第一个获得批准用于实体恶性肿瘤治疗的ADC，基于III期EMILIA试验，该试验包括晚期乳腺癌（BC）患者，并与拉帕替尼加卡培他滨相比，在PFS和OS方面有所获益。在KATHERINE研究的结果之后，T-DM1也获得了批准，用于新辅助治疗后仍有残留疾病的HER2阳性BC患者，并已在其他HER2阳性实体肿瘤中进行了评估。T-DM1与化疗方案（如多西他赛和卡培他滨）的组合治疗没有带来任何改善，并与增加的毒性相关。II期TRAXHER2试验评估了T-DM1与卡培他滨联合使用与单独T-DM1在转移性BC（mBC）患者中的疗效和安全性。组合臂的患者经历了更高频率的G3-4 AEs，而在临床结果上没有任何显著益处。在两项Ib/IIa期研究中，也证明了由于重叠毒性导致的AEs增加，这些研究评估了T-DM1与多西他赛和紫杉醇，有无帕妥珠单抗，在mBC或局部晚期BC（LABC）患者中的组合。虽然这种联合用药显示出显著的临床活性，但由于不良事件（AEs）的发生，其临床应用受到限制，导致频繁的剂量减少和中断。因此，需要寻找一个可以安全与T-DM1联合使用的不同的搭档。一个有前途的潜在组合可能涉及吉西他滨，它已被证明可以在胰腺导管腺癌细胞和乳腺癌细胞中上调HER2的表达。目前，没有正在进行的临床试验评估这种组合。 2.1.6.Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种由抗HER2单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd组成的抗体-药物偶联物（ADC）。T-DXd已获得FDA批准，用于治疗HER2阳性和HER2低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者以及HER2阳性胃腺癌患者。此外，FDA还加速批准了T-DXd用于治疗转移性HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），并授予其突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）和晚期HER2阳性实体瘤患者。目前正在进行的临床试验正在研究T-DXd的组合。I/IIb期Destiny-Breast07试验正在探索各种方案，包括T-DXd与紫杉醇的组合，用于HER2阳性mBC患者。另外，另一项Ib期研究Destiny-Breast08将评估五种不同的方案，结合T-DXd与卡培他滨、阿那曲唑和氟维司群在HER2低表达mBC患者中的组合。涉及T-DXd和化疗的治疗组合的研究不仅限于乳腺癌。在晚期HER2阳性胃癌中，Ib/II期Destiny-Gastric03试验目前正在评估T-DXd与细胞毒性化疗药物[5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、奥沙利铂]和/或免疫治疗药物的组合。 2.1.7.Mirvetuximab soravtansine Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一种由人源化叶酸受体α（FRα）靶向单克隆抗体连接到通过抑制微管动力学诱导有丝分裂停滞的maytansinoid DM4的ADC。根据III期SORAYA试验的结果，FDA授予MIRV优先审查，并在2022年11月加速批准用于治疗表达FRα的铂类耐药上皮性卵巢癌患者。MIRV已在一项Ib期试验中与卡铂联合用于铂类敏感、复发性卵巢癌患者。该组合显示出临床活性和可管理的安全性概况。 2.2.未批准的ADC与化疗的组合 2.2.1.Anetumab ravtansine Anetumab ravtansine（AR）是一种由完全人IgG1抗间皮素单克隆抗体通过可裂解连接子连接到微管抑制剂DM4的ADC，已在体外研究中显示出对表达间皮素的肿瘤（如间皮瘤、胰腺癌、NSCLC和卵巢癌）具有高细胞毒性活性。在晚期或转移性实体瘤患者中显示出令人鼓舞的临床活性，特别是在间皮瘤患者中。Ib期试验的结果表明，与聚乙二醇化脂质体多柔比星的组合在铂类耐药卵巢癌患者中显示出临床活性和耐受性。 2.2.2.Depatuxizumab mafodotin Depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的ADC。它由人源化重组单克隆抗体ABT-806组成，通过不可裂解连接子连接到抗微管剂单甲基奥瑞他汀F（MMAF）。在II期INTELLANCE 2试验中，研究了Depatux-M和替莫唑胺（TMZ）的组合用于复发性EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者。这项研究比较了单独使用Depatux-M或与TMZ联合使用与单独使用洛莫司汀或TMZ。组合臂与对照臂相比显示出改善的OS，表明潜在的临床益处。Depatux-M臂中最常见的不良事件是可逆的角膜上皮病变G3-4。意大利神经肿瘤协会进行的多中心研究进一步研究了这种组合治疗在复发性胶质母细胞瘤患者中的应用，并报告了类似的结果。然而，需要进行更大规模的前瞻性研究以确认其有效性并进一步探索其安全性。目前没有正在进行的研究。 2.2.3.Lorvotuzumab mertansine Lorvotuzumab mertansine（LM）是一种通过可裂解连接子连接到maytansinoid DM1的人源化抗CD56单克隆抗体。在一项I/II期试验中，它与卡铂和依托泊苷联合使用，与单独使用卡铂和依托泊苷进行了比较。这项研究涉及未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，但在安全性和有效性方面都取得了令人失望的结果。该药物不再开发，没有正在进行的LM研究。 3.在临床开发中的组合：ADC与ICIs的结合 开发ADC与ICIs组合的基本原理在于它们互补的免疫调节效应。ADC针对特定的肿瘤抗原，并可能增强肿瘤抗原呈递和T细胞浸润，这种效应可以由ICIs补充。在临床前和早期临床研究中探索了许多ADC与ICIs的组合。FDA最近批准EV与pembrolizumab联合用于la/mUC患者，标志着新组合开发的重要里程碑。这里我们将回顾评估ADC与ICIs组合疗法的临床试验（表S2）。 3.1.作为单一药物批准的ADC与ICI的组合：临床试验的主要结果 3.1.1.Enfortumab vedotin EV是一种针对Nectin-4的ADC，由完全人源化单克隆抗体连接到MMAE。它在预先治疗过的la/mUC患者中作为单药治疗显示出生存益处，并在2023年12月与pembrolizumab联合获得FDA批准。组合的有效性依赖于EV触发免疫原性细胞死亡和增强T细胞浸润的能力。Pembrolizumab进一步增强了抗肿瘤免疫反应，补充了EV的作用。批准基于EV-302/KN-A39试验的结果，该试验证明了与基于顺铂的化疗相比，接受EV和pembrolizumab治疗的la/mUC患者的PFS和OS有显著改善，确认EV与pembrolizumab作为一线la/mUC的新标准治疗。进一步扩大EV组合的临床探索，VOLGA试验（NCT04960709）评估其与durvalumab和tremelimumab在新辅助和辅助设置中的组合，在肌肉浸润性BC（MIBC）患者中。这项试验针对不符合顺铂基础化疗条件的患者群体，解决了MIBC管理中的一个重要未满足需求。基本原理是利用EV诱导免疫原性细胞死亡的能力与两种ICIs的免疫调节效应相结合。这旨在改善手术前的疾病控制并延迟复发。 3.1.2.Brentuximab vedotin BV与ICIs的组合已成为几项临床试验的焦点。I/II期试验CheckMate 436评估了BV与nivolumab在R/R原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）患者中的组合。这项试验显示了显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性概况，强调了BV与nivolumab的疗效和安全性。此外，BV还在另一项涉及R/R HL患者的I/II期研究中进行了检查，与ipilimumab、nivolumab或两者联合使用。这些组合显示出高度活性，并保持了普遍有利的安全性概况，随访报告表明PFS方面的益处。目前，正在进行的II期和III期试验（NCT04561206, NCT03138499）旨在进一步评估nivolumab与BV的组合。此外，还进行了一项涉及BV和pembrolizumab的小队列研究，作为对10例R/R HL患者的单中心回顾性分析。该研究在客观反应率（ORR）和完全代谢反应率方面揭示了令人印象深刻的结果，以及快速的最佳反应时间中位数。正在进行的II期临床试验（NCT04609566）将评估这种组合在先前程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂进展后的转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。其他研究也在进行中，评估BV和pembrolizumab在R/R HL、R/R T细胞淋巴瘤和复发性PTCL中的组合（NCT05180097, NCT05313243, NCT04795869）。 3.1.3.Trastuzumab emtansine 基于T-DM1可能引发抗肿瘤免疫并使肿瘤细胞对ICIs敏感的证据，该药物已在各种临床试验中与atezolizumab和pembrolizumab联合评估。2期KATE2试验评估了T-DM1与atezolizumab在先前治疗过的HER2阳性晚期BC患者中的组合。尽管它没有显示出整体人群PFS的显著改善，但亚组分析表明PD-L1阳性肿瘤患者有PFS优势。这些发现导致了III期KATE3试验（NCT04740918）的启动，重点关注HER2阳性和PD-L1阳性LABC/mBC患者。此外，一项Ib期试验研究了atezolizumab与T-DM1在HER2阳性早期BC（eBC）、LABC或mBC中的组合，显示出可接受的安全性概况，以及与mBC相比，eBC肿瘤中增强的适应性免疫反应。在另一项研究中，调查了T-DM1和pembrolizumab在HER2阳性mBC患者中的组合，该方案显示出临床活性并且耐受性良好。然而，由于队列样本量小，生物标志物分析受到限制，需要进行更大规模的研究以确定反应的预测标记。 3.1.4.Trastuzumab deruxtecan 在BC患者中进行的II期DESTINY-Breast01和III期DESTINY-Breast04试验的结果，以及来自临床前模型的数据，正在研究新的组合策略，将T-DXd和ICIs纳入HER2表达肿瘤。一项Ib期研究评估了T-DXd与nivolumab在HER2表达晚期乳腺癌或尿路上皮癌中的组合。这项研究报告了有希望的结果，在HER2阳性患者中疾病控制率（DCR）为90.6%，在HER2低表达BC患者中为75%，安全性可接受，PFS方面有益处。Ib/II期BEGONIA试验更深入地研究了T-DXd，这次将其与durvalumab结合用于未经治疗的HER2低表达三阴性BC（TNBC）。初步结果令人印象深刻，显示100%的ORR。预计会有更多数据阐明PD-L1表达对这些结果的影响。此外，目前正在进行的Ib期试验正在研究T-DXd与pembrolizumab的组合，针对HER2表达的晚期/mBC或NSCLC患者。管线中的另一项研究是胃癌的Ib/II期试验，DESTINY-Gastric03（NCT04379596）。此外，正在进行的临床试验正在评估T-DXd、durvalumab和pertuzumab在HER2阳性mBC中的安全性和抗肿瘤活性（NCT04538742, NCT04784715）。 3.1.5.Sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan（SG）由抗Trop2的单克隆抗体连接到伊立替康的活性代谢物SN-38组成。该药物已获得FDA批准，作为乳腺癌和尿路上皮癌的单一药物治疗。TROPHY-U-01队列3评估了SG与pembrolizumab在铂类方案进展后的转移性尿路上皮癌患者中的组合，显示出令人鼓舞的ORR和临床获益率，以及可管理的安全性概况。除此之外，正在进行的研究正在评估SG在各种其他临床环境和更早期治疗阶段的活性。例如，EVOKE-02 II期试验正在评估SG与化疗和ICIs作为非致癌基因成瘾NSCLC患者的一线治疗（NCT05186974）。同样，一项I/II期研究探索了SG与ipilimumab和nivolumab作为一线治疗的潜力，用于不适合顺铂的晚期尿路上皮癌（UC），为代表未满足的医疗需求的患者群体展示了抗肿瘤活性。 3.1.6.Tisotumab vedotin 基于innovaTV 204试验的发现，FDA加速批准了tisotumab vedotin（TV），该药物针对组织因子并与MMAE连接，用于复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。Ib/II期试验innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8的剂量扩展臂评估了TV与卡铂作为一线治疗或与pembrolizumab作为第一或第二/三线治疗在r/mCC患者中的组合。该研究达到了其主要终点，展示了有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性概况。 3.1.7.Mirvetuximab soravtansine 临床前数据表明MIRV可能激活单核细胞并在卵巢癌细胞中上调免疫原性细胞死亡标志物。在这些发现的基础上，Ib/II期FORWARD II研究进一步探讨了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab的组合，重点关注铂类耐药卵巢癌患者。MIRV与pembrolizumab的组合通常耐受性良好，G3 AEs较少。补充这些发现，正在进行的额外研究正在子宫内膜癌患者中进行（NCT03835819）。 3.2.未经批准的ADCs与ICIs的组合 3.2.1.Ladiratuzumab vedotin Ladiratuzumab vedotin (LV) 是一种新型ADC，它将抗LIV-1单克隆抗体与MMAE结合，通过蛋白酶可裂解的连接子。LIV-1是一种具有锌转运蛋白和金属蛋白酶活性的跨膜蛋白，在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中主要表达，而在正常组织中的表达有限。早期研究表明其具有有希望的抗肿瘤活性，特别是在经过大量治疗的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)中。LV与pembrolizumab的组合已在TNBC患者的一线治疗中进行了评估，显示出良好的耐受性概况和临床活性。目前正在进行的研究正在探索LV与atezolizumab在局部晚期和转移性TNBC中的组合(NCT03424005)。 3.2.2.Disitamab vedotin Disitamab vedotin (RC48-ADC) 是一种抗HER2 ADC，由一种新型抗HER2单克隆抗体(hertuzumab)组成，通过可裂解的连接子与MMAE结合。在HER2阳性和HER2阴性的la/mUC人群中观察到了有希望的数据。在Ib/II期试验中，RC48-ADC与toripalimab（一种已知在UC中具有临床活性的抗PD-1抗体）联合进行了研究。该组合在la/mUC患者中显示出75%的ORR。对于HER2阳性和PD-L1阳性的患者，ORR甚至更高。然而，在HER2 2+、1+、0的患者中，以及PD-L1水平低于1的患者中也观察到了抗肿瘤活性。同样的组合在表达HER2的晚期胃癌或胃食管交界处的患者中进行了探索，发现结果相似且积极。 3.2.3.Anetumab ravtansine 在胸膜间皮瘤患者中进行的Anetumab ravtansine（AR）与pembrolizumab联合治疗的研究表明，与单独使用pembrolizumab相比，其稳定疾病率和中位无进展生存期（PFS）更高，尽管这些差异没有统计学意义，可能的原因是样本量较小。此外，在胰腺癌的Ib期研究中，AR与免疫疗法或化疗的组合显示出良好的DCR和耐受性。 3.2.4.Belantamab mafodotin Belantamab mafodotin (BM) 是一种使用针对B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体开发的新型ADC。BCMA是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一部分，表达在正常和恶性浆细胞以及晚期B细胞上。抗体部分通过蛋白酶抗性的连接子与MMAF连接。BM在治疗R/R多发性骨髓瘤(MM)中的有效性已在几项临床研究中进行了评估，显示出PFS、OS的益处和可管理的安全性概况。这些结果最初导致了其在经过四线或更多治疗的R/R MM患者中单药治疗的FDA批准。然而，在2022年11月，由于DREAMM-III研究的结果没有达到FDA的加速批准指南(NCT04162210)，这一批准被撤回。在实验研究中，将BM与OX40激动剂结合使用已被证明可以增强抗癌效果，导致肿瘤内T细胞和树突状细胞的活性增加。像DREAMM-5这样的临床试验正在探索这种方法，研究BM与各种免疫疗法的组合，包括抗PD-1和抗诱导性T细胞共刺激因子(ICOS)抗体，以及γ-分泌酶抑制剂。这项试验对23名患者的初步分析表明，通过剂量调整，BM与抗ICOS的组合显示出令人鼓舞的临床活性和可管理的安全性概况[106]。此外，DREAMM-4研究调查了BM和pembrolizumab的组合，得出结论，这种组合产生了有利的ORR，并且安全性概况与BM单药治疗相当。 3.2.5.Datopotamab deruxtecan Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种新型ADC，由一种人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过可裂解的连接子与强效DNA拓扑异构酶I抑制剂连接。TROPION系列的早期试验评估了Dato-DXd在不同阶段的多种肿瘤中的有效性和安全性，揭示了在NSCLC和TNBC中具有有希望的临床活性。早期试验中令人鼓舞的结果导致了Dato-DXd与ICIs的进一步探索。例如，TROPION-Lung02试验研究了Dato-DXd与pembrolizumab ±化疗在转移性NSCLC患者中的组合，报告了可接受的安全性概况和临床活性。这导致了正在进行的研究，如TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，旨在探索Dato-DXd与ICIs的组合，有或没有化疗，可能作为一线治疗。在转移性TNBC中，Ib/II期BEGONIA试验评估了Dato-DXd和durvalumab的组合，无论PD-L1表达水平如何，都显示出非常鼓舞人心的79%的ORR，安全性概况与两种药物的已知概况一致。此外，其他研究正在评估从围手术期治疗到晚期疾病治疗的不同阶段的BC中相同的组合(NCT06112379, NCT05629585, NCT06103864)。最后，TROPION-PanTumor03将评估Dato-DXd作为单药治疗以及与其他抗肿瘤药物的组合，用于各种实体癌症类型(NCT05489211)。 4.在临床开发中的组合：ADC与靶向疗法（单克隆抗体和小分子药物）的结合 ADC与小分子靶向疗法（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他药物）或单克隆抗体（mAb）的组合具有巨大潜力，因为它们可能提供增加的选择性，从而可能提高治疗的有效性。这里我们将回顾评估ADC与裸mAb和小靶向药物组合疗法的临床试验（表S3）。 4.1.作为单一药物批准的ADC与靶向疗法的组合：临床试验的主要结果 4.1.1.Brentuximab vedotin ECHELON-3研究评估了BV、lenalidomide和rituximab在不适合进行造血干细胞移植（HSCT）或CAR-T疗法的R/R DLBCL患者中的新型组合疗法。该研究涉及10名患者，显示出70%的ORR和可管理的安全性概况，表明这种三联方案在R/R DLBCL中具有有希望的疗效，目前随机研究阶段正在进行中。 4.1.2.Polatuzumab vedotin PV目前正在评估与rituximab和双特异性抗体的组合。Ib/II期研究将PV与mosunetuzumab（一种针对CD20和CD3的双特异性抗体）结合使用，在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-HL）中显示出有希望的安全性和疗效，特别是对于治疗选择有限的老年患者。此外，一项II期研究评估了rituximab与PV或pinatuzumab vedotin在类似患者群体中的疗效，显示出疗效，由于反应持续时间更长和更好的安全性概况，更倾向于rituximab-PV。Ib/II期研究评估了PV与obinutuzumab和lenalidomide在经过大量预处理的难治性滤泡性淋巴瘤患者中的组合。此外，PV还与bcl-2抑制剂venetoclax以及作为三联疗法的一部分与venetoclax和rituximab一起进行了研究。Ib期研究调查了PV与venetoclax和rituximab在R/R DLBCL中的组合，显示出有希望的活性和有利的安全性概况。相同的组合在R/R滤泡性淋巴瘤患者中进行了探索，用obinutuzumab替换rituximab，也取得了令人鼓舞的结果。 4.1.3.Inotuzumab ozogamicin INO和rituximab的组合在I/II期试验中进行了探索，用于DLBCL的滤泡性淋巴瘤患者，显示出高抗肿瘤活性和可管理的安全性概况。III期试验未能证明实验臂与标准治疗相比的优越性。I期试验评估了INO与temsirolimus在R/R CD22阳性B细胞non-HL患者中的组合。由于在治疗剂量下毒性高，得出结论认为这种药物组合的进一步开发不可行，尽管显示出临床活性。另一项早期阶段试验探索了INO与bosutinib在R/R费城染色体阳性ALL或慢性髓性白血病的淋巴细胞性爆发阶段的组合，显示出ORR方面的临床活性和良好的耐受性概况。 4.1.4.Loncastuximab tesirine Loncastuximab tesirine (LT) 是一种抗CD19 ADC，与pyrrolobenzodiazepine二聚体细胞毒素SG3199相连。LOTIS-2试验的结果导致FDA批准LT作为单一药物用于治疗R/R大B细胞淋巴瘤（DLBCL、转化DLBCL和HGBL）患者。I/II期研究探索了LT和ibrutinib在DLBCL和mantle cell lymphoma患者中的组合，显示出抗肿瘤活性和可管理的毒性。目前的评估包括其与rituximab在R/R滤泡性淋巴瘤和各种DLBCL设置中的组合(NCT04998669, NCT05144009, NCT04384484)。 4.1.5.Trastuzumab emtansine 在KAITLIN、MARIANNE和KRISTINE的III期试验中，无论在早期还是晚期HER2阳性BC中使用T-DM1与pertuzumab的组合，与标准护理相比均未显示出改善的临床活性。II期试验TEAL探索了T-DM1、lapatinib和nab-paclitaxel与trastuzumab、pertuzumab和paclitaxel在新辅助HER2阳性BC中的组合。实验臂与标准臂相比具有更高的活性。III期研究HER2CLIMB-02调查了T-DM1和tucatinib在晚期HER2阳性BC中的组合，在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示了结果。这种组合与对照臂相比显著改善了PFS，也在脑转移患者中显示出反应。然而，它与更高的AEs率相关，尽管通常可管理。Neratinib，一种不可逆的panHER抑制剂，通过抑制下游途径有潜力克服曲妥珠单抗耐药性。在一小部分HER2阳性mBC患者中，该组合产生了63%的ORR和可接受的安全性概况。其他研究正在探索T-DM1与ribociclib或alpelisib在HER2阳性mBC患者中的组合，显示出良好的耐受性和有希望的活性。 T-DM1和pertuzumab的组合在HERACLES-B试验中用于HER2阳性晚期结直肠癌患者，但试验未能达到其主要终点（ORR ≥ 30%）。另一项研究调查了osimertinib plus T-DM1在晚期EGFR突变和HER2阳性NSCLC患者中的组合，显示出有限的疗效。 4.1.6.Enfortumab vedotin I期试验评估了EV与SG在mUC中的组合，显示出显著的临床活性，有完全反应的证据。EV与erdafitinib正在I期研究中进行评估，涉及转移性尿路上皮癌患者(NCT04963153)。另一项试验正在调查EV与cabozantinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者中的组合(NCT04878029)。 4.1.7.Sacituzumab govitecan 临床前证据表明，在TNBC模型中将SG与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂组合使用可能有益。SG和rucaparib的组合已在Ib SEASTAR研究中进行了评估，用于晚期TNBC、晚期铂类耐药卵巢癌以及具有同源重组修复基因突变的实体瘤患者。尽管显示出活性迹象，但由于安全问题，特别是高骨髓抑制率，需要进一步调查。几项研究正在调查SG加talazoparib在转移性TNBC（mTNBC）中的组合，以及berzosertib[一种强效且选择性的小型分子Rad3相关激酶（ATR）抑制剂]在SCLC和对PARP抑制剂进展的同源重组缺陷肿瘤中的组合(NCT04826341)。最近发表了调查SG和berzosertib的I期试验的初步结果：在12名可评估患者中有3名观察到客观反应，正在进行的II期扩展队列目前正在评估疗效。 4.1.8.Mirvetuximab soravtansine Ib/II期FORWARD II评估了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab在铂类耐药卵巢癌患者中的组合。与bevacizumab的组合得到了支持，证据表明其增强了抗肿瘤活性，这归因于bevacizumab促进肿瘤渗透和ADC暴露的能力。它显示出显著的有效性，在无论铂类敏感性状态如何的患者中都提高了反应。该组合在高FRα表达肿瘤患者和之前未接受过bevacizumab的患者中特别有效。这些发现表明，MIRV与bevacizumab的组合可能是卵巢癌标准疗法的一个有希望的替代方案，即使是之前接受过治疗的患者。目前正在进行的I期研究正在评估MIRV与rucaparib在复发性子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的组合(NCT03552471)。另一项Ib期试验正在评估MIRV与SL-172154在铂类耐药卵巢癌患者中的组合，SL-172154是一种由人类信号调节蛋白α (SIRPα) 和通过人类Fc连接的CD40L组成的融合蛋白(NCT05483933)。 4.2.未批准的ADC与靶向疗法的组合 4.2.1.Belantamab mafodotin BM与lenalidomide和dexamethasone的组合已在两项临床试验中进行了评估：针对未经治疗的MM患者的BelaRd研究和针对R/R MM患者的DREAMM-6研究。这两项研究表明，在不同剂量水平下G3 AEs的比例高达94%。然而，这些AEs通常可以通过剂量调整来管理，并且有显著的临床活性迹象。III期试验DREAMM-8目前正在探索BV与dexamethasone和pomalidomide在R/R MM中的组合(NCT04484623)。其他正在进行的组合方案包括BM与lenalidomide和daratumumab在复发或新诊断的MM中的组合(NCT04892264)，BM加bortezomib和dexamethasone(NCT04246047)等。 4.2.2.Anetumab ravtansine 一项II期试验评估了AR与bevacizumab的组合，与paclitaxel与bevacizumab在铂类R/R卵巢癌患者中的比较，报告了AR和bevacizumab组合的较差结果，导致研究终止。 4.2.3.Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan由一种抗HER3 mAb组成，通过可裂解的连接子连接到拓扑异构酶I抑制剂。临床前发现表明，EGFR-TKI的治疗增加了HER3的表达，从而提高了patritumab deruxtecan的抗癌活性，为正在进行的研究提供了理由，该研究正在评估patritumab deruxtecan加osimertinib在晚期EGFR突变NSCLC患者中的组合(NCT04676477)。 4.2.4.Coltuximab ravtansine Coltuximab ravtansine (SAR3419)是一种ADC，由一种抗CD19 mAb与可裂解的连接子结合到DM4。在R/R DLBCL的II期研究中，作为单一药物显示出有希望的活性，PFS和OS方面都有益处。进行了一项II期试验，将rituximab与R/R DLBCL患者联合使用。未达到主要目标ORR，目前没有正在进行的研究探索这种药物。 4.2.5.Moxetumomab pasudotox Moxetumomab pasudotox (MOXE)是一种ADC，由一种mAb抗CD22与假单胞菌外毒素A (PE38)链接。该药物于2018年获得FDA批准，用于治疗经过预处理的毛细胞白血病(HCL)患者。2023年7月，阿斯利康公司决定由于使用不足和其他治疗选择的可用性，将该药物撤出市场。 5.讨论和未来方向 在过去的几年中，进入临床前和临床开发的ADC数量显著增加。除了批准的单一药物化合物外，其中一些也已经与其他抗癌药物联合批准，而许多其他药物正在不同的临床开发阶段和组合中进行测试。组合疗法被视为提高ADC疗效的可能性。通过与化疗和最近的ICIs的组合，取得了最显著的成果。与化疗的批准组合已在血液恶性肿瘤领域得到发展。如上所述，BV已获批准与传统化疗联合用于HL和T细胞淋巴瘤，通过替换化疗药物之一（由于重叠毒性）加入已建立的化疗方案中。虽然成功，ADC与标准化疗的组合也存在一些挑战，特别是确定正确的剂量和治疗时间表，从而在毒性和疗效之间取得平衡。在像GO与DA治疗AML的重新批准这样的情况中，需要较低的分数剂量计划。最近批准用于血液恶性肿瘤组合的药物是PV。这种药物没有作为单一药物治疗获得批准，而是直接与rituximab和bendamustine或R-CHP联合批准用于治疗复发和治疗naive DLBCL，后者仅基于PFS的改善。因此，当将ADC与化疗联合使用时，应特别注意毒性，并采用谨慎的剂量递增方案。此外，应在随机试验中证明明确的临床益处和对标准化疗方案的优越性。 除了与化疗的组合外，支持ADC与ICIs组合的临床前证据促使进行几项临床试验，旨在评估这种组合的安全性和有效性。EV与pembrolizumab的组合于2023年12月获得FDA批准，用于治疗尿路上皮癌，基于III期试验的结果，该试验显示OS有所改善。其他组合的结果正在等待中。 尽管ADC在不同肿瘤类型中观察到强大的抗肿瘤活性，但ADC的使用仍然面临几个挑战，包括安全性以及患者选择，这两个因素在考虑组合策略时可能变得更加相关。关于安全性，ADC与裸mAb之间存在显著差异。ADC具有与其连接的化疗药物、ADC的组成以及正常组织中目标表达相关的剂量限制毒性。另一方面，选择那些更有可能受益的患者仍然是一个未解决的问题。尽管需要，但在大多数情况下，抗原表达并未与抗肿瘤活性明确相关。 目前许多试验正在进行（图2），可能在不久的将来更好地定义这类化合物在癌症治疗中的作用以及它们在组合方案中的整合。新型结构的出现，如双特异性ADC，允许同时针对多种抗原，潜在地增强特异性和有效性，免疫刺激性抗体结合物（ISACs）或针对免疫检查点的药物结合物（IDCs），旨在将ADC的细胞毒性与免疫刺激性特性融合，从而放大抗肿瘤免疫反应，也可能为创新策略开辟新的可能性。研究预测性生物标志物和开发解决肿瘤微环境复杂性的创新临床前模型可能有助于将发现转化为临床相关策略。探索这些创新方式及其整合到组合策略中的潜力可能会改变癌症治疗的格局。 图2. 正在进行的试验。正在进行的研究的图形表示：活跃未招募、招募中、活跃尚未招募。数据来源于ClinicalTrial.gov，更新日期为2024年1月。CT：化疗；mAb：单克隆抗体；Mono：单药治疗；Ph：阶段；TA：靶向药物；MIX：三种或更多药物的组合。 6.结论 在过去的十年中，ADC的开发取得了相当大的进展。越来越多的临床试验现在正在探索新型ADC及其与其他疗法的组合。在这些组合中，涉及化疗的组合是最先获得血液恶性肿瘤批准的。然而，它们需要特别注意，因为与毒性相关。另一方面，与ICIs的组合可能呈现较少的重叠毒性。未来的试验将需要解决最有可能从这些组合中受益的患者的最佳选择标准。最近，FDA批准了第一种ADC与ICI的组合，用于治疗尿路上皮癌患者。与此同时，正在进行的试验调查了各种肿瘤类型中与小靶向药物和mAb的组合，迄今为止产生了有限的结果。为了确保基于ADC的治疗组合在未来的成功开发，建立临床前理由、进行仔细的早期临床试验，并在II期和III期临床试验中为评估定义明确的疗效终点至关重要。 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。