Periodontitis is caused by a dysbiosis of oral bacteria resulting in alveolar bone destruction and teeth loss. The role of platelets in pathogenesis of periodontitis is a subject of research. The release of toxins from periodontitis‐associated bacteria may influence platelet function and contribute to the modulation of hemostatic or inflammatory responses. Therefore, we explored platelet function upon exposure to defined toxins: leukotoxin A from Aggregatibacter actinomycetemcomitans (LtxA), a synthetic version of the C14‐Tri‐LAN‐Gly peptide from Fusobacterium nucleatum (C14), and lipopolysaccharides from Porphyromonas gingivalis (LPS).

Methods:

Light transmission aggregometry was performed after the addition of toxins to platelet‐rich plasma in different doses. Flow cytometry was used to identify inhibitory effects of toxins by measuring phosphorylation of the vaso‐dilator‐stimulated phosphoprotein or to identify activating effects by the detection of CD62P expression. The release of chemokines derived from washed platelets was determined by immunoassays.

Results:

Collagen‐induced threshold aggregation values were diminished upon incubation with LtxA and C14, accompanied with an increase of vaso‐dilator‐stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation, indicating platelet inhibition. In contrast, LPS did not affect aggregation but slightly enhanced CD62P expression under co‐stimulation with low‐dose thrombin pointing to slight platelet activation. The three toxins did not relevantly influence the secretion of chemokines.

Conclusions:

Although weak, the investigated toxins differently influenced human platelet function. LtxA and C14 mediated inhibitory effects, whereas LPS contributed to a slight activation of platelets. Further analysis of specific cellular responses mediated by bacterial toxins may render novel targets and suggestions for the treatment of periodontitis.

2024-10-01·JOURNAL OF MOLECULAR MODELING

A new dual-functional strategy to desensitize and sense the explosive and toxic 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane by cyclo[n]carbons (n = 10,14,18)

Article

作者: Chen, Wei ; Zhu, Weihua ; Xu, Wei ; Hang, Zusheng ; Wu, Qiong

CONTEXT:

In this work, in order to find new strategy to solve the safe problem of one famous high energy compound 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane (RDX) under the impact and static electricity environment, cyclo[n]carbons (n = 10, C₁₀; n = 14, C₁₄; n = 18, C₁₈) were employed to construct novel energetic composites (RDX@C₁₀, RDX@C₁₄, RDX@C₁₈) with RDX for the first time. The investigated results showed that C₁₀, C₁₄ and C₁₈ all can form stable composites with RDX through a exothermal process. Three cyclo[n]carbons could not only decrease the impact sensitivity of RDX by decreasing the positive ESP values and transferring the HPV region. But also could reduce the electrostatic sensitivity greatly by decreasing the energy gap, increasing the E_HOMO and controlling the active electron-induced process and reaction. Among them, the desensitization effect by C₁₈ and C₁₄ was found to be much better than C₁₀. In addition, three cyclo[n]carbons may be used as new sensors for the detection of RDX, due to the fast recovery time under different lights, and great change in the UV-Vis spectrum. These improvements may provide valuable insights for enhancing the safe performance of high energy compounds with similar structures to RDX, and broaden the application sphere of cyclo[n]carbons.

METHODS:

All of the calculations on the structures were carried out by using the Gaussian 09 software at the M06-2X/6-311G(d,p) level. In addition, further calculations on the properties and interactions were performed by using the Multiwfn software.

2024-05-01·Microbial pathogenesis

Unlocking bacterial defense: Exploring the potent inhibition of NorA efflux pump by coumarin derivatives in Staphylococcus aureus

Article

作者: Freitas, Thiago S ; Pereira, Raimundo Luiz Silva ; Rocha, Janaína Esmeraldo ; Fonteles, Marta M F ; Lima, Maria Carolina Pacheco ; Sampaio, Nadghia Figueiredo Leite ; Coutinho, Henrique D M ; Farias, Pablo A M ; Figueredo, Fernando G ; de Menezes, Irwin Rose A ; Oliveira-Tintino, Cícera Datiane de Morais ; da Hora, Gabriel Costa A ; Carvalho, Diogo T ; Martin, Ana Luíza A R ; Tintino, Saulo Relison ; Caldas, Francisco Rodrigo de Lemos

The occurrence of bacterial resistance has been increasing, compromising the treatment of various infections. The high virulence of Staphylococcus aureus allows for the maintenance of the infectious process, causing many deaths and hospitalizations. The MepA and NorA efflux pumps are transporter proteins responsible for expelling antimicrobial agents such as fluoroquinolones from the bacterial cell. Coumarins are phenolic compounds that have been studied for their diverse biological actions, including against bacteria. A pharmacokinetic in silico characterization of compounds C10, C11, C13, and C14 was carried out according to the principles of Lipinski's Rule of Five, in addition to searching for similarity in ChemBL and subsequent search for publications in CAS SciFinder. All compounds were evaluated for their in vitro antibacterial and modulatory activity against standard and multidrug-resistant Gram-positive and Gram-negative strains. The effect of coumarins C9, C10, C11, C13, and C14 as efflux pump inhibitors in Staphylococcus aureus strains was evaluated using the microdilution method (MepA or NorA) and fluorimetry (NorA). The behavior of coumarins regarding the efflux pump was determined from their interaction properties with the membrane and coumarin-protein using molecular docking and molecular dynamics simulations. Only the isolated coumarin compound C13 showed antibacterial activity against standard strains of Staphylococcus aureus and Escherichia coli. However, the other tested coumarins showed modulatory capacity for fluoroquinolone and aminoglycoside antibacterials. Compounds C10, C13, and C14 were effective in reducing the MIC of both antibiotics for both multidrug-resistant strains, while C11 potentiated the effect of norfloxacin and gentamicin for Gram-positive and Gram-negative bacteria and only norfloxacin for Gram-negative. Only coumarin C14 produced synergistic effects when associated with ciprofloxacin in MepA-carrying strains. All tested coumarins have the ability to inhibit the NorA efflux pump present in Staphylococcus aureus, both in reducing the MIC and inducing increased ethidium bromide fluorescence emission in fluorimetry. The findings of this study offer an atomistic perspective on the potential of coumarins as active inhibitors of the NorA pump, highlighting their specific mode of action mainly targeting protein inhibition. In molecular docking, it was observed that coumarins are capable of interacting with various amino acid residues of the NorA pump. The simulation showed that coumarin C10 can cross the bilayer; however, the other coumarins interacted with the membrane but were unable to cross it. Coumarins demonstrated their potentiating role in the effect of norfloxacin through a dual mechanism: efflux pump inhibition through direct interaction with the protein (C9, C10, C11, and C13) and increased interaction with the membrane (C10 and C13). In the context of pharmacokinetic prediction studies, the studied structures have a suitable chemical profile for possible oral use. We suggest that coumarin derivatives may be an interesting alternative in the future for the treatment of resistant bacterial infections, with the possibility of a synergistic effect with other antibacterials, although further studies are needed to characterize their therapeutic effects and toxicity.

项与 C-014 相关的新闻（医药）

2024-10-11

·荣昌生物

2024 CSCO｜大咖共话：精准治疗，全面超越，维迪西妥单抗有望重塑UC治疗新格局

9月29日，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于厦门圆满落下帷幕，本次大会共设置67场专场，共506场次学术报告，145项口头报告，近万名肿瘤领域专家学者共襄盛举，旨在通过前沿进展探讨肿瘤创新疗法和理念。其中尿路上皮癌（UC）专场会议上，以维迪西妥单抗为代表的抗体偶联药物（ADC）取得的突破进展是全场关注的焦点，其对UC诊疗格局的深远影响也引发了与会专家的广泛热议。值此契机，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郭军教授、盛锡楠教授和北京大学第一医院何志嵩教授、虞巍教授，共同探讨中国原研药物维迪西妥单抗对UC临床实践的影响。医脉通：维迪西妥单抗是首个中国自主研发的抗HER2 ADC药物，为UC带来了国际开创性的治疗新手段，请您为我们分享一下维迪西妥单抗多项里程碑式研究如何持续引领UC领域的研究探索，以及如何影响国内UC临床诊疗实践？郭军教授维迪西妥单抗是我国自主研发的首个用于UC的抗HER2 ADC药物，系列研究进展在全球范围内引起了广泛关注。过去，我们曾尝试使用其他的抗HER2药物治疗UC，但均未取得成功。直至近年来，以维迪西妥单抗为代表的靶向HER2的ADC药物问世，UC的抗HER2治疗才迎来重大突破。早在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们首次报道了RC48-C005研究结果，这是中国研究者首次开创性地将抗HER2 ADC药物用于UC。随后我们又进行了RC48-C009研究，2023年发表在JCO杂志的两项研究合并分析结果显示，在既往至少一线化疗失败的HER2过表达晚期UC患者中，维迪西妥单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达50.5%，中位无进展生存期（PFS）近6个月，中位总生存期（OS）可达14.2个月。可以说维迪西妥单抗点燃了中国UC领域ADC治疗的火炬，引领了全球UC精准治疗的新浪潮。继RC48-C005/C009研究之后，中国研究者又开展了多项具有划时代意义的临床研究。在今年的ASCO大会上，我们报告了RC48-C017的研究成果。C017研究是中国首项公布的ADC联合免疫新辅助治疗HER2有表达肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的研究，病理完全缓解率（pCR）高达61.3%，远高于既往的含铂化疗、免疫单药以及免疫联合含铂化疗方案，也高于国外同道报告的EV联合免疫新辅助研究的结果。这一结果意味着，维迪西妥单抗联合免疫有望成为MIBC新辅助治疗的新趋势，彻底改变UC围术期治疗策略。此外，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我们还报道了RC48-C014研究的长期随访结果。近三年随访数据显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的ORR达75%，中位OS达33.1个月，这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。值得注意的是，这项研究中无论HER2表达状态（IHC 1+/2+/3+）都展现了一致的获益，甚至0表达的患者依然能从维迪西妥单抗联合免疫治疗中获益。总之，这一惊艳的结果为未来ADC联合免疫用于晚期UC一线治疗奠定了坚实的基础。盛锡楠教授 UC的药物治疗尤其是精准治疗进展与其他肿瘤相比相对滞后，主要归因于我们对其生物学特性及发病机制的理解仍不够深入。近年来，特异性靶向治疗已成为肿瘤治疗的一个重要趋势。以目前肿瘤治疗中研究较为成熟的表皮生长因子受体（EGFR）通路为例，我们在肺癌中观察到了EGFR突变的显著作用，在乳腺癌和胃癌中也证实了HER2靶向治疗的效果。然而，UC作为HER2表达水平排名第三的瘤种，早期针对HER2信号通路的单一靶向治疗却并未取得显著疗效。但令我们惊喜的是，近年来抗HER2的ADC药物在这一领域取得了显著突破。ADC药物通过将细胞毒药物与靶向HER2的单克隆抗体偶联的创新性治疗策略，引领了UC治疗新方向。2019年，我们在ASCO会议上首次公布了维迪西妥单抗用于既往化疗失败的晚期UC患者的RC48-C005研究结果。该研究共入组了43例患者，ORR达到了51.2%。随后我们又开展了RC48-C009研究，这两项研究总共入组了107例患者，ORR达50.5%，中位PFS为5.9个月，中位OS达到了14.2个月。基于这一显著的疗效，维迪西妥单抗迅速在国内获批用于一线化疗失败后的晚期UC治疗。在二三线治疗中取得显著疗效的同时，我们也在积极推进治疗的不断前移，开展了维迪西妥单抗联合免疫用于晚期UC的RC48-C014研究，研究入组41例患者，全人群的ORR高达75%，一线患者的ORR更是高达79.2%。尤其值得关注的是，对于HER2低表达（IHC 1+）的患者，疗效同样显著。今年ESMO大会上，我们报告了该研究的长期生存数据，尽管研究中纳入了40%的二三线患者，全人群中位OS仍高达33.1个月。在RC48-C014研究的基础上，我们又开展了一项大型III期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在晚期UC一线治疗中的疗效与安全性。目前该研究已经完成全部入组，初步结果令人欣喜。我相信，随着这项研究结果公布，晚期UC一线治疗的现有格局将彻底发生改变。总之，从ADC单药到联合免疫，从晚期后线到晚期一线，维迪西妥单抗在晚期UC治疗领域不断取得新突破。这些突破不仅重塑了UC的治疗格局，也与肿瘤治疗中精准分层的整体策略高度契合。对于具有特异性标记物和独立生物学行为的HER2有表达UC患者，维迪西妥单抗提供了一种高度精准且高度有效的特异性治疗方案。因此，这些进展无论是在当前的临床实践中，还是在整个UC药物治疗的历史进程中，均具有里程碑式的意义。医脉通：维迪西妥单抗作为靶向HER2的ADC药物，在UC领域不断取得突破，您如何看待HER2在帮助筛选可能的获益最大化人群、制定精准治疗决策的价值？基于生物学特性和治疗手段的差异，您认为未来能否将HER2有表达的UC患者作为独立的亚型来看待？虞巍教授 HER2在UC中广泛表达，2023年华西医院429例UC患者的回顾性数据显示，HER2总体表达率（IHC 1+/2+/3+）高达约80%。HER2作为UC的重要生物标志物，表达水平与预后密切相关，无论对于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的进展风险、高危NMIBC接受BCG治疗失败的风险、以及MIBC的治疗结局均有明确的预后意义，同时HER2表达也提示UC对传统的铂类化疗及免疫治疗效果均欠佳。既往研究显示，维迪西妥单抗在HER2有表达的MIBC和晚期UC患者中均显示出优异的疗效，即使在HER2低表达（IHC 1+）的人群中也达到了较高的ORR，同时随着HER2表达水平的升高，维迪西妥单抗的疗效也更佳。因此，HER2作为UC的重要生物标志物，在帮助筛选可能的获益最大化人群和指导精准治疗决策方面具有重要价值，在临床实践中需要根据HER2表达水平对患者进行分层以制定相应的精准治疗策略，对于HER2有表达的UC患者，应当考虑将靶向HER2的ADC药物如维迪西妥单抗作为首选。未来我们应当把HER2有表达的UC患者视作独立的人群来看待，通过深入研究这类患者肿瘤复发和进展的机制，制定针对性的干预措施和强化治疗方案，以期显著改善患者的预后。医脉通：多项研究显示高达80%的中国UC患者HER2有表达（IHC 1+/2+/3+），HER2检测已成为国内UC领域的常规医疗工作，在RC48-C014研究中，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群中展现了一致的获益，结合中国临床实践，您如何评价这项研究的意义？虞巍教授此次RC48-C014研究公布的最新数据显示，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群（IHC 1+/2+/3+）中展现了一致的获益，即使在HER2低表达（IHC 1+）的患者中， ORR仍能达到64.3%，更令人欣喜的是，在HER2表达为0的患者中，ORR仍超过30%。这一结果引发了我们对ADC药物与传统HER2靶向药物之间差异的思考。传统HER2靶向药物是通过阻断HER2的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散，因而通常仅对HER2 IHC 2+且FISH阳性，或IHC 3+的患者有效；而ADC药物的作用机制是通过靶向HER2的抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内部，进而杀死肿瘤细胞，因此即使是HER2低表达，ADC中的细胞毒性药物仍足以杀死肿瘤细胞。这一差异意味着与传统HER2靶向药物相比，抗HER2 ADC药物能够大幅提升UC受益人群范围（HER2 IHC 1+/2+/3+）。随着RC48-C014数据的公布，维迪西妥单抗用于HER2有表达UC患者的治疗策略将受到更多关注。我们惊喜地看到维迪西妥单抗联合免疫在HER2 IHC 1+的患者中有效率也能超过60%，正是这个结论支持了我们，对于HER2 IHC 1+以上的患者，就能在临床中使用维迪西妥单抗联合免疫治疗；而对于HER2 IHC 2+/3+的患者，则可以考虑单独使用维迪西妥单抗治疗以获得更高的风险获益比。因此在UC的临床实践中，常规HER2检测无论是对于肿瘤预后的评估，还是对个体化的精准治疗策略的制定，都具有重要的意义和价值。医脉通：ADC药物在UC中的应用突飞猛进，不断改变晚期UC整体治疗格局，随着国内更多ADC药物即将获批UC适应症，请结合您的临床经验谈谈，如何结合疗效、安全性、靶点表达水平和药物可及性帮助患者选择更适合的个体化治疗策略？何志嵩教授 ADC药物的出现彻底改变了UC领域长期依赖化疗的传统治疗模式。随着研究的不断深入，目前已有多种针对不同靶点的ADC药物进入临床应用，包括靶向HER2的维迪西妥单抗，以及靶向Nectin4和TROP2的ADC药物。在面对这些多样化的治疗选择时，如何为患者制定最合适的治疗策略，已成为临床实践中的重要课题。从已有的疗效和安全性数据来看，在符合适应症的患者人群中，ADC药物均展现出显著的疗效，同时其安全性也处于可接受的范围内。从靶点检测来看，除了HER2以外，尽管目前其他靶点的ADC在临床应用前检测靶点表达水平不是必需，但今年ESMO报告的数据表明Nectin4表达较低的人群在疗效上还是略差于高表达患者。同时多项临床研究也证实了HER2表达越高，维迪西妥单抗的疗效越好。因此，不同靶点均应检测表达水平以支持UC精准化的治疗决策。此外，今年ESMO大会公布的RC48-C014研究结果显示，即使是在HER2低表达（IHC 1+）的患者中，维迪西妥单抗联合免疫的ORR仍高达64.3%，甚至0表达患者的ORR也超过30%，这一结果将深刻影响临床决策，进一步优化UC的治疗选择。在临床实际应用中，药物的可及性和经济性是非常重要的考虑因素，兼顾疗效、安全性、可及性和经济性的ADC药物是UC精准治疗的优选。郭军教授北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科主任中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长国际黑色素瘤协会(MWS)副主席欧洲肿瘤内科学会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员 CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员 CSCO肾癌专家委员会副主任委员 CSCO免疫治疗专委会副主任委员 CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员 CSCO前列腺癌专委会副主任委员 CFDA国家药品注册评审专家国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）专家简介何志嵩教授北京大学第一医院泌尿外科主任医师北京大学泌尿外科研究所副所长中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员中国临床肿瘤学会肾癌专业委员副主任会委员国家肿瘤质控中心肾癌质控专家组组长中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会副主任委员北京医学会泌尿外科分会常务委员北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事专家简介盛锡楠教授主任医师，教授，博士生导师北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）理事中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员北京医学会肿瘤分会常委专家简介虞巍教授北京大学第一医院泌尿外科副主任主任医师，教授，博士研究生导师中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委 CUA基础学组委员中国抗癌协会前列腺癌中西医结合专委会副主任委员中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员北京抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员北京肿瘤防治学会泌尿专委会常委北京医学会肿瘤分会青委会委员专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗来源 | 医脉通编辑 | 春媛荣昌生物科创板上市 | 港交所上市挺进医保 | License out 维迪西妥单抗 | 泰它西普 RC28 | RC108 | RC118

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果CSCO会议临床1期

2024-09-30

·荣昌生物

2024 CSCO｜在“最好的时代”，爱地希®引领尿路上皮癌精准诊疗，全面超越

中国原创爱地希®（维迪西妥单抗）是全球唯一获批上市、精准靶向HER2治疗晚期尿路上皮癌的抗体药物偶联物（ADC）。自2021年上市以来，维迪西妥单抗一直是全球尿路上皮癌（包括：膀胱癌、UTUC）精准治疗的布道者。2024年，含维迪西妥单抗的C014、C017、DV-G001研究相继在ASCO、ESMO和CSCO报道，其在短期ORR、pCR和长期OS数据方面，遥遥领先全球。维迪西妥单抗用精准诊疗和卓越疗效，定义HER2表达尿路上皮癌诊疗全球风向标，近20项原创研究已“刷爆”美国临床肿瘤学年会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）两场具有全球影响力的学术会议。9月ESMO大会上，维迪西妥单抗荣昌生物开展的中国C014（中国人群）研究与国际合作伙伴辉瑞开展的DV-G001（欧美人群）研究在晚期尿路上皮癌同时获得同样数值的ORR 75%，完美超越EV302维恩妥尤单抗 ORR66.7%，这也是目前国际最高的有效率数据。DV-G001研究更在肿瘤完全缓解率CR甩出了一张“王牌”，高达惊人的35%。在长期生存方面，一二线混合的C014研究（一线60%，二线及后线40%）中位OS达到33.1月，继续完美超越EV302维恩妥尤单抗中位OS 31.5月。 9月28日上午，由CSCO尿路上皮癌专家委员会主办、荣昌生物独家支持的“2024 CSCO尿路上皮癌专场”火热开讲。北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院郭军教授、上海复旦肿瘤医院叶定伟教授、四川大学华西医院魏强教授、大连医科大学附属第一医院刘基威教授、天津市肿瘤医院姚欣教授、中山大学肿瘤中心/中山大学肿瘤医院刘卓炜教授、北京大学第一医院虞巍教授、北京大学第一医院张崔建教授、中国医学科学院肿瘤医院寿建忠教授、上海市第十人民医院姚旭东教授、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、中国医学科学院肿瘤医院山西医院瓦斯里江·瓦哈甫教授、中国医学科学院周爱萍教授携手众多中国权威专家，探讨尿路上皮癌领域最新研究与发展趋势，再次展示了维迪西妥单抗联合疗法在HER2表达尿路上皮癌的晚期治疗、新辅助及围手术期治疗和保膀胱治疗中的多项数据。会议伊始，大会主席何志嵩教授、郭军教授分别致开幕词。何志嵩教授回顾了专委会自2019年以来成立的发展历程，希望通过学术的交流碰撞推动尿路上皮癌精准治疗不断发展。郭军教授表示，ADC、免疫等新型疗法的横空出世，使尿路上皮癌治疗发生了翻天地覆的变革。 ▲自左至右：中国医学科学院肿瘤医院寿建忠教授、大连医科大学附属第一医院刘基威教授、四川大学华西医院魏强教授、北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院郭军教授、天津市肿瘤医院姚欣教授、中山大学肿瘤中心/中山大学肿瘤医院刘卓炜教授、上海市第十人民医院姚旭东教授随后，与会专家为《CSCO尿路上皮癌诊疗指南(2024版)》揭幕。正式发布的新版《指南》将为临床肿瘤医生提供助力，为尿路上皮癌患者带来更好的诊疗。据了解，维迪西妥单抗凭借卓越的疗效和安全性获得了指南推荐，并明确推荐对所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者实施HER2免疫组化检测。接下来进入气氛热烈的学术交流环节。北京大学第一医院张崔建教授讲解了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于肌层浸润性尿路上皮癌的新辅助II期临床研究的情况。初步结果显示病理完全缓解（pCR）率为61.3%，病理部分缓解率（pPR）达74.2%，远超以往免疫联合化疗或单一治疗的疗效。这一发现标志着ADC联合PD-1可能会彻底改变尿路上皮癌的治疗策略，成为MIBC新辅助治疗的新趋势。中国医学科学院肿瘤医院山西医院的瓦斯里江·瓦哈甫教授，分析了维迪西妥单抗+替雷利珠单抗新辅助治疗HER2过表达局部晚期肌层浸润性膀胱癌的HOPE-03研究，16例可评估的患者中，cCR为68.75%，DCR为90.91%；14例患者选择放疗行保膀胱治疗，6例患者放疗后肿瘤消失；2例患者接受膀胱根治手术。瓦斯里江教授表示，“维迪西妥单抗+替雷利珠单抗”作为一种新型新辅助治疗方案，展现了卓越降期效果和可控的安全性。北京大学第一医院虞巍教授表示，华西医院回顾性发现，中国尿路上皮癌患者的HER2 IHC表达率约占80%。HER2表达患者使用抗HER2 ADC药物可有效改善临床结局。无论HER2 IHC过表达或低表达的患者，维迪西妥单抗单药或联合免疫治疗带来的ORR疗效优于化疗和免疫单药治疗。北京大学肿瘤医院盛锡楠教授作《晚期尿路上皮癌治疗进展及研究述评》报告，指出尿路上皮癌经历了化疗到精准治疗的时代，特别是ADC药物成为国内外的“爆款”，而HER2 ADC维迪西妥单抗展现了显著的优势，并成为该领域的重要选择。作为目前全球唯一获批的靶向HER2的ADC药物，维迪西妥单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中显示出明显疗效。HER2表达检测可协助筛选靶向治疗潜在获益人群，还可以为晚期患者提供可能的治疗方案。与会专家就“精准治疗时代下ADC的治疗决策与靶点分子检测”展开了深入讨论。专家们一致认同，在选择ADC类药物进行临床治疗时，需综合考量包括靶点表达水平、疗效以及安全性在内的多方面因素，期待能够进一步拓宽现有的治疗选项，从而为患者提供更加个性化且高效的治疗解决方案。各位专家对于国内开展的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比铂类化疗用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究（C016）充满期待。该研究已经完成全部入组。“非常期待明年看到研究结果，相信必将为HER2治疗带来革命性的改变，重塑晚期尿路上皮癌一线治疗格局。” 引领精准，使命必达。维迪西妥单抗作为最早在世界尿路上皮癌领域发出“最强音”的中国原创ADC药物，从单药走向联合，从后线走向前线，每一步都展现出惊艳的疗效，引领着精准治疗的方向。随着更多研究数据的出炉，相信维迪西妥单抗将为尿路上皮癌的治疗带来更多里程碑式的变革。文稿 | 危颖影像 | 连鹏编辑 | 春媛荣昌生物科创板上市 | 港交所上市挺进医保 | License out 维迪西妥单抗 | 泰它西普 RC28 | RC108 | RC118

抗体药物偶联物CSCO会议ASCO会议上市批准临床结果

2024-08-16

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自研强流电子直线加速器，德睿光核加速医用同位素国产替代

当下，核药无疑是创新药领域的“当红炸子鸡”，备受产业界及资本市场的关注与青睐。尤其是2024年以来，核药投融资与交易市场更是呈现出火热态势。据动脉网不完全统计，2024年截至目前，全球共有12家核药领域企业获得融资，融资总额超过68亿元。此外，全球范围内的核药合作与交易不断，2024年以来已有9笔重磅交易诞生，交易潜在总金额超过100亿美元。不过，核药的发展并非一路坦途。在核药投融资与交易市场发展如火如荼的另一面，仍面临着医用同位素全球短缺、药物配送产业链不完备等问题。其中，医用同位素产能短缺一直被视为核药产业化的头号限制因素。加速医用同位素量产，成为跨越核药商业化应用门槛的关键因素之一。德睿光核（深圳）科技有限公司（以下简称“德睿光核”）是一家致力于通过自主研发强流电子加速器，制备医用同位素，以为核药企业、医院以及科研院所提供核药原料的创新企业。发展至今，德睿光核突破了“高能电子加速器”关键技术难点，并完成了40MeV/40kW强流电子直线加速器相关技术验证以及对核心技术申请了相关专利保护。目前，公司正在推进首台40MeV/40kW强流电子直线加速器的建造过程。世界级加速器专家领衔，具备20年研发与工程经验医用同位素是核药最重要的原料之一，目前主要通过反应堆、加速器以及同位素发生器三种方式生产。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要的方式，80%以上的医用同位素由其产生，包括常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等。值得一提的是，目前医用同位素反应堆集中度高，大量反应堆集中在欧美地区。这些地区的反应堆供应量超过全球供应量的90%。此外，我国目前主要有5座反应堆可用于医用同位素的生产和制备。但由于多种原因限制，我国自主生产的碘-131、锶-89仅满足国内20%的需求，镥-177仅满足国内5%的需求，其他常用堆照医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。 99Mo供应链参与者及分销渠道图源：德睿光核与此同时，目前国际上生产医用同位素的反应堆运行时间大多超过40年，预计到2030年，多个现役反应堆将关停。届时，全球医用同位素供应将出现巨大的产能缺口，全球性核素短缺进程将加速到来。在此情况下，加速器因其成本低、损耗少、供给稳定等优势，成为突破医用同位素短缺困境的关键技术。德睿光核COO&联合创始人李宇徒表示：“与反应堆相比，加速器在实现商业化方面具有一定的便捷性。但是，我国目前用于医用同位素生产的加速器大部分仍依靠进口。”于是，为了扭转这一局面，李宇徒联合黄永盛教授及其团队，在2024年6月共同创立了德睿光核。目前，德睿光核搭建了一个具有20年研发与工程经验、加速技术全球领先的核心团队。团队成员来自清华大学、中山大学、中科院高能所、中科院应物所、武汉大学和西北工业大学等，曾主导或参与国内80%以上的高能直线加速器项目。重要的是，公司核心团队由黄永盛教授领衔。黄永盛教授毕业于清华大学工程物理系，现任中山大学理学院副院长。他是一位知名的粒子物理和核物理以及等离子体物理专家，世界首台伽玛光子对撞机设计者。 “强流+高能+电子+直线”加速器方案，可高效生产多种医用同位素在黄永盛教授的带领及团队的推动下，德睿光核突破了电子加速器制备医用同位素的技术难点，正在加速推进首台40MeV/40kW强流电子直线加速器的建造过程。其中，德睿光核自主研发的强流电子加速器的技术原理是：通过强流高能电子加速器产生高能电子，用高能电子轰击转换靶产生γ射线，用γ射线轰击同位素靶材，诱发光核反应，从而产生医用同位素。图源：德睿光核而通过加速器制备医用同位素，需要克服三大技术难点——靶材原料、分离纯化、加速器。以制备医用同位素钼-99（99Mo）为例。在靶材原料方面，在核医学领域，高丰度钼-98和钼-100同位素是生产放射性同位素钼-99的前置核素。因此，通过加速器制备钼-99，需要大量的靶材原料钼-100。而后，通过加速器产生高能电子，用高能电子轰击转换靶产生γ射线，用γ射线轰击钼-100，诱发钼-100(γ, n) 光核反应，从而产生钼-99。此前，国内钼同位素材料长期依赖进口。不过，在2023年，中核集团核理化院通过自主研发首次获得公斤级丰度99%钼-100同位素，改变了我国长期以来钼同位素完全依赖进口的局面。“这也意味着，钼-100的后续供应对于德睿光核而言将不成问题。”李宇徒说道。在分离纯化方面，由于传统制备钼-99的方式是采用浓缩铀，即通过铀-235的裂变来启动反应。但在裂变反应中，会生成一系列具有不同性质的核素混合物，其化学性质和物理性质存在差异，使得分离和纯化钼-99的过程极具挑战性。对此，德睿光核的加速器通过采用稳定同位素钼-100、经过光核反应制备钼-99。在这过程中，其产生其他放射性核素的概率低于传统核反应方式。这是因为，在使用特定能量的γ射线轰击特定的靶核时，可能会伴随产生一些半衰期较短、放射性较弱的核素。但它们的量相对较少，且经过一定时间的衰变后，其放射性影响会显著降低。最终，钼-99的分离纯化也将变得相对简单。图源：德睿光核最后，在加速器核心技术方面。需要注意的是，核素的制备对于加速器有着诸多高要求。首先，在能量方面，加速器需要达到特定的高能水平，以引发所需的核反应。其次，加速器的流强要求也很高。强大且稳定的流强能够提高反应的效率和产率，从而在单位时间内生产出更多种类不同的目标核素。对此，李宇徒也表示：“制备核素的加速器，既要‘高能’又要‘强流’，电子束能量要达到40MeV，平均流强要达到1mA。并且建造成本也应控制得住。否则，便难以实现加速器的商业化生产。” 针对这一点，德睿光核已突破“高能电子加速器”关键技术，并完成了 40MeV/40kW强流电子直线加速器相关技术验证，目前正在推进首台高能电子加速器的设计建造过程。正在启动新一轮融资，加速建造首台强流电子直线加速器尽管成立时间仅有2个多月，但德睿光核正在加快迈向实现“研发加速器替代反应堆、建立医用同位素生产新范式”发展目标的步伐。目前，德睿光核正在加速制造首台用于制备医用同位素的强流电子直线加速器。建成后，其将成为全国首台商用的高能强流电子加速器，公司也有望成为全国首家实现“商业化量产”的器产同位素生产商。同时，德睿光核正在推动首条钼-99制备产线的建设与投产运行。在这过程中，德睿光核积极寻求与钼锝核药以及放射性核素偶联药物（RDC）领域的创新药企的合作，以共同推动核素生产线的建造过程。《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》指出，到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术要取得突破，并根据市场需求，适时启动建设1—2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应；到2035年，在充分保障我国人民健康需求的基础上，积极推动医用同位素“走出去”，为构建人类卫生健康共同体做出贡献。李宇徒表示：“德睿光核首台加速器建成投产后，不仅能够加速扭转国内医用同位素长期依赖进口供应的局面，还将大幅降低其生产成本。此外，由于该制备系统采用‘无铀（浓缩铀）无堆（反应堆）’技术路线，因而其具有总体造价低、分离工艺简单、无核废料、对环境友好等优势，是一种能够替代反应堆的颠覆式放射性医用同位素生产技术。” 未来，在钼-99制备产线的基础上，德睿光核将进一步扩大医用同位素的制备范围，与全球企业合作，以强流电子直线加速器为基础，共同建造其他核素生产线，从而实现67Cu、47Sc、225Ac、212Pb等其他种类医用同位素的制备。在实现常用医用同位素国产替代的基础上，德睿光核将积极拓展产品线与海外市场，最终促进核药产业的稳步发展。目前，德睿光核正在开启新一轮融资。与此同时，德睿光核正在积极扩建团队，期待核药和核素行业内的精英人士加入其中。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

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