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全球新药进展早知道 07-14

2023-07-14

研发

·原创

上市批准疫苗临床研究

药物研发进展

1.葛兰素史克HIV新药疗法卡替拉韦已获得NMPA正式批准

7月13日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，葛兰素史克（GSK）HIV新药卡替拉韦注射液和卡替拉韦钠片已正式获批。公开资料显示，卡替拉韦（cabotegravir，曾用名：卡博特韦）是一种整合酶抑制剂，曾获得美国FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在海外获批多个适应症，包括HIV-1感染患者及HIV的暴露前预防。卡替拉韦是由ViiV Healthcare公司（GSK拥有主要股权）开发的一种整合酶链转移抑制剂（INSTI），它的作用是抑制病毒DNA整合到人体免疫细胞的基因组中。这一整合步骤是HIV病毒复制过程中不可缺少的一步，也是导致慢性感染的重要原因。2021年11月，GSK公司及旗下ViiV Healthcare公司共同申报了卡替拉韦注射液和卡替拉韦钠片的新药上市申请。在海外，卡替拉韦的注射液和片剂已获批上市，与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司利匹韦林的注射液片剂联用，治疗HIV-1感染成人患者。其中，由卡替拉韦和利匹韦林的注射液剂型组成的长效抗病毒疗法，海外商品名为Cabenuva。公开资料显示，Cabenuva能将每日服药改为每月一次或者每两个月一次治疗，这是HIV感染者治疗领域的一项重大改变。Cabenuva的安全性和有效性得到两项名为ATLAS和FLAIR的随机、开放标签、对照临床试验的支持。这两项临床试验的结果已经发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。研究结果表明，每月一次，臀部肌肉注射Cabenuva，与每日服用口服抗病毒疗法相比，治疗48周后，在抑制患者体内HIV-1病毒RNA水平方面效果相当。并且未观察到CD4阳性细胞计数较基线的临床相关变化。

2.欧米尼医药沙美特罗替卡松吸入粉雾剂申报上市，治疗哮喘

7月13日，CDE网站显示，欧米尼医药的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂上市申请获药监局受理。公开资料显示，沙美特罗替卡松吸入粉雾剂适用于可逆的气道阻塞性气道疾病的规律治疗，包括成人和儿童哮喘；包括接受有效维持剂量的长效β-激动剂和吸入型糖皮质激素治疗的患者；目前使用吸入型糖皮质激素治疗但仍有症状的患者；接受支气管扩张剂规律治疗但仍然需要吸入型糖皮质激素治疗的患者。沙美特罗替卡松吸入粉雾剂原研品种为葛兰素史克（GSK）公司的舒利迭，于1999年开始销售。根据《柳叶刀》研究，我国20岁及以上人群哮喘患者总数达4570万，其中有71.2%从未被医生诊断，只有5.6%接受了基本的糖皮质激素治疗。我国城区哮喘总体控制率仅为28.5%，超过70%的患者哮喘控制不佳，距离全球哮喘防治倡议（GINA）提出的目标仍有较大差距。《支气管哮喘防治指南（2020年版）》指出，针对轻度到中度的哮喘患者，推荐使用糖皮质激素类联合长效β2受体激动剂（ICS+LABA）的控制型药物，吸入为首选给药途径。欧米尼医药本次获受理的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂为指南推荐的ICS+LABA控制型药物；吸入粉雾剂顺应国内主流剂型，符合我国患者的使用习惯。相信在不久以后，该产品的上市将打破进口原研药物的高价垄断局面，让更多的中国患者维持用药并获益。

3.CD19靶向ADC泰朗妥昔单抗在中国申报上市，瓴路药业联合开发！

7月13日，CDE官网显示，瓴路药业/ADC Therapeutics在研的靶向CD19抗体偶联药物（ADC）注射用泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）上市申请获得受理，适应症单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。这也是国内首个申报上市的靶向CD19的ADC药物。Loncastuximab tesirine是一款CD19靶向ADC，当该药物与表达CD19的肿瘤细胞结合时，会被细胞内化，随后释放吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素。PBD通过与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期从而导致肿瘤细胞死亡。本次上市申请是基于II期OL-ADCT-402-001研究的积极数据。OL-ADCT-402-001是一项开放性、单臂的II期研究，旨在评估Loncastuximab tesirine单药用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者的有效性和安全性。该研究主要终点为总体缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、完全缓解（CR）率及无进展生存期（PFS）等。2023年4月，瓴路药业宣布OL-ADCT-402-001研究达到了主要终点，并证明了Loncastuximab tesirine的有效性与安全性数据与全球关键临床ADCT-402-201的结果一致。Loncastuximab tesirine已于2021年4月获FDA加速批准上市，单药治疗此前至少接受过2线及以上系统治疗后复发或难治性DLBCL成人患者，包括非特定类型的DLBCL、低分化淋巴瘤引起的DLBCL和高分化B细胞淋巴瘤引起的DLBCL。该药物是首个也是唯一一个获批治疗DLBCL的靶向CD19的ADC药物。

4.泽布替尼新适应症上市申请获FDA受理，治疗滤泡性淋巴瘤

7月12日，百济神州发布公告称，FDA已受理BTK抑制剂百悦泽（中文通用名：泽布替尼）第5项适应症的上市许可申请，该新适应症为泽布替尼联合奥妥珠单抗用于治疗既往至少经过二线治疗后复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。此前，该适应症已获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药认定。根据PDUFA，FDA预计将于2024年第一季度对该项适应症申请做出决定。泽布替尼是一款BTK小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学特征，泽布替尼已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。本次上市申请是基于II期ROSEWOOD 研究（NCT03332017）的积极结果。ROSEWOOD是一项随机、开放性的II期研究，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗与奥妥珠单抗单药治疗既往接受过二线或以上治疗的R/R FL患者的疗效与安全性。该研究的主要终点是总缓解率（ORR），由独立评审中心（ICR）根据卢加诺（Lugano）分类标准评估； ROSEWOOD研究的主要分析中，中位随访时间为12.5个月。研究结果显示，泽布替尼与奥妥珠单抗联合治疗相较奥妥珠单抗单药治疗，在有效性方面展现出优效性，总缓解率（ORR）分别为68.3%和45.8%（p=0.0017）；18个月缓解持续时间（DOR）的无事件率可达69.3%。

5.武田自愿撤回登革热疫苗TAK-003在美国的生物制品许可申请

7月11日，武田宣布，在与FDA就数据收集方面的问题进行讨论后，已自愿撤回其登革热候选疫苗TAK-003的生物制品许可申请（BLA）。考虑到美国登革热流行地区民众的需要，武田将进一步评估TAK-003在美国的未来计划。登革热是一种蚊媒病毒性疾病，主要由埃及伊蚊传播，其次是白纹伊蚊，在超过125个国家流行，曾被世卫组织列为2019全球十大健康威胁之一。四种登革热病毒血清型中的任何一种均可引起登革热或严重登革热。TAK-003是一种四价登革热疫苗，是基于2型病毒设计的减毒活疫苗。该疫苗已在多个登革热流行和非流行国家获批。武田在新闻稿中表示，TAK-003的疗效和安全性已通过临床项目得到证实，其中包括一项为期4年半的III期TIDES研究，纳入了生活在8个登革热流行地区的2万多名儿童和青少年。该研究是根据世界卫生组织（WHO）对第二代登革热疫苗的指导意见设计的，并考虑了在登革热流行地区实现高水平受试者保留和方案依从性的需要。结果显示，TAK-003在接种后12个月时能够以80.2%的有效性预防登革热，达到总体疗效的主要终点。此外，TAK-003在接种后18个月时预防了90.4%的住院，达到次要终点。“我们的临床项目旨在考虑登革热复杂的全球性，为期4年半的试验数据使我们对TAK-003提供长期登革热保护的能力充满信心，无论患者基线血清状态如何，TAK-003都具有积极的获益。”武田疫苗事业部总裁、医学博士Gary Dubin表示：“我们将继续推进监管审查，为生活在登革热流行地区和前往登革热流行地区的人们提供疫苗，同时努力确定在美国的下一步行动。”

6.罗氏CD20抗体Ocrelizumab 3期结果积极

7月13日，罗氏（Roche）宣布，评估抗CD20抗体Ocrevus（ocrelizumab）每年两次、10分钟皮下注射治疗复发型多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者的3期OCARINA II试验达到主要和次要终点。罗氏在新闻稿中表示，相比于静脉注射，10分钟皮下注射剂型不仅保留了每年两次的给药方案，同时使该药有可能在静脉注射能力有限或没有静脉注射基础设施的医疗中心使用。多发性硬化（MS）是一种慢性疾病。MS发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中神经细胞的髓鞘（对神经细胞的轴突起到绝缘和支持作用），导致炎症和损伤。这种损伤可能导致一系列症状，包括肌肉虚弱，疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20到40岁之间首次出现症状，使该疾病成为年轻成年人非创伤性残疾的主要原因。Ocrelizumab是罗氏开发的靶向CD20阳性B细胞的单抗药物，这种细胞被认为是导致髓鞘和神经细胞轴突损伤的关键因素。该药已经在全球多个国家获批治疗RMS和PPMS。它在机理上可结合到某些表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能；但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要功能得以保留。同时，ocrelizumab被设计为一种注射药物，每年只需输注两次，有望显著改善多发性硬化患者的依从性。Ocrelizumab皮下注射剂型结合了Halozyme Therapeutics公司的ENHANZE药物递送技术，将ocrelizumab和重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）共同配制，后者可以局部和暂时降解透明质酸，增加了皮肤下组织的渗透性，为抗体这样的大分子提供了进入的空间，并使皮下制剂能够迅速分散和吸收到血液中。

7.沙砾生物基因编辑型TIL产品获得国家药监局临床试验许可

7月12日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物科技有限公司自主研发的GT201注射液（受理号：CXSL2300290）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。GT201为沙砾生物自主研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）产品。沙砾研发团队在临床前研究中对比和选择了最优化的结构设计，并为工程化TIL疗法量身定做了逆转录病毒系统StaViral，可实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞稳定表达目标基因。GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量，从而克服传统TIL药物所面临的挑战。在研究者发起的临床试验（IIT）中，GT201药物在治疗多名晚期实体瘤患者的过程中表现出了良好的安全性，并展示出稳定地扩增和初步临床疗效。沙砾生物成立于2019年，是一家专注于肿瘤浸润淋巴细胞（TumorInfiltrating Lymphocytes, TIL）的研发及临床应用的创新型医药公司。沙砾生物的创始团队由多位高度专业且经验丰富的海归博士组成，并拥有院士级的科学顾问团队，目前已与国内多家顶级医院组成战略合作伙伴。公司的核心技术平台包括高效编辑T细胞的StaViralTM平台，高通量筛选优化T细胞靶点的ImmuT FinderTM平台以及具有自主知识产权的TIL细胞培养平台StemTexpTM。

8.信达生物公布玛仕度肽最新临床前研究结果

7月12日，信达生物公布了GLP-1R/GCGR双激动剂玛仕度肽（mazdutide，IBI362）降低血尿酸水平的一项临床前研究结果。结果显示，与司美格鲁肽相比，玛仕度肽可显著降低血尿酸水平。玛仕度肽是信达生物与礼来（Eli Lilly and Company）共同推进的一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和调节体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已经在多项临床研究中展现出较好的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，同时改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。目前，玛仕度肽4 mg和6 mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）受试者和2型糖尿病（DREAM-1和DREAM-2）受试者中的三项3期注册研究正在进行中。本次信达生物公布的研究由河南科技大学第一附属医院内分泌科姜宏卫教授发起，旨在探究玛仕度肽降低血尿酸水平的潜在作用。研究结果表明，在高尿酸血症大鼠模型中，不同剂量玛仕度肽与高尿酸血症一线治疗药物别嘌呤醇均可明显降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，降幅约50%，而司美格鲁肽组未观察到类似效应；玛仕度肽组和别嘌呤醇组血肌酐及尿素氮水平也存在不同程度下降，与高尿酸血症对照组相比差异具有统计学意义；司美格鲁肽组血肌酐及尿素氮水平仅存在下降趋势，差异不具有统计学意义。此外，玛仕度肽组氧化应激和肾脏病理学形态指标也出现一定程度改善，有待进一步研究验证。

行业资讯

1.GSK与新锐达成合作，加速寡核苷酸药物发现

日前，Elsie Biotechnologies宣布了与GSK的一项研究合作协议，该合作旨在推进Elsie公司创新寡核苷酸发现平台的开发，目的是找到在安全性、有效性和递送等方面都经过优化的新型寡核苷酸。Elsie Biotechnologies致力于通过整合药物发现、开发和递送环节来发挥寡核苷酸疗法的全部潜力，以提升治疗效果、降低毒性、并优化递送过程。Elsie公司的发现平台是一项超高通量的专有工艺，可以对寡核苷酸分子的化学空间进行全面评估。通过将其专有的编码技术应用于寡核苷酸治疗候选药物，研究人员可以评估所有可能的核苷酸序列或化学修饰模式，以增加活性、降低毒性和改善递送。此外，Elsie还应用其专有的P（V）化学技术，包括一套新型试剂和工艺，以完全合成控制的方式来合成多种寡核苷酸疗法。此次合作将GSK的DNA编码文库（DEL）技术与Elsie公司的药物发现平台相结合，两家公司将开始一段初始研究期，期间GSK和Elsie将探索该药物发现平台的能力。在整个研究期内，GSK可能会选择行使一个非独家许可权，从Elsie获得发现平台和P（V）化学技术，用于GSK自身的寡核苷酸药物发现研究。根据协议条款，Elsie将从GSK获得一笔合作预付款，用于开展初步研究活动。在研究期间行使选择权后，GSK将有义务支付进一步的款项，包括许可费、开发和商业里程碑付款。

2.Illumina违规收购Grail被欧盟罚款全球收入的10%

7月12日，美国基因检测公司 Illumina（因美纳）本周三被欧盟反垄断机构处以创纪录的4.32亿欧元（约合4.76亿美元）罚款，因其在未获批准之前，已经完成了对癌症检测产品制造商Grail的收购。据报道，该罚款额占Illumina全球收入的10%，是欧盟合并规则允许的最高罚款限额。Illumina是美国的一家生物科技公司，成立于1998年，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，在全球多地设有分部。Illumina专注于生物信息分析，提供有关SNP基因分型、拷贝数变异（CNV）、基因组测序、DNA甲基化研究、转录组分析、基因表达谱分析相关的服务。相关数据显示，Illumina占有基因组测序领域70%的市场份额。Grail由Illumina 于2016 年创立，不久之后被Illumina作为一家独立公司分拆出来，只保留了少数股权。2020年9月，Illumina与Grail达成了重新收购该公司剩余股权的交易，并于2021年8月完成了收购交易。但Illumina完成收购Grail的交易时并未获得欧盟和美国反垄断监管机构的批准。美国联邦贸易委员会（FTC）于2021年3月向Illumina提起了反垄断诉讼，试图阻止该收购交易。同年4月，欧盟委员会接受了欧盟六个成员国的请求，宣布将深入调查该交易。欧盟委员的正式调查于2021年7月开始，并与去年9月宣布阻止该交易。欧盟委员会负责竞争政策的执行副总裁玛格丽特·维斯塔格(Margrethe Vestager)在一份声明中表示:“如果公司在我们批准之前合并，他们就违反了我们的规定。”“在我们仍在调查的时候，Illumina和Grail有意地实施了合作。今天决定对两家公司处以总计4.32亿欧元的罚款，以警示这是非常严重的违规行为。”

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