β2-adrenergic receptor

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月3日【深度学习】ACS Chem. Neurosci. | 利用深度学习和虚拟筛选发现和表征新的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂2025年4月3日【分子模拟】J. Phys. Chem. Lett. | 推进分子模拟：合并物理模型，实验和人工智能来解决多尺度复杂性2025年4月3日【靶点】J. Med. Chem. | 抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略：靶点鉴定、先导物发现、抗肿瘤效力和机制研究2025年4月2日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 基于亲和预测模型和强化学习的活性分子设计深度生成模型2025年4月2日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

01  TSLP靶点介绍胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种四α-螺旋的I型细胞因子，最早是在胸腺基质细胞的上清液中检测到，发现TSLP能够支持B细胞的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫应答的关键介质和TH2细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎。更多研究表明，TSLP有多种生理功能，能够作用于多种免疫细胞并影响这些细胞的成熟、存活和募集，包括树突状细胞（DC）、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）等，并参与多种疾病和宿主反应，包括过敏性疾病、宿主防御、癌症和慢性炎症性疾病。TSLP和IL-7是同源物，通过共享的IL-7受体α链（IL-7Rα）及TSLP受体（TSLPR）转导信号。IL-7与IL-7Rα结合更强，而TSLP与TSLPR的结合更强，这可能类似于另一组细胞因子，IL-4和IL-13，它们共享IL-4Rα受体，但IL-4主要与IL-4Rα结合，IL-13主要与IL-13Rα1结合。TSLP和IL-7都有一些与淋巴细胞发育相关的功能，但它们也有其独特的功能，IL-7主要参与T细胞的发育和稳态，而TSLP在过敏性疾病中起作用，并对T细胞、B细胞和其他细胞有广泛的作用。  02  TSLP的表达和来源在稳态和炎症状态下，肺、皮肤和胃肠道中的上皮细胞和基质细胞是TSLP产生的主要来源，树突状细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞在刺激后也会产生TSLP。TSLP也由毛囊产生，且与IL-7共同促进ILCs在皮肤内的持久性，ILCs可通过调控皮脂腺功能来调节皮肤微生物群。上皮细胞产生TSLP可由多种刺激因子诱导，包括机械损伤、Toll样受体3（TLR3）/TLR2/NOD2配体、蠕虫感染、促炎细胞因子和蛋白酶（包括胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）。感染病毒后，肺部也会产生TSLP，如呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RhV）、流感病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。TSLP作为一种警报蛋白，从细胞中迅速释放，进一步激发外源性和内源性危险信号，促进炎症。TSLP的产生受TH2型促炎细胞因子IL-4和IL-13以及TNF、IL-1β和IL-25的正调控，TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生，而IFNγ和IL-17抑制TSLP的释放。β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素也能抑制TSLP的释放，并协同抑制Poly(I:C)诱导的TSLP的释放。人类TSLP包括长型（lfTSLP，也被称为TSLP）和短型（sfTSLP）两种同源异构体，sfTSLP总共有63个氨基酸，而lfTSLP有159个氨基酸。sfTSLP的转录从内含子2的启动子开始，因此在氨基端被截断，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP mRNA在角质形成细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞中组成性表达，并且不受炎症的上调，而lfTSLP则由TLR配体诱导，包括鞭毛蛋白和TNF。sfTSLP和lfTSLP具有不同的调控作用，sfTSLP具有抗菌或抗炎功能，而lfTSLP具有促炎作用。TSLP的诱导因子、来源和靶细胞[1]  03  TSLP诱导的信号转导TSLP通过一个异二聚体受体（由TSLPR和IL-7Rα组成）发出信号，该异二聚体在TSLP靶细胞如DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元上表达。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR），随后JAK1和JAK2激活STAT5A和STAT5B，促进靶基因的转录，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。与lfTSLP不同的是，目前尚不清楚sfTSLP是通过与TSLPR和IL-7Rα的结合发出信号，还是考虑到其截短的形式，可能具有替代的信号传导机制。TSLP诱导的信号转导机制[1]  04  TSLP与过敏性疾病TSLP在过敏性疾病的发展中起重要作用，包括哮喘、特应性皮炎等。如下图所示，TSLP的产生受上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质的刺激，TSLP促进和扩增TH2型免疫反应，通过适应性和先天免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发生和/或进展。研究发现，TSLP通过作用于DC促进过敏反应和诱导表达OX40L、CD80和CD86，从而促进naive CD4+ T细胞分化为促炎TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF。TSLP激活的DC还能刺激naive CD4+ T细胞分化为T滤泡辅助(Tfh)细胞（通过表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），并通过记忆B细胞诱导IgG和IgE分泌。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。TSLP在过敏性疾病的作用机制[1]特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种多因素致病的异质性疾病，包括遗传易感性、环境和免疫因素。遗传学研究表明，TSLP的遗传变异影响AD的严重程度和持久性。TSLP在人AD病变中高表达，其在小鼠皮肤中的过度表达导致AD样疾病。TSLP启动子特定区域的DNA去甲基化增加了AD患者皮肤病变中TSLP的表达，并减少了聚丝蛋白（filaggrin）的表达，聚丝蛋白是一种功能丧失突变与表皮屏障缺陷和更严重的AD相关的蛋白质。哮喘的患病率因种族而异，35-80%的哮喘可能是由遗传变异引起的，儿童期发作的哮喘与TSLP SNP rs1837253相关。在小鼠模型中，肺中TSLP的过度表达导致严重的气道炎症和气道高反应性（AHR）。此外，哮喘患者，特别是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平升高，TSLP水平可预测哮喘的恶化。轻度特应性哮喘患者的活检切片显示，过敏原攻击增加了支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道阻塞的程度相关。此外，嗜酸性哮喘患者中IL-4水平升高，不仅通过减少聚丝蛋白和粘附分子（包括E-cadherin）的表达增加气道上皮细胞的通透性，且IL-33和TSLP水平升高，进一步增强了TH2炎症反应。  05  TSLP与慢性炎症性疾病越来越多的证据表明，TSLP在慢性炎症和自身免疫性疾病中具有独立于TH2细胞的作用，突出了其在TH2型免疫反应之外的作用。这些发现表明，TSLP可能在更广泛的疾病中发挥作用，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。COPD通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。尽管COPD是一种主要的TH1相关疾病，但研究发现，与对照组相比，COPD支气管上皮中TSLP mRNA和蛋白水平升高。已知加重COPD的因素，包括呼吸道病毒、dsRNA、香烟烟雾凝集物、及激活NF-kB的促炎细胞因子，能够刺激COPD患者TSLP的产生，提示TSLP参与COPD的发展和/或恶化，因此TSLP可以影响TH2相关性哮喘以外的肺部病理生理。此外，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，且IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中TSLP升高。在接受抗纤维化治疗的患者肺部观察到TSLP水平的下降，而在疾病进展的患者中则没有下降，表明TSLP可能促进对IPF中促纤维化2型免疫反应。然而，还需要更多的研究来充分了解TSLP在IPF的病因和进展中的作用。  06  靶向TSLP的药物研发进展截至2025年3月，已有抗TSLP单抗Tezepelumab获批上市，用于哮喘的治疗，其更多适应症也在临床研究中。此外，还有多个抗TSLP单抗在临床研究中，用于过敏性疾病和炎症性疾病的治疗，包括恒瑞医药、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团等企业的临床在研TSLP单抗等。除了抗TSLP单抗药物外，一些TSLP相关双抗和多抗药物的研究也受到了关注：辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三特异性抗体PF-07275315，于2022年6月进入临床开发阶段，目前正在开展针对特应性皮炎的临床2期研究。赛诺菲的TSLP/IL-13双特异性抗体SAR443765，临床2期在研，用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎的治疗。国内企业，包括康诺亚生物的双抗CM512（推测靶点为IL-13/TSLP），目前在中国开展临床1期研究，拟用于特应性皮炎治疗，2024年7月，康诺亚已通过NewCo模式将CM512大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；信达生物的IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002，目前正在澳大利亚开展1期临床研究，且已与今年2月24日在中国获批IND，拟用于哮喘的治疗；2024年11月，博奥信与Aclaris Therapeutics就TSLP单抗BSI-045B和TSLP/IL4R双抗BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。IL-4和IL-13是2型免疫反应的强效调节因子，通过双靶点和多靶点作用机制，能够起到协同增效作用。华奥泰生物（华海药业子公司）的TSLP/IL-11的双特异性抗体HB0056，最早于2024.11在新西兰获批临床，于今年2.21获中国NMPA批准IND，HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗。CDX-622是一种靶向TSLP和干细胞因子（SCF）的双特异性抗体，由一家海外肿瘤与免疫领域公司Celldex Therapeutics开发，CDX-622靶向驱动慢性炎症的两个互补途径，有效中和TSLP，并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞，有望同时减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，目前正在健康志愿者的临床1期研究中。参考文献[1] Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol, 2023, 23(1): 24-37.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

1.摘要 肿瘤发生的多步骤过程背后的机制可以归结为一个逻辑框架，其中涉及获得功能能力，即所谓的癌症标志，这些能力通常被认为是恶性肿瘤发生所必需的。这些能力不仅在转化的癌细胞中体现，也在构成肿瘤微环境（TME）的异质性辅助细胞中表现出来，并且通过癌性表型的某些异常特征传递。 本文讨论了神经系统与癌症标志能力诱导之间的联系，揭示了神经元和神经投射（轴突）作为TME中诱导癌症标志的成分。我们还讨论了癌细胞中异常激活的自分泌和旁分泌神经调控回路，这些回路可能构成一种独特的“促进性”特征，有助于标志功能的表现及随之而来的癌症致病过程。 2.引言 癌症标志构成了一个理论框架，这一框架在解释癌症的复杂性及其基础机制方面具有持久的实用性。该理论的核心包含八种获得的功能能力，即癌症标志，以及两种“促进性特征”，即肿瘤状态的异常特征，它们有助于获得上述癌症标志能力。这些核心标志能力包括：持续增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；促进复制性不朽；诱导或获取血管化；激活侵袭和转移；紊乱细胞代谢；以及避免免疫破坏。 肿瘤状态的两种经验证的异常特征，这些特征各自有助于癌症标志能力的获取，分别是：（1）癌细胞的基因组不稳定性和突变；（2）肿瘤促进性炎症，主要由固有免疫系统的细胞引起。这些十项参数的纳入标准是，它们能够广泛适用于各类人类癌症类型及亚型，而不仅限于某一或少数几种类型。尽管核心概念依然有效，但有越来越多的证据表明，其他一些可能具有普适性的参数同样重要，并且不易被归类为这十项核心癌症标志参数的特定范围内。最近，提出了几个暂定性参数，以激发辩论、讨论和实验阐述，包括：表型可塑性、非突变性表观遗传重编程、多态性微生物群和肿瘤微环境（TME）中的衰老细胞。另外一个在生物医学领域令人兴奋的前沿尚未被提及，那就是神经系统与癌症的交汇。越来越多的实验证据正在支持这一联系及其多个方面，涵盖了从肿瘤对神经系统功能的全身性影响（例如，恶病质、认知障碍、睡眠紊乱），到肿瘤对组织神经支配的局部重塑，再到神经系统对肿瘤表型的调节作用——这些话题已被广泛综述。然而，癌症神经科学相关视角中尚未集中讨论的一个重要领域是，神经系统与发展中的癌症在细胞和分子水平的相互连接，如何促进癌症标志能力的获取，这正是本文讨论的主题。 3.神经元和神经支配对癌症标志能力获取的影响 神经系统广泛分布于全身，不仅使运动和感觉等功能得以实现，还通过支配组织干细胞巢来调节多种器官和组织的发育、稳态和再生。因此，神经系统调节癌症表型并不令人惊讶，尤其是通过神经机制的共选用，这些机制在健康组织中的作用与在肿瘤中的作用相似。在此，我们将讨论几个例子，说明神经支配如何影响各种癌症标志能力的获取，具体内容如图1所示。 图1 神经元及其轴突投射在肿瘤的异种细胞微环境中作为一种常见且功能性支持的组成部分 外周神经支配包括三种主要亚型：运动神经、感觉神经和自主神经（包括交感神经和副交感神经）。神经支配（远程神经元的轴突投射，橙色/黄色）与癌细胞之间的信号传导促进了多个癌症标志性特征的形成，同时癌细胞对神经系统的互相作用导致神经形态和功能的重塑，这不仅加剧了癌症的神经系统并发症，还放大了神经元对癌症病理生理学的影响。 3.1 神经元活动促进增殖信号 在某些中枢神经系统肿瘤（如胶质母细胞瘤、弥漫性内在桥脑胶质瘤和视路胶质瘤）中，谷氨酸能神经元活动通过旁分泌生长因子（由神经元及其他基质细胞在神经元活动依赖性方式下释放）驱动增殖信号。研究表明，通过光遗传学刺激神经元活动，在患者衍生的高等级胶质瘤模型或神经纤维瘤病1型（NF1）相关低等级视路胶质瘤的基因工程小鼠模型中，神经元活动能显著促进癌细胞增殖和肿瘤生长。神经元与胶质瘤细胞共培养时，癌细胞增殖显著增加，这一现象部分可以通过旁分泌因子的作用来解释：将培养的胶质瘤细胞暴露于来自皮层外植体或视网膜和视神经外植体的条件培养基中，会通过活动调节的促分裂性旁分泌因子（如神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）和突触后黏附蛋白--神经联蛋白-3（NLGN3））促进胶质瘤细胞增殖。NLGN3 从神经元和少突胶质前体细胞（脑基质细胞）的细胞表面以活动调节的方式脱落，从而刺激PI3K-mTOR及其他致癌信号通路，促进胶质瘤细胞的增殖。在肿瘤微环境（TME）中，NLGN3的暴露也刺激胶质瘤细胞本身NLGN3的表达和脱落，从而通过自分泌和旁分泌机制促进致癌信号的传导。除了在胶质瘤中的作用外，NLGN3还与神经母细胞瘤的自分泌生长刺激相关，部分通过刺激PI3K-mTOR通路实现。 神经元活动对胶质瘤增殖和生长的影响十分显著，这促使研究者探索除了神经元活动调节的旁分泌生长因子之外的其他机制，结果发现，在儿童和成人胶质瘤中，谷氨酸能神经元与胶质瘤细胞之间通过钙渗透性AMPA受体实现功能性突触信号传递，进而在癌细胞中产生去极化电流。这一真正的突触通信调控胶质瘤细胞的增殖和生长，实验中通过基因阻断（在胶质瘤细胞中表达AMPA受体的GluA2亚单位的显性负性版本）或通过药理学阻断AMPA受体（在神经元-胶质瘤共培养和体内模型中）均能证明这一点。在上述的桥脑胶质瘤中，已发现第二种神经元-胶质瘤突触类型，涉及GABA能中间神经元和表达GABAA受体的弥漫性中线胶质瘤细胞。由于胶质瘤细胞内的氯离子浓度较高，GABA能突触导致膜去极化而非超极化。这种突触信号所引起的电化学电流是促进增殖机制的关键：仅膜去极化就足以促进胶质瘤细胞的增殖。这一机制展示了一种基本的神经形式的信号传递，它促进了癌症关键标志——增殖信号的获取。神经元活动调节的胶质瘤生长的旁分泌和突触机制是相互关联的——除了作为促分裂因子外，BDNF和NLGN3还促进神经元到胶质瘤的突触生成。此外，这种电化学信号传递并不限于原发性脑肿瘤。正如下面将详细讨论的那样，乳腺癌脑转移通过模拟星形胶质胶质细胞，在伪三分突触中激活谷氨酸能NMDA受体信号传递，从而促进乳腺癌细胞在脑部的转移生长。 因此，大脑肿瘤微环境中的神经元活动通过旁分泌信号传递机制激活致癌通路（如PI3K-mTOR通路）以及通过神经元-癌细胞突触信号传递（一种典型的神经机制），促进了持续增殖信号这一癌症标志的获得。 神经系统与中枢神经系统以外的癌症的相互作用也促进了增殖信号的获取。例如，在NF1突变型神经纤维瘤中，这些肿瘤源自外周神经胶质细胞（称为施旺细胞），相邻的感觉神经通过活动调节分泌I型胶原链（COL1A2），促进了NF1-/-施旺细胞的增殖，COL1A2作为旁分泌促分裂因子作用于施旺细胞。在另一个例子中，如下文所述，副交感神经通过胆碱能信号传递激活WNT信号通路，驱动胃肠癌细胞的增殖和生长；还有许多其他例子，涉及各种神经类型通过神经递质和神经源性生长因子的释放维持肿瘤微环境中的癌细胞增殖信号。 3.2 神经活动传递抗细胞死亡信号 保罗·弗雷内特（Paul Frenette）实验室的开创性研究表明，交感神经通过β2和β3肾上腺素受体在前列腺基质细胞上的表达，促进了前列腺癌的肿瘤发生。在异种移植模型中，前列腺的交感神经切除或Adrb2和Adrb3基因（编码β2和β3肾上腺素受体）的基因敲除显著抑制了前列腺癌的进展。化学交感神经切除前列腺的效应包括异种移植的前列腺癌细胞在移植部位的 engraftment 受阻，以及正常前列腺上皮细胞的凋亡增加，这一现象突显了交感神经支配在前列腺中的普遍营养作用。通过删除Adrb2、Adrb3或两者基因的小鼠显示，在缺失单一β-肾上腺素受体时，异种移植肿瘤的发育被延迟，而在缺失β2和β3肾上腺素受体的情况下，肿瘤的移植受到显著抑制。类似地，在Myc驱动的前列腺癌基因工程小鼠模型（GEMM）中，化学或外科交感神经切除显著减少了肿瘤发生。在交感神经切除的小鼠前列腺上皮内瘤变区，观察到凋亡上皮细胞的数量增加，这表明，前列腺的交感神经支配促进了癌细胞逃避细胞死亡这一癌症标志，从而促进了肿瘤的扩展性生长。 在中枢神经系统中，神经元活动也能调节肿瘤的启动和维持。在上述的NF1相关视路胶质瘤基因工程小鼠模型中，该模型表现为低级别胶质瘤在视神经和视交叉处形成。在这一模型中，通过减少视觉刺激（将小鼠置于完全黑暗环境中）来调节视神经活动，在预期肿瘤发生的时刻之前进行调控，完全防止了肿瘤的形成。相比之下，正常视觉刺激下饲养的对照小鼠100%都发展成肿瘤。这一肿瘤发生的阻断效果持续存在，即便在肿瘤易感的关键时间窗口后，重新引入正常视觉体验，依然能够阻止肿瘤发生。NLGN3作为一种神经元活动调节的生长因子，在视神经及其他胶质瘤中发挥重要作用，正如上文所述，NLGN3显然在视神经调控的肿瘤发生中起着关键作用，因为NLGN3的基因敲除在该模型中表现出与黑暗环境饲养相同的肿瘤启动效果。重要的是，通过限制视觉体验（即黑暗饲养）减少视神经活动，即使在肿瘤启动的时间窗口之后，也显著减少了晚期时间点可见的肿瘤数量，这突出了视神经活动在肿瘤维持中的作用。因此，在正常视觉体验下，这一视神经胶质瘤小鼠模型通常在9周龄时开始发展肿瘤，而在12周龄后，减少视神经活动的肿瘤小鼠在16周龄时显示出明显减少的肿瘤数量和大小。这一发现只能通过肿瘤消退来解释，进而将视神经活动与肿瘤维持联系起来，体现了抗细胞死亡这一癌症标志。进一步的研究将需要揭示在回归肿瘤中的程序性细胞死亡形式。 综上所述，这些研究展示了神经支配在多个肿瘤类型中传递抗细胞死亡这一癌症标志的重要作用。一个有趣的未来研究方向是，探索这种破坏神经贡献对肿瘤维持的影响是否有可能与细胞毒性及其他抗癌疗法产生协同效应。 3.3 神经活动刺激肿瘤侵袭与转移 上述的前列腺癌研究进一步表明，虽然交感神经支配促进了肿瘤生长，但副交感神经的胆碱能支配通过muscarinic受体（Chrm1）在前列腺基质细胞中的表达，调控了肿瘤的侵袭和转移。胆碱能激动剂增加了前列腺癌细胞的增殖以及向盆腔引流淋巴结的转移扩散，而胆碱能拮抗剂则减少了在小鼠模型中的淋巴结传播。因此，通过药理学或基因学方式阻断前列腺肿瘤微环境（TME）中的muscarinic信号传递，明显减少了肿瘤细胞的增殖、侵袭及远处转移，这一结果展示了副交感神经支配在肿瘤侵袭和转移标志中的作用，同时也进一步维持了肿瘤的增殖性生长。 另一个长期被认知的联系是神经周围侵袭（PNI），这种现象在胰腺、前列腺（以及某些其他）肿瘤中十分明显，癌细胞沿着神经侵入邻近组织。尽管PNI通常被认为是癌细胞侵袭组织时的最小阻力路径，而非通过降解细胞外基质和组织结构，但现在有证据表明，PNI可能通过组织神经支配与癌细胞之间的相互作用被积极促进。一个有远见的例子涉及施旺细胞，这是外周神经的胶质支持细胞，在胰腺导管腺癌（PDAC）中发挥作用。PDAC癌细胞重新编程近端施旺细胞，使其变成“肿瘤激活”状态，这一过程涉及旁分泌诱导的c-Jun/AP-1转录网络，与施旺细胞在神经损伤修复过程中观察到的现象相似。重新编程状态有两个表现：首先，施旺细胞组装成微通道（“轨道”），这些轨道包裹并刺激癌细胞沿着由PDAC癌细胞引起的异常神经支配路径的运动性；其次，激活的施旺细胞分泌趋化因子CCL2，该因子招募炎症单核细胞，这些细胞分化为表达细胞外蛋白酶的巨噬细胞（如半胱天冬酶B）。这些巨噬细胞及其产生的蛋白酶在刺激神经周围侵袭过程中发挥功能性作用。尽管这一现象尚未被普遍化，但这些在PDAC中的研究功能性地表明，神经系统在这一临床相关的侵袭表型中起着重要作用。 最后，考虑到中枢神经系统癌症的一个例子，前述的谷氨酸能神经元-胶质瘤突触在胶质母细胞瘤的侵袭中也起着重要作用。通过AMPA受体介导的突触输入，肿瘤边缘的胶质瘤细胞亚群表现出更强的侵袭性。突触通信引发的细胞内钙信号是这一侵袭性效应的必要条件，而这一效应可以通过钙螯合剂或CREB抑制来阻断。活体成像显示，部分侵袭性细胞随着时间的推移转变为静止的增殖表型，而其他癌细胞则继续向外侵袭，最终集体扩大了侵入肿瘤的脑区范围。 因此，这些例子强烈表明，神经系统作为肿瘤侵袭的促成因素。 3.4 神经元促进肿瘤促进性炎症 在NF1相关的低级别胶质瘤（LGGs）中，小胶质细胞和骨髓来源的髓系细胞分泌的CCL5被发现促进了肿瘤的生长。这些细胞分泌CCL5的过程依赖于肿瘤浸润的CD8+ T细胞的旁分泌信号。在肿瘤微环境（TME）中，神经元分泌旁分泌因子midkine，这一因子刺激CD8+ T细胞的招募和激活，促使其分泌趋化因子CCL4，从而诱导小胶质细胞/髓系细胞中CCL5的表达，进而触发细胞周期（增殖信号），并抑制癌细胞的凋亡性细胞死亡。因此，这一机制以一种非同寻常的方式传递了逃避免疫破坏这一癌症标志的能力。其方式并非通过限制CD8+ T细胞的趋化吸引和浸润，而是通过保持已招募的“激活”CD8+ T细胞在一种不攻击肿瘤细胞的状态下，导致没有明显的T细胞攻击和癌细胞的杀伤作用（在小鼠LGGs中可见，并推测在人类LGGs中亦然）。因此，CD8+ T细胞构成了一种非同寻常的肿瘤促进性炎症的基础，这种炎症传递了肿瘤的三大标志性能力：维持增殖信号、抵抗细胞死亡和逃避免疫破坏。 如图1所示，这些例子共同支持了一个日益受到关注的观点，即肿瘤的神经支配是肿瘤微环境（TME）中一个重要的、促进癌症标志功能的组成部分。 4.肿瘤细胞借用神经调控回路以调控癌症标志功能 除了肿瘤神经支配对癌症标志功能的诱导作用外，神经生物学与癌症生物学之间的另一层联系在于神经信号传导和调控回路在多种起源的癌细胞中的表达，而不仅仅是与神经元有本源关系的癌细胞。在癌细胞中，表达了多种信号受体，这些受体通过自分泌和/或旁分泌途径被激活，其中后者通常涉及与不同类型神经支配的“前馈”配体交换。结合那些经典上被认为是神经性质的信号机制，癌细胞也可能表现出明显的神经结构特征，例如扩展长的类神经突起，这些突起有助于肿瘤微环境中的细胞间通信。这些现象虽然颇具吸引力，但超出了本讨论的范围。以下研究展示了神经调控机制在癌细胞中被异常利用的逐步认识，这些机制通过影响癌症的功能特性，对推动癌症发生起到了重要作用（如图2所示）。 图2 癌细胞中“共选用”的神经调控通路在促进标志性能力获得中的作用 虽然这些通路显然是通过非突变性表观遗传重编程激活的，在某些情况下也受到基因组不稳定性和突变的影响，但越来越多的神经调控回路被癌细胞“共选用”，这一现象表明，神经调控通路作为一种重要的标志性能力促进特征，在多种肿瘤表型中发挥着重要作用，值得特别关注。 4.1 神经生长因子和神经递质介导的自分泌/旁分泌信号促进增殖和血管生成 在小鼠PDAC模型中，观察到肿瘤交感神经释放的慢性应激性去甲肾上腺素刺激PDAC癌细胞中β2肾上腺素能受体（ADRB2）的表达，从而上调神经营养配体NGF和BDNF的表达和分泌，产生自分泌和旁分泌作用，共同加速肿瘤发生，降低生存率。通过其TRK受体介导的自分泌NGF信号刺激了癌细胞增殖和肿瘤生长，同时伴随着NGF的旁分泌效应，导致交感神经元的过度神经支配，进一步释放更多去甲肾上腺素进入肿瘤微环境（TME）。涉及NGF/TRK和ADRB2上调与抑制的功能性扰动表明，这两个信号回路在促进肿瘤发生和减少生存中起到了重要作用。人类PDAC的关联研究显示，使用ADRB2抑制剂（β受体拮抗剂）与生存率轻度提高相关，同时，NGF同源物BDNF的相对较低表达也与此一致，这表明TRK和ADRB2信号在此人类癌症的发生中扮演了协同作用。 在此主题的变体中，另一种神经递质——乙酰胆碱（ACh）——被证明通过刺激其受体——毒蕈碱受体-3（CHRM3）——在胃癌小鼠模型中类似地诱导了NGF，导致肿瘤进展的自分泌刺激和旁分泌的胆碱能过度神经支配扩增。在这种情况下，ACh的生物可用性是由肠道簇细胞和胆碱能神经元共同介导的，它们刺激CHRM3信号，诱导NGF的表达和分泌，进而引发癌细胞中的自分泌TRK受体信号，以及ACh表达簇细胞的旁分泌扩展，进一步促进了胆碱能神经在肿瘤微环境（TME）中的生长和发育。这些相互作用共同放大了癌细胞中肿瘤促进性信号，包括WNT和YAP通路的激活，而这两条通路已知可以增强癌细胞增殖。 在这两个模型中，NGF和神经递质的协同效应显然影响了肿瘤的增殖特性；尽管这些研究没有探讨它们对其他癌症标志特征的潜在影响，但这一点值得未来进一步研究。 为此，第三项示范性研究表明，通过ADRB2的去甲肾上腺素信号通路与另一个癌症标志特征相关，即触发血管生成开关，该开关诱导并维持肿瘤血管化，从而支持肿瘤的扩展性生长。在前列腺癌小鼠模型中，也观察到去甲肾上腺素水平升高，当Adrb2基因被敲除或通过药理学手段抑制ADRB2时，肿瘤进展受到抑制，并伴随新生血管形成的失败。针对内皮细胞、周细胞和髓系细胞的组织特异性Adrb2敲除实验表明，只有内皮细胞中ADRB2的表达对血管生成开关至关重要，这证明了其在激活这一标志特征中的重要性。其背后的生理机制被发现是内皮细胞代谢的改变：去甲肾上腺素刺激ADRB2，促进有氧糖酵解代谢状态，支持血管生成表型。相反，ADRB2的缺失使内皮细胞的生理学转向依赖氧化磷酸化，从而抑制了血管生成的诱导。因此，这一机制影响了肿瘤生物学中的两个标志特征——诱导血管生成和重编程细胞代谢。 神经递质和神经营养因子信号通路在中枢神经系统内的癌症中同样至关重要，例如在胶质瘤中由AMPA受体介导的谷氨酸能信号，以及在乳腺癌脑转移中由NMDA受体介导的信号，如下文所述。胶质瘤中的这种神经递质信号通过神经营养因子（BDNF）信号得到进一步增强，BDNF促进了谷氨酸能神经元与胶质瘤之间突触数量和强度的增加。 总的来说，涉及自分泌和旁分泌信号传递的神经营养因子和神经递质的多因素放大作用，通过癌细胞与神经突起之间的相互作用，伴随其受体的表达以及在这些细胞类型（如内皮细胞和肠绒毛细胞）中的受体介导的信号激活，明显有助于多个标志特征的获得，未来的研究可能会揭示更多相关信息。 4.2 GABA介导的自分泌信号促进增殖和免疫逃逸 GABA（γ-氨基丁酸）是通过谷氨酸脱羧酶（GAD1/2）将细胞内的谷氨酰胺转化而来，作为一种抑制性神经递质在中枢神经系统中通过GABAAR和GABABR两个受体传递信号。GABA在晚期人类肿瘤中的水平升高，且与预后呈负相关，GAD1和GABABR的表达亦通常在癌细胞中共表达，从而建立了一个自分泌信号回路。在肿瘤细胞系和小鼠模型中，GAD1和GABABR的基因或药理学干扰显示，GABA介导的信号有助于肿瘤细胞增殖和免疫逃逸等癌症标志特征。此外，GABA信号还调节肿瘤促进性炎症，从而影响肿瘤免疫反应中的两个对立参数之间的平衡，当GABA信号受到抑制时，免疫反应趋向于促进T细胞的攻击。该分子机制的关键成分是抑制GSK-3β的活性，从而稳定β-连环蛋白水平，进一步增强其调节信号通路。虽然β-连环蛋白长期以来被认为是某些肿瘤类型中促增殖的致癌基因，但在免疫功能正常的小鼠中，GABA刺激的肿瘤生长抑制效果比在免疫缺陷小鼠中更为显著，这表明免疫逃逸在其中起到了关键作用。研究表明，GABA → GABABR → β-连环蛋白信号通路在癌细胞中抑制了促炎性趋化因子CCL4/5的表达，这些趋化因子在GAD1基因敲除或GABABR的药理抑制情况下被上调，从而招募T细胞和CD103+树突状细胞。这些细胞在该信号通路被抑制时对肿瘤免疫的有效性至关重要。进一步的功能研究揭示了这一免疫逃逸机制。研究者认为，GABA信号可能在肿瘤促进性炎症和抗肿瘤免疫之间的平衡中发挥重要作用，值得在其他肿瘤类型中进一步探讨。同时，神经信号通路在肿瘤免疫调节中的作用也值得关注，正如下文提到的脆性X智力障碍蛋白（FMRP）在免疫调节中的新发现。 4.3 谷氨酸介导的自分泌/旁分泌信号通路与侵袭/转移特性的关系 另一个重要的神经信号通路是谷氨酸刺激的NMDA受体，通常参与突触传递。在胰腺肿瘤中——无论是神经内分泌型还是导管型——自分泌信号活性被激活。谷氨酸转运蛋白上调以分泌谷氨酸，激活同一肿瘤细胞上表达的NMDA受体。这种信号的结果影响了两个重要的肿瘤特性：增殖和最显著的侵袭。与此相对的是，谷氨酸通过旁分泌方式激活NMDA受体的现象，主要发生在三阴性乳腺癌（TNBC）中，其中NMDA受体信号促进了脑转移灶的定植。在这种情况下，谷氨酸并非由乳腺癌细胞本身分泌，而是通过三阴性乳腺癌细胞与神经突触的相互作用以旁分泌的方式提供，在突触传递过程中分泌谷氨酸。与此相一致，如上所述，通过真实的突触介导的谷氨酸能信号也在胶质瘤中促进了肿瘤的侵袭和脑部定植。 4.4 FMRP调控肿瘤侵袭、转移及免疫抑制 癌细胞通过神经调控机制的“共选用”不仅限于配体-受体信号传导，一个显著的例子就是前文提到的FMRP，一种通常参与突触传递的神经调控蛋白。FMRP是一种RNA结合蛋白，主要通过调节蛋白质翻译和mRNA稳定性，影响数百个基因的表达和活性。FMRP由谷氨酸刺激的NMDA受体（NMDAR）信号通路在神经元中进行调控，同时在某些癌细胞中也存在该信号通路的异常上调。值得注意的是，FMRP在大多数人类实体肿瘤中过度表达，尽管这些肿瘤中并未表现出NMDA受体的活性，这提示存在其他调控机制。FMRP最初被认为是肿瘤侵袭和转移的驱动因子。近来研究表明，FMRP在多个肿瘤模型中被揭示为免疫抑制肿瘤微环境（TME）的主调控因子，并且与多种人类癌症的发生发展密切相关。通过在癌细胞中敲除/敲低编码FMRP的Fmr1基因，揭示了FMRP在肿瘤中的多种功能效应。研究发现，FMRP刺激了细胞因子的分泌，这些细胞因子增加了调节性T细胞（免疫抑制性T细胞）的丰度，并使巨噬细胞发生免疫抑制程序化，从而共同赋予肿瘤对免疫系统和免疫疗法的抗性。在缺乏FMRP诱导这些细胞及其他潜在免疫调节性细胞类型的情况下，肿瘤微环境（TME）变得免疫刺激性，招募并激活了T细胞，后者有效地攻击肿瘤细胞，从而抑制了肿瘤的生长。这些有趣的发现将FMRP的表达及其调控的基因网络与肿瘤细胞的侵袭、转移以及免疫逃逸等特征紧密关联，揭示了它们在疾病发病率和死亡率中的关键作用。 总的来说，如图2所示，这些例子揭示了来自不同来源的癌细胞的一个显著特征，即激活许多通常在神经元中发挥作用的调控通路，这些通路以不同方式促进肿瘤的生长和进展。 5.结论 癌症在肿瘤发生和恶性进展过程中所获得的功能特征——即癌症的标志性特征——已经证明是一种持久的概念框架，用以提炼疾病的复杂性。虽然八大核心标志性能力已被广泛认可，适用于各种人类癌症，而且还在考虑第九个标志性特征——癌细胞的表型可塑性，这些标志性特征背后的细胞和分子机制也日益被认识到是多样的，远远超出了两个已被充分验证的促癌特征，即基因组不稳定性和突变以及肿瘤促进性炎症。在本文中，我们提出了另一个引人注目的因素，即癌症标志性特征与神经系统之间的多维连接，这一联系已被其他研究者关注过。本文中呈现的典型研究揭示了一个新兴的认识：神经系统对肿瘤的影响深远，这种影响不仅体现在肿瘤的神经支配，还表现在神经调控回路被“共选用”并在癌细胞中发挥作用。这一发现类似于另一新兴因素——居住在肿瘤及其宿主中的多态微生物群，它们与肿瘤促进性炎症部分重叠，但并非完全相同。这两种表型特征都能诱发肿瘤促进性炎症，但每种特征在促进标志性能力方面的作用远远超出了传统意义上炎症的范畴。 图3 癌症标志性特征与神经科学的交汇 本文中展示的例子证明了神经支配作为肿瘤微环境（TME）的组成部分，和/或癌细胞中被“共选用”的神经信号传导在调节癌症标志性特征的核心概念中六个（已突出显示）参数的功能性参与。未来的研究可能揭示这些机制与当前尚未涉及的参数之间的联系，以及与其他正在出现的临时性参数之间的潜在关联。 总之，可以合理地推测，在癌细胞中被“共选用”的神经信号传导回路构成了一种独特且重要的调控机制，调节肿瘤的发生发展和恶性进展，至少对于本文所讨论的癌症类型以及未涉及的其他类型也是如此。此外，当前广泛接受的观点是，大多数肿瘤微环境（TME）中充斥着异种细胞类型，这些细胞类型共同作用，促进癌症标志性特征的形成。可以认为，这一观点可以扩展到将神经支配作为TME中一个普遍且具有功能性影响的组成部分。因此，这两个与神经系统的独特接触界面被认为是肿瘤标志性表型的实质性贡献因素（见图3）。可以预见，肿瘤神经支配和癌细胞中被“共选用”的神经信号传导将进一步调节其他癌症标志性能力及相关参数，例如表型可塑性，这一特征近期已在小细胞肺癌中得到验证，超出了图3中所强调的内容；这些可能性值得未来的研究探索。最后，癌症标志性特征框架中的正式纳入标准已经达成共识，具有广泛的普适性。例如，细胞代谢失调和逃避免疫破坏，最初在2011年被提出为“新兴”标志性特征，如今已被广泛验证，并已纳入核心概念之中。本文所描述的神经生物学与癌症标志性能力的多因素连接——目前在脑癌、皮肤癌（基底细胞癌、黑色素瘤）、头颈癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌中均有相关研究——具有重要启发性，值得继续深入阐明并在广泛的人类癌症领域中进行实验验证。 封面图来源：正文 安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相 2025-03-04 创新药在寒冬，基因疗法在北极 2025-03-03 第二轮美国医保谈判开启，已有七家药企同意参加 2025-03-01 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！