Indacaterol Acetate/Glycopyrronium Bromide/ Mometasone Furoate

{关注并星标 CPhI制药在线}       吸入制剂是指利用吸入装置将药物递送进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的制剂。吸入装置是吸入制剂中的药物递送工具，对药物在肺部递送效率和治疗效果具有重要的影响。有效的药物递送装置能在期望的治疗靶点递送最佳剂量的药物。要获得最佳的肺部沉积，需要先进的装置和最佳的配方。药物制剂和给药装置还需要优化协调，以获得能实现特定靶向沉积的效果。目前，新型药物递送装置的开发正在引起潜在研究者和生产企业的重视。       1. 吸入装置的起源       吸入疗法最早可以追溯到4000多年前，人们使用罐子或者烟管等加热药物产生烟雾或蒸汽以供吸入，用以治疗哮喘等疾病。而到1956年3月，Riker Laboratories（现3M制药公司）将氟利昂（CFC）12和CFC14的混合物作为抛射剂，与异丙肾上腺素或肾上腺素填充于耐压喷雾装置Medihaler中，利用抛射剂气化将药物分散为气溶胶以供吸入，开创了药物配方联合吸入装置的药械组合式pMDI吸入制剂，该装置的诞生也成为了吸入药物开发的一个里程碑事件。       2. 吸入装置的创新       2.1 压力定量吸入气雾剂（pMDI）       pMDI是一种主动吸入给药装置，其抛射剂为气雾产生的能量来源，药物输出受吸气流速的影响较小，目前是全球吸入给药中使用最广泛的剂型。针对使用过程存在需要患者手口协调性好和递送剂量不准确等问题，制药企业在新产品中推出改良的pMDI和呼吸驱动的pMDI作为解决方案。       吸入装置的改良主要包括：研发非预装阀门以解决传统预装阀门的装量损失和剂量波动问题，改进垫圈材料降低对配方成分的吸附，应用罐体氟碳涂层材料和气体等离子涂层技术降低罐体和配方之间的相互作用，优化激发器喷嘴直径和形状、吸嘴外形以减少气溶胶在咽喉的沉积等。       呼吸驱动型pMDI能通过呼吸触发罐体的响应机制喷出气溶胶。3M制药公司推出了呼吸驱动pMDI-Maxair Autohaler，患者仅需达到30L/min的吸气流速，即可触发罐体的响应机制而喷出气溶胶。TAVA制药公司生产的Easi-Breathe inhaler为无CFC的呼吸驱动pMDI，适用于成人、青少年和4岁以下婴幼儿。相较于传统pMDI和DPI吸入装置，呼吸驱动型pMDI能缓解手口协调问题，更受患者欢迎。       2.2 干粉吸入装置（DPI）       DPI作为一种被动吸入装置，不含抛射剂，它由药物颗粒和/或与载体混合组成，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，通过患者主动吸气与装置内部阻力产生的湍流将药物转化为气溶胶，吸入肺部达到治疗作用。DPI的改进主要体现在进一步简化操作步骤，改善装置的易操作性，降低吸气峰流速要求，提高剂量均一性，增加吸入反馈功能等。       葛兰素史克研发的Ellipta仅有开-吸-关3个步骤，吸入装置操作简单，患者接受度更高，并且患者的吸气流速在30~90L/min范围内，激发药量可控制在87.6%~96.9%，细颗粒占比控制在20.7%~25.4%，剂量均一性较好，目前使用Ellipta的双支扩吸入剂已经在国内上市。意大利凯西公司研发的NEX Thaler，除吸气峰流速要求低、剂量均一性高外，还具有一个新颖的全剂量反馈系统，在全剂量被吸出后，装置会发出提示声音，同时剂量计数器减少一个计数。MEDA制药公司研发的Novolizer有一个可视化、声音和味觉提示的吸入反馈系统，当吸气流速达到35L/min的阈值后，药物即可从装置中释放，形成气溶胶，此时指示窗颜色变化，发出提示音，患者尝到乳糖的甜味，这些都可以提醒患者正确地完成了一次药物吸入。       2.3 软雾吸入装置（SMI）       软雾吸入装置是一种的新型吸入制剂，一方面通过旋转底座的压缩弹簧所产生的机械能为动力，为药物释放气溶胶提供能量，另一方面通过毛细管精准定量和独特的两束药液射流对撞原理，以特定角度撞击形成独特“软雾”。       德国勃林格殷格翰公司开发的软雾装置Respimat于2004年在德国批准上市，它综合了pMDI和雾化器的优点。Respimat采用一种小型、便携式手持装置，无需电源就可使无抛射剂的药物溶液通过雾化器缓慢雾化成软雾，减少患者吸入时药物在口咽部的沉积。相对于传统的pMDI和DPI，Respimat可显著提高药物的肺部沉积率，从而减少药物的治疗剂量。然而，由于SMI在首次使用前需进行一些基本的组装和启动，而且价格较其他的吸入装置更高，此外，目前SMI尚无含吸入性糖皮质激素的药物，以上的诸多因素也限制了SMI在临床上广泛应用，但不阻碍其成为今后吸入装置研制与发展的热点。       2.4 新型高效递送装置       Aeroneb是爱尔兰Aerogen公司研发的一系列新型高效便携的雾化吸入给药装置，可用于自主呼吸和呼吸机依赖者。Aeroneb®Go是小型便携手持式雾化器，Aeroneb®Solo通过有创或非侵入式进行气溶胶输送，Aeroneb®NIVO是与荷兰Philips Healthcare公司联合开发的专用无创机械通气气溶胶输送装置。这些装置均具有组装方便、操作静音、雾化治疗时间短、容易清洁等特点。eFlow装置采用英国ODEM公司的TouchSpray雾化头，包含带有4000个激光钻孔的薄膜，周围是一个压电驱动器，可产生气溶胶，是一种电池驱动、紧凑、便携式雾化器，雾化效率高、雾化时间短，能提高患者的依从性。       2.5智能吸入装置       智能吸入装置利用电子监控系统与互联网或其他设备相连接，通过外接或自身整合方式，提高患者的用药依从性，减少因设备或患者操作造成的服药错误。       美国Propeller Health公司开发了一套具有综合监控和反馈功能的外接智能系统，能记录患者的用药信息，实现医患间数据共享，以便于医生及时调整治疗方案。该系统于2012年经FDA批准上市，适用于诺华公司生产的Breezhaler，勃林格殷格翰公司生产的Respimat，葛兰素史克公司生产的Diskus和Ellipta等DPI装置。       新西兰Adherium公司研发的外接式Hailie吸入药物智能管理器也于2014年经FDA批准上市，除具有提醒、记录、管理等功能外，还可将信息上传到手机,适用于葛兰素史克公司生产的Ventolin、阿斯利康公司生产的Turbuhaler等装置，并可通过蓝牙将信息传送至手机。       荷兰Philips Respironics公司研发的自身集成式智能雾化器采用自适应雾化输送（AAD）技术，通过分析患者的呼吸模式，确定雾化药物在吸入过程中的雾化传输时间。       3M公司于2016年推出的Intelligent Control Inhaler吸入装置，操作简便（打开-吸入-关闭三步），并具有呼吸驱动功能，患者不需要接受技术培训，通过屏幕提示和吸气流速控制即可完成吸入过程，降低了患者吸入操作和吸气曲线的变异度。同时，该设备还具有记录和管理功能，可将患者使用吸入药物的信息远程传递给医务人员。       结语       吸入装置通过不同的气溶胶发生原理，结合相应的药物形态形成了现有的药械组合式吸入制剂，是目前防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的首选。但在临床使用过程中传统吸入装置也逐渐暴露出一些问题，新型吸入装置致力于通过装置性能的创新弥补吸入装置目前存在的缺点，并结合智能化和云端管理扩展功能等，提高患者的使用依从性，从而进一步提高临床治疗效果。       参考文献：      [1]何明欣,周向东,徐立,张娜,周明,骆丁,张华,李琪.呼吸道吸入药物递送系统的研究进展[J/OL].海南医学院学报:1-9[2022-06-03].DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20220506.002.       [2]鲁成浩,刘阿利,王庆娟,冯中,张贵民.经口吸入制剂的研究进展[J].中国医药工业杂志,2022,53(02):175-183.       [3]张玮,丁楠,曹兆流,舒萍,高申,王卓.吸入装置的演变过程及研究进展[J].药学服务与研究,2021,21(01):52-56.       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。{ 推荐阅读 }智药研习社6月线上培训会报名来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

Harold Cunningham/Getty Images Novartis announced that after conducting an interim analysis from its CIRRUS-1 trial of CFZ533 (iscalimab), it is discontinuing the trial in kidney transplant patients. The drug is dosed with tacrolimus and other immunosuppressive therapies to prevent organ rejection. The company indicated the drug would continue to be developed to treat hidradenitis suppurativa and Sjögen’s syndrome and other autoimmune diseases. It is currently being evaluated in the Phase II CONTRAIL trial in liver transplant patients and other studies in type 1 diabetes and lupus nephritis. The study data apparently indicated that iscalimab was not as effective as tacrolimus at preventing organ rejection in kidney transplant patients when both were added to standard immunosuppressive therapies. Those therapies included drugs such as mycophenolate mofetil and corticosteroids. Earlier studies suggested iscalimab might be more effective than tacrolimus. In those studies, patients had kidney biopsies as healthy as normal kidneys about one year after transplant. Studies show that less than 50% of donated kidneys last 10 years. Any therapy that can extend the life of donated kidneys would have a significant impact on patients and donor organ availability. Worldwide, there are approximately 3.2 million people with end-stage renal disease. The CIRRUS-1 trial evaluated 418 transplant patients and studied three different doses of iscalimab. The drug is a fully human antibody that targets the CD40 antigen. It is engineered to inhibit immune reactions to foreign transplanted tissue. The study was expected to run to at least 2023. Novartis also announced that it is presenting abstracts at the upcoming European Respiratory Society (ERS) International Congress 2021 from September 5 to 8 on its 12 Enerzair Breezhaler and Atectura Breezhaler. The data continues to support the efficacy of Enerzair Breezher, and there will also be an interim analysis of patient engagement and adherence levels of the Enerzair Breezhaler’s optional digital companion. “Our presence at ERS this year reiterates our commitment to patients through the further development of first-in-class therapies like Enerzair Breezhaler, as well as by exploring the potential of digital health companions and the carbon footprint of our solutions,” said Dominic Brittain, Respiratory Global Program Head, Novartis Pharmaceuticals. “As a global leader in respiratory and allergy, we remain committed to reimagining medicine for patients living with chronic respiratory diseases like asthma.” And on September 1, Novartis inked a commercial agreement with the National Health Service (NHS) in England as part of a collaboration to develop a population health management approach for high cholesterol levels in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). This deal comes after a positive final recommendation from the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) for using inclisiran in primary care for adults for its licensed indication. It is licensed in Europe for adults with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial and non-familial) or mixed dyslipidemia, in addition to diet modification. “High cholesterol is a major cause of cardiovascular disease—disease of the heart and blood vessels,” said Jules Payne, chief executive at HEART UK, the cholesterol charity. “It is very common and can affect anyone including those who are young, slim, fit and active. HEART UK looks forward to continuing our leading role in helping people effectively manage their cholesterol and we warmly welcome the collaboration between Novartis and the NHS to enable more people to access this innovative medicine.”