德琪医药创新管线潜力显现：mTORC1/2抑制剂治疗二线宫颈癌获历史最优数据，小分子CD73抑制剂低剂量3例PR

2023-11-17

抗体药物偶联物临床结果

▎Armstrong2023年11月17日，德琪医药举办了2023年研发日活动，自主研发创新管线开始展现临床竞争力，本文重点梳理mTORC1/2双重抑制剂ATG-008、CD73小分子抑制剂ATG-037在PD-1后线治疗中表现出的强劲疗效，其临床价值和商业价值都值得关注。ATG-008：mTORC1/2双靶点抑制剂，二线及以上宫颈癌获得最优ORR数据PI3K/AKt/mTOR通路在肿瘤发生的过程中扮演重要角色，mTOR也逐渐成为肿瘤治疗的一个重要靶点。ATG-008为新一代mTORC抑制剂，可以同时阻断mTORC1和mTORC2，进而减少肿瘤免疫逃逸的发生。这种双重抑制效应可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性并抑制Treg细胞的活性。机制上，mTORC1/2抑制剂可以进一步与PD-1抗体联用，进一步增强T细胞免疫响应，发挥协同抗肿瘤效应。此次研发日活动上，德琪医药介绍了ATG-008+PD-1抗体二线及以上治疗晚期宫颈癌的1/2期临床TORCH-2的最新数据。在RP2D剂量（ATG-008 15mg QD联合治疗）治疗的30例疗效可评估患者中，4例达到CR，12例达到PR，10例SD，4例PD，总缓解率ORR为53.3%，疾病控制率DCR为86.7%，mPFS为8.41个月。一例PD-L1阴性的宫颈癌 PD-L1阴性的宫颈癌患者达到CR，治疗时间超过3年（仍在治疗中）。对于17例经过免疫检验点抑制剂（CPI）治疗的疗效可评估晚期宫颈癌患者中，1例达到CR，4例达到PR，9例SD，3例PD。总缓解率ORR为29.4%，疾病控制率为82.4%，mPFS为4.17个月。也就是说，ATG-008对于经过PD-1抗体等治疗的宫颈癌患者，仍然可以产生很好的疗效，绝大部分（82.4%）的患者可以控制疾病进展。历史数据横向对比来看，对于宫颈癌的二线及后线治疗，PD-1抗体Keytruda PD-1抗体Keytruda治疗的ORR为12.2%，DCR为30.6%，mPFS为2.1个月；康方生物 PD-1/CTLA-4双抗的ORR为33%，DCR为52%，mPFS为3.75个月。而新纳入NCCN 2014指南的TF ADC的ORR为17.8%，DCR为75.9%，mPFS为4.2个月。ATG-008+PD-1联合治疗取得强大疗效（历史最优数据），ORR（53.3%）和DCR（86.7%）明显提高（非头对头），mPFS（8.41个月）也显著延长。ATG-008+PD-1抗体联合治疗显示了在二线及后线宫颈癌治疗中有望成为最佳治疗方案的潜力。ATG-008具有mTORC1/mTORC2 双靶点抑制剂同类首款及同类最优的潜力，TORCH-2的最新数据表明ATG-008+PD-1抗体具有协同效应，有望为宫颈癌二线及后线治疗树立全新治疗标准。同时，ATG-008联合治疗对于PD-L1阳性和阴性患者，都取得很好的疗效，临床价值进一步扩展，此外也有望拓展更多瘤种（更多背景可参考前文：mTOR1/2双靶点抑制剂：老靶点的新突破）。ATG-037：小分子CD73抑制剂，PD-1耐药患者在第2剂量组即出现3例PR德琪医药的ATG-037为国内第一款口服小分子CD73抑制剂，ATG-037可完全阻断CD73的活性并克服在其他抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”（Hook effect）。此次研发日活动上，德琪医药首次披露ATG-037的临床数据，该一期临床STANIMA研究分为单药治疗的第一部分和联合治疗的第二部分。第一部分设计了6个剂量组，目前第5剂量组（400mg bid）正在进行患者入组。2022年12月，德琪医药与默沙东达成全球临床合作，探索ATG-037+Keytruda用于治疗晚期实体瘤。STANIMA即探索ATG-037+Keytruda的联合疗法。截至2023年10月25日，5个剂量组累计25例患者接受ATG-037治疗，该药物联合PD-1表现出相当好的安全性。目前未观察到剂量限制性毒性（DLT），所有与治疗相关的不良事件（TRAE）均为1-2级且不需要调整给药剂量。疗效方面，目前在第2剂量组（60mg bid）即已经观察到3例PR，其中2例未确认。第1例PR为Keytruda联合治疗，83岁男性黑色素瘤患者，既往接受过PD-1+CTLA-4抗体治疗后疾病进展，ATG-037+Keytruda联合治疗12周评估出现PR，第18周疗效进一步深化，安全性方面尚未观察到TRAE。第2例PR为Keytruda联合治疗，66岁男性非小细胞肺癌患者，既往接受过PD-1+化疗联合治疗，因毒性改为PD-1单药治疗后疾病进展，ATG-037+Keytruda联合治疗42周达到PR，仅出现1级副作用。第3例PR为Keytruda联合治疗，54岁男性黑色素瘤患者，既往接受PD-1+某在研药物治疗出现疾病进展，改为白细胞介素类在研药物治疗但因为毒性终止治疗。ATG-037+Keytruda联合治疗第36周达到PR，仅出现1级副作用。需要注意的是，ATG-037+Keytruda在低剂量组就出现很好的疗效。3例难治性患者在PD-1后线仍然取得PR且疗效随治疗不断深化。同时，ATG-037表现出优异的安全性，意味着有更大的剂量探索空间。总结PD-1抗体代表着肿瘤免疫治疗的一个高峰，在许多瘤种已经成为一线疗法。尽管如此，PD-1抗体仍然存在响应率不足，耐药等问题，对于PD-1后线仍然需要更多治疗选择。目前，PD-1+化疗、PD-1+靶向治疗、PD-ADC、PD-1+其他免疫疗法等成为重要的探索方向。德琪医药差异化的创新管线为PD-1后线治疗带来更多潜在选择。ATG-008+PD-1抗体在二线及后线治疗宫颈癌的探索中，获得历史最优的疗效数据，有望为二线及后线宫颈癌的治疗树立新的标杆。ATG-037初步临床中低剂量即取得3例PR，展现出很好的疗效潜力。同时，ATG-037表现出优异的安全性，为后续联合治疗的拓展奠定坚实的基础。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。