Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd.

▎Armstrong 2025年8月29日，德昇济宣布其新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001获得FDA突破疗法认证和孤儿药资格认证，突破疗法认证是给予KRAS G12C突变、经PD-1和化含铂化疗治疗后进展，但未经KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌适应症，孤儿药资格是给予KRAS G12C突变的结直肠癌适应症。 D3S-001为德昇济的核心管线，正在快速推进多项临床试验，包括单药二线及以上治疗NSCLC和CRC，以及联合治疗一线治疗NSCLC和CRC。 第一代KRAS G12C抑制剂的疗效深度和持久性有限，一种可能的原因是KRAS靶蛋白的GDP-GTP结合状态之间的循环，靶向GDP结合KRAS G12C的药物可能无法完全抑制KRAS G12C。D3S-001则具有全面结合KRAS G12C的能力，同时具有快速靶点募集的特征，且抑制KRAS G12C的能力不受EGF和HGF的影响。 今年4月29日，D3S-011一期临床最新数据发表在Nature Medicine期刊上，对KRAS G12C抑制剂初治的晚期实体瘤患者中展现出73.5%（25/34）的ORR，其中NSCLC的ORR为66.7%（14/21），CRC的ORR为88.9%（8/9），胰腺癌的ORR为75.0%（3/4）。此外，对于20名接受过一代KRAS G12C抑制剂治疗后出现疾病进展的NSCLC患者中，D3S-001实现了30.0%的ORR和80.0%的DCR。 总结 德昇济新一代的KRAS G12C采用了差异化的设计，作用机制上显著优于第一代KRAS G12C抑制剂，并在临床中获得初步POC，一方面疗效更佳突出，另一方面对于一代KRAS G12C耐药的患者仍然表现出优异的疗效潜力。此次获得突破疗法认证，有望进一步加速D3S-001的全球临床开发进度，树立有一个国产创新药的标杆。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

▎Armstrong 2025年8月27日，辉瑞在Clinicaltrials.gov网站上注册了SGN-PDL1V治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌的三期临床试验。 该三期临床计划入组680例晚期非小细胞肺癌患者，预计2028年初步完成。 SGN-PDL1V为一款PD-L1 ADC，全新作用机制意味着可以用于PD-1后线，同时也可以用于AGA如EGFR突变、ALK突变等人群，对着这部分患者同样可以用于靶向治疗后线。 辉瑞PD-L1 ADC今年启动两项关键三期临床，针对头颈癌一线治疗、非小细胞肺癌二线及以后治疗。这也标志着PD-L1 ADC进入最后的POC阶段。 根据辉瑞去年9月公布的一期临床数据，SGN-PDL1V治疗的55位患者，ORR为27.3%，其中12.7%已确认，mDOR为7.9个月。安全性方面，3级及以上副作用发生率为30.9%，因副作用停止治疗比例为14.5%。 总结 ADC已经成为肿瘤治疗的重要方向之一，作用机制上可以看做是靶向的化疗，与PD-(L)1的联用也已经不断取得临床突破。PD-L1靶点有其独特的应用潜力，既做为免疫检验点，又可做为ADC的TAA。从这个角度来看PD-L1 ADC可以拥有双重作用机制，即靶向的毒素杀伤和解除免疫抑制，因此可以覆盖多个瘤种。 国内方面，复宏汉霖的PD-L1 ADC新药HLX43临床进展迅速，已经启动多项二期临床试验。HLX43采用宜联生物TMALIN®技术开发。根据此前公开的临床前研究数据，HLX43通过充分的差异化设计，表现出优异的旁观者效应，体内试验表现出优异的抗肿瘤活性。与此同时，HLX43对PD-L1阳性人类抗原呈递细胞无免疫毒性，从而保证了良好的安全性。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

“通过T Cell Mate平台，研究人员可提升蛋白生产效率，加速TCR筛选流程，推动新一代T细胞治疗药物的开发。” 导 语 药明生物CRO服务团队接受权威专业媒体GEN News邀请，就如何实现可溶性T细胞受体蛋白高效表达发表专题文章。药明生物CRO 服务团队凭借对多种药物形式的深厚技术积累和研发经验，提供从抗体发现、蛋白表达与工程改造，到体外测试和体内药理学等全方位服务，赋能客户的候选分子从概念验证无缝迈入CMC开发，全面加速药物研发进程。迄今为止，团队已成功赋能600多个T Cell Mate分子。此外，Protein Sciences团队累计生产超过10万个分子，涵盖单抗、双抗、融合蛋白等多种复杂类型。 点击文末左下角【阅读原文】查看英文原文。 为了提升CAR-T疗法的持久疗效，科学家们正在积极研究TCR信号传导和T细胞耗竭（T cell exhaustion）机制。此外，开发TCR-CAR复合体以增强T细胞疗效也成为新趋势1。这些进展需要表达T细胞相关蛋白，如T细胞受体（TCR）和肽-MHC（pMHC）复合物。然而，量产高质量、有效性的TCR和pMHC复合物仍挑战重重。 传统的大肠杆菌（E. coli）表达系统常常存在蛋白产量低、通量有限和内毒素污染等问题，限制了其在治疗性研究中的应用。为克服这些限制，药明生物蛋白质科学团队开发了T Cell Mate平台，实现了包括可溶性TCR（sTCR）、TCR融合蛋白和单链三聚体（SCT）在内的T细胞相关蛋白的高产量CHO表达，同时利用大肠杆菌重折叠技术生产pMHC复合物。此外，团队还采用高通量表面等离子共振（SPR）分析评估TCR-pMHC结合力，确保其特异性和功能性，满足后续应用需求。 CHO系统中可溶性TCR的生成 可溶性TCR（sTCR）在研究抗原识别和免疫应答机制中起到至关重要的作用2。然而，传统的大肠杆菌表达系统通常存在产量和通量低、内毒素水平高等问题，不适用于科研和治疗性应用。T Cell Mate平台解决了这些难题，实现了在CHO平台的高表达量、高通量sTCR生产，同时保持高纯度和低内毒素水平。 生产流程从密码子优化开始，随后克隆至药明生物专有载体中。转染CHO细胞并培养七天后进行蛋白表达。培养基澄清后，采用亲和层析和SEC纯化sTCR。最终通过SDS-PAGE、SEC-HPLC、LC-MS和内毒素检测对产品进行表征。 我们采用该方法已成功生产多种TCR构型。下图展示了在CHO细胞中生产的三种sTCR分子（图1）。单臂TCR-Fc融合蛋白、带His标签的TCR和scFv融合TCR的产量分别为1100 mg/L、130 mg/L和100 mg/L。如结果所示，药明生物的高表达量CHO瞬时表达技术显著提升了sTCR的产量。 图1 基于拉曼的PAT需依托强大技术平台，实现模型预测与反馈控制图1. 三种sTCR（单臂TCR-Fc融合、带His标签的TCR和scFv融合TCR）一步亲和纯化的SDS-PAGE（非还原/还原）分析 大肠杆菌中肽-MHC复合物的重折叠 正确折叠的肽-MHC（pMHC）复合物对于TCR特异性筛选至关重要。然而，不同实验室重折叠（RF）pMHC复合物的质量可能不一致，常导致后续实验表现不佳。优化大肠杆菌中的重折叠方法可生成高质量的RF-pMHC复合物。更重要的是，通过LC-MS分析等严格质控，可在下游实验前验证其结构完整性。 流程从密码子优化和克隆至表达载体开始，随后表达HLA和B2M蛋白的包涵体。包涵体随后被溶解，并通过优化的工艺促进HLA重链、B2M轻链和目标肽的重折叠。纯化包括AEX、体外生物素化和SEC，最终通过SDS-PAGE和LC-MS进行表征。 通过该优化重折叠流程，我们在大肠杆菌中成功生产了300多种RF-pMHC复合物，批量规模从0.1 L到50 L不等，显示了该方法的可扩展性和可重复性。LC-MS也证实了其结构完整性（图2）。 图2. RF-pMHCI生产流程，展示了用于纯度评估的纯化和质控流程（LC-MS和SDS-PAGE） CHO系统中肽-MHCII复合物的生成 肽-MHCII（pMHCII）复合物对于CD4+ T细胞的激活至关重要3，但在传统表达系统中常难以高产高质表达。T Cell Mate平台利用高表达量CHO瞬时表达系统和优化的拉链融合构建体，显著提升了pMHCII复合物的表达水平和蛋白质量。 生产流程从将优化的序列克隆至药明生物专有载体开始，随后瞬时转染CHO细胞并培养七天。培养基澄清后，我们采用多步纯化流程，包括Ni亲和层析、拉链肽切割（可选）、AEX色谱法和SEC。最终产品通过SDS-PAGE、SEC-HPLC、LC-MS和内毒素检测进行表征。 采用该方法，CHO系统成功表达的pMHCII复合物产量超过500 mg/L（图3）。拉链融合构建体提升了表达水平和结构完整性。亲和纯化后，pMHCII复合物具有高纯度，满足多种下游应用需求。 图3. 四种pMHCII结构一步纯化的SDS-PAGE（非还原/还原）分析及产量对比 TCR-pMHC结合的高通量SPR分析 评估TCR-pMHC结合对于筛选高亲和力TCR候选分子和开发TCR相关治疗药物至关重要。高通量SPR分析可实时测量结合亲和力、结合/解离速率和相互作用特异性，从而筛选和选择最佳TCR候选分子。 在高通量SPR结合研究中，我们将多个TCR与来自CHO和大肠杆菌表达系统的pMHC复合物进行了测试（图4）。根据ka、kd、KD等动力学数据（表1），可有效筛选和甄选出具备高亲和力的TCR候选分子。 图4. TCR-pMHC相互作用的SPR传感图，pMHC分别由CHO和大肠杆菌表达系统生成 表1. SPR动力学数据汇总 结论 T Cell Mate平台为生产T细胞相关蛋白（如sTCR和pMHCII复合物）提供了解决方案，这些蛋白对于推进T细胞疗法至关重要。该平台利用高表达量CHO表达系统生产高产量、高纯度、低内毒素的蛋白。同时，大肠杆菌重折叠流程高效生成RF-pMHC复合物，并借助高通量SPR分析提供TCR-pMHC相互作用的动力学数据，从而支持TCR筛选和候选分子的甄选。通过T Cell Mate平台，研究人员可提升蛋白生产效率，加速TCR筛选流程，推动新一代T细胞治疗药物的开发。 作者： 张大为（药明生物新药发现服务业务部高级主任） 国蕾博士（药明生物新药发现服务业务部主任） 吴健生博士（药明生物新药发现服务业务部负责人，高级副总裁） 参考文献 1. Posey, Avery D. et al. Future perspectives on engineered T Cells for cancer. Trends in Cancer. 2024 Volume 10, Issue 8, 687 – 695. 2. Robinson RA, McMurran C, McCully ML, Cole DK. Engineering soluble T-cell receptors for therapy. FEBS J. 2021 Nov;288(21):6159-6173. doi: 10.1111/febs.15780. 3. Vyasamneni R, Kohler V, Karki B, Mahimkar G, Esaulova E, McGee J, Kallin D, Sheen JH, Harjanto D, Kirsch M, Poran A, Dong J, Srinivasan L, Gaynor RB, Bushway ME, Srouji JR. A universal MHCII technology platform to characterize antigen-specific CD4+ T cells. Cell Rep Methods. 2023 Jan 13;3(1):100388. doi: 10.1016/j.crmeth.2022.100388. 药明生物CRO服务业务垂询， 请扫描下方二维码填写表单， 或发送邮件至PS_Marketing@wuxibiologics.com 如需了解更多信息，请访问https://www.wuxibiologics.com/cro-services/  关于药明生物 药明生物（股票代码：2269.HK）是一家全球领先的合同研究、开发和生产（CRDMO）公司。公司通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，提供全方位的端到端服务，帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程，加速全球生物药研发进程，降低研发成本，造福病患。 药明生物在中国、美国、爱尔兰、德国和新加坡拥有超过12000名员工。通过药明生物的专业服务团队，以及先进技术和精深洞见，公司为客户提供高效经济的生物药解决方案。截至2025年6月底，药明生物帮助客户研发和生产的综合项目高达864个，其中包括24个商业化生产项目。 药明生物以可持续发展为长期业务增长的基石。公司持续推动绿色创新技术，为全球合作伙伴提供先进的端到端绿色CRDMO解决方案，同时在ESG方面不断取得卓越成就。秉承创造共享价值的理念，公司携手利益相关方构建可持续发展生态，通过负责任运营模式推动社会价值与生态效益双提升，实现全价值链的协同赋能。更多信息，请访问：www.wuxibiologics.com 业务垂询         info@wuxibiologics.com 媒体关系   PR@wuxibiologics.com 注：本信息不构成药明生物的信息披露或投资建议 请点击右下角【爱心】， 并将公众号设为【星标】， 第一时间接收药明生物最新动态 点击下方图片即刻报名 药明生物CRDMO⁺ Open Day