从阿卡替尼在国内申报新适应症，浅谈国内BTK抑制剂研发现状

2022-12-27

并购加速审批申请上市

12月23日，阿斯利康 BTK BTK抑制剂「Acalabrutinib胶囊」在国内递交的第二个上市申请获CDE受理。

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来源: 药渡Daily

来源：CDE官网

Acalabrutinib（阿卡替尼，商品名Calquence）是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与传统BTK抑制剂相比，Acalabrutinib提高了BTK的靶点选择性，更精准靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用，具有良好的耐受性和更好的治疗潜力，降低临床上不良反应的发生率。

2017年10月，Acalabrutinib被FDA加速批准用于治疗既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性成人套细胞淋巴瘤（MCL）。2019年11月，该药又被FDA批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）。

Acalabrutinib最初由Acerta Pharma研发，2016年阿斯利康通过收购Acerta Pharma获得该药。Acalabrutinib也不负众望，上市后销售额一路攀升，2021年进入10亿美元行列。

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来源: 药渡Daily

在国内，Acalabrutinib共登记4项临床试验，适应症涉及MCL、CLL和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。据阿斯利康2022Q3财报，笔者推测此次申报的适应症为CLL。若顺利，Acalabrutinib有望成为国内批准的第四款BTK抑制剂。

Acalabrutinib在国内的临床试验登记情况

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来源: 药渡Daily

资料来源：CDE官网

国内BTK抑制剂市场三足鼎立（2款国产+1款进口）

BTK（布鲁顿型酪氨酸激酶）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，BTK抑制剂被开发用于治疗血液肿瘤以及自身免疫性疾病，如多发性硬化。

目前国内已经批准3款BTK抑制剂，即强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。

伊布替尼

伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂）是全球批准的首款BTK抑制剂，由强生/艾伯维（Pharmacyclics）共同开发，目前已在国内获批多各适应症：（1）单药治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、MCL（2017/08）。（2）一线治疗CLL/SLL（2018/07）。（3）单药治疗既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）（2018/11）。（4）今年5月，该药又在国内申报新适应症，相关受理号为：JXHS2200052。

泽布替尼

泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽）是百济神州自主开发的一款旨在最大化BTK占有率、最小化脱靶效应的小分子抑制剂，2020年6月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。2021年6月，该药又被批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人WM。此外，今年1月，泽布替尼又在国内申报新适应症，推测申报的适应症为：接受过至少一次抗 CD20 治疗的复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）。

奥布替尼

奥布替尼（Orelabrutinib，商品名：宜诺凯）作为诺诚健华自主研发的新型、强效BTK抑制剂，2020年12月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。此外，该药还递交了2项新适应症上市申请，即复发/难治性MZL（受理号为CXHS2200044 ）和复发/难治性WM（受理号为CXHS2200016）。

这几款BTK抑制剂市场表现都很不错。据公司财报，2021年伊布替尼全球销售为96.83亿美元，泽布替尼和奥布替尼的销售额分别为14亿元和2.41亿元。预计未来随着新适应症的增加，以及获批范围的拓展，销售额还将持续增长。

泽布替尼*国药之光*

头对头研究完胜BTK抑制剂领头羊伊布替尼

泽布替尼是我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，最早于2019年11月被FDA批准用于治疗经治一次的MCL，而且其二线治疗复发性或难治性边缘区淋巴瘤(R/R MZL)的新药申请也于2021年9月在美国获得首次批准。近期，泽布替尼再次赚足眼球，其对比伊布替尼治疗难治复发性CLL的III期试验ALPINE的最终分析结果成功发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），成为中国本土药企研发创新药首个发表于NEJM的大型国际多中心临床试验结果。

ALPINE研究是一项非盲开放、随机对照、国际多中心III期临床试验，2018年开始招募患者，共入组来自中国、美国、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰等15个国家的652例复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。研究中患者按照1:1比例随机分配接受泽布替尼或伊布替尼治疗，至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。

2021年6月在第26届欧洲血液学协会年会（EHA）的公布的初步结果公显示：与伊布替尼相比，泽布替尼具有ORR优效性（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006，中期分析中预先设定的α值为0.0099），更高的12个月PFS率（94.9% vs. 84.0%，HR 0.4，95%CI 0.23-0.69，P=0.0007）和OS率（97.0% vs. 92.7%），泽布替尼能够显著降低达60%的疾病进展或死亡风险。在携带有del11q和del17p的患者中，也可以看到泽布替尼在ORR的显著优势。

近期公布的最终分析结果显示：平均随访时间为29个月，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗组的PFS达到优效性评判（HR 0.65，95% CI 0.49~0.86，P=0.002），24个月的PFS率达到78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。此外，泽布替尼组的ORR率（83.5% vs 74.2%）和PR率（89.9% vs 82.5%）更高。而且，泽布替尼的PFS优势还体现在高危因素的各个亚组，涉及年龄、治疗线数、疾病分期和IGHV突变状态，尤其在伴有del（17p）和TP53突变的高危亚组（HR 0.53，95% CI，0.31~0.88）。

此外，安全性方面，泽布替尼组患者任意级别的房颤、房扑发生率以及导致的治疗中断或死亡率都低于伊布替尼，ALPINE研究652例患者中6例因心脏事件死亡，全部集中在伊布替尼治疗组。

总体来看，泽布替尼较伊布替尼疗效更好，显著延长了患者的生存期，而且有效率也明显提高，不良反应也更小。值得一提的是，2023年第一版的美国NCCN指南已将伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐由“优先推荐”变成了“其他推荐”，泽布替尼则提升到一类优先推荐，而这将对泽布替尼的销量也产生一定影响。据悉，截至2022年Q3，泽布替尼的全球销售额已逾25亿元，其中在美销售额为17.55亿元，在中国的销售额为7.25亿元。

在研BTK抑制剂注重差异化布局

30+进入临床/获批临床此外，目前国内超30款在研BTK抑制剂进入临床或申报临床。5款进入III期临床的BTK抑制剂均为进口，适应症主要围绕自身免疫学疾病，其中礼来的吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）针对BTK抑制剂常见的C481S突变，2019年礼来以80亿美元收购 Loxo Oncology 揽获这款药物。2021年12月，礼来向FDA滚动递交Pirtobrutinib（LOXO-305）治疗套细胞淋巴瘤的新药上市申请。

除了Pirtobrutinib，国内还有几款BTK C481S抑制剂，如默沙东 Nemtabrutinib、海博为药业的HBW-3220、烨辉医药的BN102、和黄医药的HMPL-760。

国内在研BTK抑制剂

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来源: 药渡Daily

而且，在研BTK抑制剂的药物类型除了化药，还出现了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116。PROTAC技术利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。这使PROTAC可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

总结

BTK抑制剂前景十分广阔。据弗若斯特沙利文分析预计，2025年全球BTK抑制剂市场规模有望达到200亿美元，而我国BTK抑制剂的市场规模预计将达到26亿美元。整体来看，目前国内BTK抑制剂竞争并不十分激烈，但布局该靶点的企业却非常多，随着BTK抑制剂获批数量的增加，该领域势必将展开激烈的竞争。不过，企业也非常有先见之明，注重差异化布局。

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