Milrebrutinib

12月23日，阿斯利康BTK抑制剂「Acalabrutinib胶囊」在国内递交的第二个上市申请获CDE受理。 来源：CDE官网 Acalabrutinib（阿卡替尼，商品名Calquence）是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与传统BTK抑制剂相比，Acalabrutinib提高了BTK的靶点选择性，更精准靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用，具有良好的耐受性和更好的治疗潜力，降低临床上不良反应的发生率。 2017年10月，Acalabrutinib被FDA加速批准用于治疗既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性成人套细胞淋巴瘤（MCL）。2019年11月，该药又被FDA批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）。 Acalabrutinib最初由Acerta Pharma研发，2016年阿斯利康通过收购Acerta Pharma获得该药。Acalabrutinib也不负众望，上市后销售额一路攀升，2021年进入10亿美元行列。 在国内，Acalabrutinib共登记4项临床试验，适应症涉及MCL、CLL和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。据阿斯利康2022Q3财报，笔者推测此次申报的适应症为CLL。若顺利，Acalabrutinib有望成为国内批准的第四款BTK抑制剂。 Acalabrutinib在国内的临床试验登记情况 资料来源：CDE官网 国内BTK抑制剂市场三足鼎立 （2款国产+1款进口） BTK（布鲁顿型酪氨酸激酶）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，BTK抑制剂被开发用于治疗血液肿瘤以及自身免疫性疾病，如多发性硬化。 目前国内已经批准3款BTK抑制剂，即强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。 伊布替尼 伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂）是全球批准的首款BTK抑制剂，由强生/艾伯维（Pharmacyclics）共同开发，目前已在国内获批多各适应症：（1）单药治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、MCL（2017/08）。（2）一线治疗CLL/SLL（2018/07）。（3）单药治疗既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）（2018/11）。（4）今年5月，该药又在国内申报新适应症，相关受理号为：JXHS2200052。 泽布替尼 泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽）是百济神州自主开发的一款旨在最大化BTK占有率、最小化脱靶效应的小分子抑制剂，2020年6月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。2021年6月，该药又被批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人WM。此外，今年1月，泽布替尼又在国内申报新适应症，推测申报的适应症为：接受过至少一次抗 CD20 治疗的复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）。 奥布替尼 奥布替尼（Orelabrutinib，商品名：宜诺凯 ）作为诺诚健华自主研发的新型、强效BTK抑制剂，2020年12月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，以及既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL。此外，该药还递交了2项新适应症上市申请，即复发/难治性MZL（受理号为CXHS2200044 ）和复发/难治性WM（受理号为CXHS2200016）。 这几款BTK抑制剂市场表现都很不错。据公司财报，2021年伊布替尼全球销售为96.83亿美元，泽布替尼和奥布替尼的销售额分别为14亿元和2.41亿元。预计未来随着新适应症的增加，以及获批范围的拓展，销售额还将持续增长。 泽布替尼*国药之光* 头对头研究完胜BTK抑制剂领头羊伊布替尼 泽布替尼是我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，最早于2019年11月被FDA批准用于治疗经治一次的MCL，而且其二线治疗复发性或难治性边缘区淋巴瘤(R/R MZL)的新药申请也于2021年9月在美国获得首次批准。近期，泽布替尼再次赚足眼球，其对比伊布替尼治疗难治复发性CLL的III期试验ALPINE的最终分析结果成功发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），成为中国本土药企研发创新药首个发表于NEJM的大型国际多中心临床试验结果。 ALPINE研究是一项非盲开放、随机对照、国际多中心III期临床试验，2018年开始招募患者，共入组来自中国、美国、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰等15个国家的652例复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。研究中患者按照1:1比例随机分配接受泽布替尼或伊布替尼治疗，至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。 2021年6月在第26届欧洲血液学协会年会（EHA）的公布的初步结果公显示：与伊布替尼相比，泽布替尼具有ORR优效性（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006，中期分析中预先设定的α值为0.0099），更高的12个月PFS率（94.9% vs. 84.0%，HR 0.4，95%CI 0.23-0.69，P=0.0007）和OS率（97.0% vs. 92.7%），泽布替尼能够显著降低达60%的疾病进展或死亡风险。在携带有del11q和del17p的患者中，也可以看到泽布替尼在ORR的显著优势。 近期公布的最终分析结果显示：平均随访时间为29个月，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗组的PFS达到优效性评判（HR 0.65，95% CI 0.49~0.86，P=0.002），24个月的PFS率达到78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。此外，泽布替尼组的ORR率（83.5% vs 74.2%）和PR率（89.9% vs 82.5%）更高。而且，泽布替尼的PFS优势还体现在高危因素的各个亚组，涉及年龄、治疗线数、疾病分期和IGHV突变状态，尤其在伴有del（17p）和TP53突变的高危亚组（HR 0.53，95% CI，0.31~0.88）。 此外，安全性方面，泽布替尼组患者任意级别的房颤、房扑发生率以及导致的治疗中断或死亡率都低于伊布替尼，ALPINE研究652例患者中6例因心脏事件死亡，全部集中在伊布替尼治疗组。 总体来看，泽布替尼较伊布替尼疗效更好，显著延长了患者的生存期，而且有效率也明显提高，不良反应也更小。值得一提的是，2023年第一版的美国NCCN指南已将伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐由“优先推荐”变成了“其他推荐”，泽布替尼则提升到一类优先推荐，而这将对泽布替尼的销量也产生一定影响。据悉，截至2022年Q3，泽布替尼的全球销售额已逾25亿元，其中在美销售额为17.55亿元，在中国的销售额为7.25亿元。 在研BTK抑制剂注重差异化布局 30+进入临床/获批临床此外，目前国内超30款在研BTK抑制剂进入临床或申报临床。5款进入III期临床的BTK抑制剂均为进口，适应症主要围绕自身免疫学疾病，其中礼来的吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）针对BTK抑制剂常见的C481S突变，2019年礼来以80亿美元收购 Loxo Oncology 揽获这款药物。2021年12月，礼来向FDA滚动递交Pirtobrutinib（LOXO-305）治疗套细胞淋巴瘤的新药上市申请。 除了Pirtobrutinib，国内还有几款BTK C481S抑制剂，如默沙东Nemtabrutinib、海博为药业的HBW-3220、烨辉医药的BN102、和黄医药的HMPL-760。 国内在研BTK抑制剂 而且，在研BTK抑制剂的药物类型除了化药，还出现了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116。PROTAC技术利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。这使PROTAC可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。 总结 BTK抑制剂前景十分广阔。据弗若斯特沙利文分析预计，2025年全球BTK抑制剂市场规模有望达到200亿美元，而我国BTK抑制剂的市场规模预计将达到26亿美元。整体来看，目前国内BTK抑制剂竞争并不十分激烈，但布局该靶点的企业却非常多，随着BTK抑制剂获批数量的增加，该领域势必将展开激烈的竞争。不过，企业也非常有先见之明，注重差异化布局。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

2022年8月25日，强生公司宣布， IMBRUVICA （Ibrutinib）新增儿科适应症获FDA批准，用于治疗一岁及以上慢性移植物抗宿主病 （cGVHD） 的儿科患者，这些患者此前均已接受过一次或多次以失败告终的系统治疗。这是FDA首款也是目前唯一一款批准用于严重危及儿科患者生命的cGVHD的药品。2017年，Ibrutinib被批准用于治疗一种或多种全身系统治疗失败的成人cGVHD。来源：强生官网根据强生官网披露，新适应症的获批是基于I/II期iMAGINE研究的结果，该研究显示，在中位年龄13岁（1~19岁）（n=47）且复发/难治性（R/R）中度至重度cGVHD的患者中，到第25周的总体反应率为60%（置信区间[CI]95%；44-74）。安全性与Ibrutinib的既定特征一致，儿科患者中观察到的不良事件（AE）与在中度至重度cGVHD成年患者中观察到的不良事件（AE）一致。 关于iMAGINE研究iMAGINE是一项开放标签、多中心、单臂临床试验（NCT03790332），用于治疗NIH共识标准定义的1岁至22岁以下的中度或重度cGVHD的儿科和年轻成人患者。主要终点包括药代动力学（PK）和安全性；次要终点包括：基于2014年NIH标准下的客观缓解率（ORR）（完全缓解[CR]/部分缓解[PR]）、总生存期（OS）和反应持续时间（DOR）。该研究实际纳入了47名患者，这些患者均已接受过一次或多次失败的全身系统治疗。12岁及以上患者接受Ibrutinib 420 mg口服，1岁至12岁以下患者接受Ibrutinib 240 mg/m2口服，每日1次。Ibrutinib的疗效是基于经过25周的Ibrutinib治疗后的ORR来判定。来源：药渡数据库 关于IbrutinibIbrutinib是一款每日只需口服一次的不可逆BTK抑制剂，由强生和艾伯维联合开发和商业化。目前强生为了提高儿童患者的用药依从性，Ibrutinib新开发设计了混悬剂，使用更加便捷。Ibrutinib立体结构Ibrutinib可以与BTK C481（Cysteine481）位点发生不可逆结合而发挥作用。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白是正常和异常B细胞增殖所必须的一种蛋白。Ibrutinib主要是通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖的B细胞（包括特定的癌细胞）的生长和转移。通过阻断BTK，Ibrutinib可能有助于将异常增殖的B细胞移出其滋养环境并抑制其增殖。来源：参考来源2根据药渡数据库统计，截至目前，与Ibrutinib相关的临床试验共300+项，其中III期研究38项，IV期研究3项。来源：药渡数据库Ibrutinib在申请阶段就获得FDA授予的突破性疗法、优先审评、加速批准和孤儿药资格认定，备受瞩目。2013年11月13日，Ibrutinib首次获FDA批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤；2017年8月24日首次在中国获批上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。截至目前，Ibrutinib已在100多个国家获批上市，全球超过250,000名患者使用Ibrutinib治疗疾病，有超过11年的临床使用经验验证其疗效和安全性。已获批的适应症如下图所示。来源：药渡数据库  关于慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病是一种危及生命的并发症，在干细胞或骨髓移植后，当新移植的供体细胞攻击移植受者的身体时，可能会发生这种情况。症状可能包括皮疹、口腔溃疡、眼睛干涩、肝脏炎症、皮肤和关节瘢痕组织的发展以及对肺部的损害。在接受异体移植的儿童中，52-65%将发展为cGVHD。  关于BTK布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。它是B细胞抗原受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。尤其是在B细胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演着重要的角色。当机体发生免疫应答时，B细胞通过活化BTK而激活，从而调控B细胞的生长和增殖。此外，BTK激酶还可以通过激活ARID家族转录因子，从而调控免疫球蛋白的表达等。来源：参考来源3BTK在不同类型恶性肿瘤中广泛表达 ， 抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应，是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂一直都在“紧锣密鼓”的进行中。  BTK抑制剂竞争格局根据药渡数据库统计，除了Ibrutinib，目前全球还有4款BTK抑制剂已经获批上市，分别是阿斯利康的Acalabrutinib、百济神州的Zanubrutinib、小野制药的Tirabrutinib、诺诚健华的Orelabrutinib。来源：药渡数据库  AcalabrutinibAcalabrutinib是阿斯利康原研的一款高度选择性、不可逆的小分子BTK抑制剂。Acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862均与BTK活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价键，从而抑制BTK的酶活性。其结果，抑制Acalabrutinib下游信号蛋白CD86和CD69，BTK的介导的激活，最终抑制恶性B细胞增殖和存活。Acalabrutinib在上市前即获得EMA授予孤儿药资格，上市后接连获得EMA和FDA授予快速审评、突破性疗法认定。2017年10月31日，Acalabrutinib获FDA批准上市，用于治疗已接受至少一种先前治疗的成年Mantle细胞淋巴瘤（MCL）患者。2020年11月5日，Acalabrutinib获EMA批准上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。2021年1月22日，Acalabrutinib获PMDA批准上市，适应症为淋巴细胞性白血病。2022年8月3日，Acalabrutinib获FDA批准上市，适应症为慢性淋巴细胞白血病。根据药渡数据库统计，Acalabrutinib仍在全球开展针对多项适应症的临床研究。目前，Acalabrutinib针对移植物抗宿主病的临床研究正处于II期阶段，有望成为继Ibrutinib之后的治疗该病的第二款BTK抑制剂。来源：药渡数据库 ZanubrutinibZanubrutinib是一款由百济神州自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，Zanubrutinib的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，Zanubrutinib能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。 2019年11月14日，Zanubrutinib获FDA批准，用于套细胞淋巴瘤患者的治疗，这是首个获FDA批准的中国国产抗肿瘤创新药。截至目前，泽布替尼已在中国获批三项适应症，涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）。放眼全球，Zanubrutinib除了在美国、中国获批上市之外，Zanubrutinib还在欧盟和英国、加拿大、澳大利亚和其他国际市场的50个国家和地区获得20多项批准。根据药渡数据库统计，Zanubrutinib已经开展了广泛的全球临床开发项目，目前已在全球28个市场中开展了35项试验，总入组受试者超过3,900人。目前，Zanubrutinib在全球范围内还有40多项药政申报正在审评中。来源：药渡数据库 TirabrutinibTirabrutinib是由小野制药开发的一种高度选择性的口服BTK抑制剂，在日本已开发用于治疗B细胞肿瘤和自身免疫性疾病的患者。2020年3月26日，Tirabrutinib在日本获批上市，用于治疗复发或难治的原发性中枢神经系统淋巴瘤（ PCNSL）。2017年6月1日，Tirabrutinib被美国授予孤儿药资格，用于慢性淋巴细胞白血病患者的治疗。2014年12月，ONO向Gilead许可了tirabrutinib的使用权，以允许在世界上所有国家/地区（除日本、韩国、中国台湾、中国和东盟国家/地区）开发产品并将其商品化的权利。根据药渡数据库统计，Tirabrutinib针对华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B-淋巴细胞瘤的上市许可分别于2020年8月21日、2022年2月22日在日本、中国台湾地区获批上市。目前针对其他血液系统领域的其他适应症处于I/II期临床阶段。来源：药渡数据库 OrelabrutinibOrelabrutinib是诺诚健华自主研发的一种口服BTK抑制剂，与BTK不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。Orelabrutinib的骨架中心为一单环，而非稠环。Orelabrutinib的高选择性源自于这一独特的结构，这将导致更少的可能导致治疗中止的非靶向副作用。2020年12月25日，Orelabrutinib在中国获批用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 的两项适应症。来源：药渡数据库  Orelabrutinib还在积极拓展其在肿瘤及自身免疫领域的其他适应症，包括边缘区淋巴瘤（MZL）、中枢系统淋巴瘤（CNSL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及多发性硬化症等。此外，已有临床数据证明，Orelabrutinib可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。来源：诺诚健华官网 已上市的5款BTK抑制剂通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。耐药性突变催生出新一代可逆BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服已上市BTK抑制剂出现的耐药现象。根据药渡数据库统计，针对解决耐药现象的新一代BTK抑制剂已经有多家企业布局。礼来制药的Pirtobrutinib，这是一款非共价BTK抑制剂，其对BTK C481突变体具有抑制活性。目前Pirtobrutinib的最高研发状态为III期临床试验。MK-1026也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，全球最高研发阶段处于II期临床研究阶段。聚焦国内企业，烨辉医药已于2020年3月与Carna达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102大中华区的独家授权企业。BN102是新一代的、强效的、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性。BN102的最高研发状态为国内II期临床。参考来源强生公司官网、公告Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasmsdoi:10.1016/j.drudis.2014.03.021药渡数据库