Milrebrutinib

新闻事件近日，制药巨头赛诺菲发布消息称，美国食品药品监督管理局（FDA）已将tolebrutinib（SAR442168）用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究部分暂停。因此暂停了该试验的患者入组，在美国参加试验少于60天的参与者应暂停研究药物。在试验中完成至少60天的美国参与者应继续治疗。FDA的这一行动是基于在3期研究中发现的少量药物性肝损伤病例，这些病例与tolebrutinib接触有关。但这个问题并没有被证实。尽管赛诺菲表示将在美国以外的地区继续给患者用药，但这并没有阻止FDA对该制药巨头采取部分限制措施。2017年11月，赛诺菲曾与Principia合作开发该药物。为了获得完全的控制权，2020年8月赛诺菲以36.8亿美元的价格收购了该公司，获得了3款在研的BTK抑制剂。多年来，赛诺菲作为一家规模如此之大的公司，一直在努力整合其产品管线。首席执行官Paul Hudson在掌舵赛诺菲后不久，就认定tolebrutinib是他最喜欢的药物。这不是赛诺菲收购Principia之后遭遇的第一次挫折。赛诺菲收购Principia还获得了第二款在研的BTK抑制剂Rilzabrutinib，用于治疗天胞疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）、免疫性血小板减少症。2021年9月，Rilzabrutinib开展的全球首个BTK抑制剂对比安慰剂治疗中重度天胞疮的3期试验（PEGASUS研究）宣告失败，未达到其主要终点和关键次要终点。01赛诺菲对此的官方表态赛诺菲表示，据报道，大多数药物性肝损伤的病例都有相关病史，这可能使他们更易发生这种并发症。但停药后，表明肝损伤的升高的实验室阈值出现被逆转的情况。早些时候，赛诺菲与FDA就这些不良事件病例进行了对话，于2022年5月修订了BTK抑制剂3期临床试验的方案，更新了监测频率，并修订了入组标准，以排除既往存在的肝功能障碍的危险因素。临床项目的登记将继续按照修订的试验方案进行，并在美国以外的国家加强安全监测。赛诺菲正在与世界各地的独立数据监测委员会成员和调查人员密切合作，以评估安全措施的有效性。Tolebrutinib的3期项目于2019年启动以来一直在招募患者，目前已经有2000多名患者正在接受tolebrutinib治疗，治疗时间长达3年。赛诺菲仍然对tolebrutinib作为多发性硬化症患者潜在的变革性口服治疗方案的未来充满信心。图片来源于：赛诺菲官网02关于tolebrutinib的试验Tolebrutinib是一款具有高透脑活性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能够达到靶向B淋巴细胞和小胶质细胞所需的CSF浓度。2021年9月，tolebrutinib的最新2b期研究结果发表在《柳叶刀-神经病学》上，数据显示tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60mg剂量组疗效最优，同时药物的总体安全性良好。图片来源：《Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial》在2022年2月举行的美洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ACTRIMS）论坛上，赛诺菲公布的一项2b期临床试验（NCT03889639）的长期安全性延长数据。据数据显示，多发性硬化症患者在接受60mg剂量药物治疗后显示出较低的年复发率且安全性良好。72周以上的治疗与新的钆增强病变的减少相关。最常见的不良事件（AE）报道是头痛（12.8%）、COVID-19（12.8%）、鼻咽炎（10.4%）、上呼吸道感染（8.0%）和关节痛（5.6%）。未观察到与治疗紧急的AEs或严重的AEs的剂量依赖关系，也未记录到新的安全信号。目前，FDA已经部分暂停了赛诺菲tolebrutinib的三期临床试验，其BTK抑制剂正在评估用于治疗多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）。暂停的依据是,在正在进行的临床试验中，接受该研究药物的患者中报告的药物性肝损伤病例，其中有5例：复发性MS（RMS）中的GEMINI 1和2；PERSEUS在原发性进展型MS（PPMS）中的应用；非复发性继发进展型MS (nrSPMS）中的HERCULES；URSA在全身性重症肌无力（MG）中的应用。因此，新入组的研究被暂停，任何在研究中少于60天治疗的参与者都被要求暂停使用该研究药物。03关于多发性硬化症（MS）多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。简单来说，就是自身免疫异常攻击自身神经系统。据了解，多发性硬化不是先天性疾病，没有明确指征证明它是遗传病，其发病原因和发病机制至今尚未完全明确。近几年研究表明，可能与自身免疫、遗传倾向、环境因素、病毒感染等多种因素相关。多发性硬化多发于青壮年人群，女性更多见，男女患病比率为1:1.5至1:2。在我国，它的主要发病年龄在15至50岁，患者人数有4万至5万人。常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。据了解，多发性硬化病情经常在不知不觉中不断复发和加重，造成不可逆转、不可补救的损害。它最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。目前公认MS临床分型：复发缓解型MS（RRMS）；继发进展型MS（SPMS）；原发进展型MS（PPMS）；进展复发型MS（PRMS）。 自1993年FDA批准首个MS药物Betaferon（INFβ-1b）以来，FDA已经批准十多款MS药物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、Zeposia、富马酸二甲酯、Ponvory等。多发性硬化症有越来越多的治疗选择，包括一些较新的药物。在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。赛诺菲的tolebrutinib正在与罗氏（Roche）的fenebrutinib、德国默克（Merck KGaA）的evobrutinib和渤健（Biogen）的奥布替尼展开竞争，以证明这种也被广泛用于血液肿瘤的BTK抑制剂的不同类型药物的有效。04BTK抑制剂的行业动态BTK是B细胞抗原受（BCR）信号的关键成分，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导与放大，其正常表达对B细胞的成熟、存活、分化、凋亡及迁移等生物学行为至关重要，其异常活化通常会引起B细胞恶性肿瘤或自身免疫性疾病的发生和发展。从临床有效性和安全性解决角度看BTK抑制剂：一是更高的选择性，减少脱靶毒性，潜在副作用就越小，降低患者不耐受发生率二是减少耐药突变，对靶点产生完全持久的抑制；三是更好的吸收性，提高生物利用度，降低剂量进一步减少毒性，从而增大治疗窗口；四是克服血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞功能的潜力，有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。目前，全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼。其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。治疗的相关疾病主要包括B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病。图片来源：中康FIC Intelligengce数据库，中康产业研究中心整理尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市，且这些药物在治疗B细胞血液癌症方面已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。因为这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，它们通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。新一代非共价结合的BTK抑制剂是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖与C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的Pirtobrutinib （LOXO-305），就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。在中国，烨辉医药（BioNova Pharmaceuticals Limited）已于2020年3月与Carna Biosciences达成合作协议，BioNova获得了在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化BN102的独家权利。BN102是一种新型的下一代非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型和C481S突变型BTK具有高选择性、口服生物利用度高、非共价结合等特点，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。BioNova于2022年1月向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的BN102（IND）申请，于2022年3月15日获得IND批准。此外，其它可逆型BTK抑制剂如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等药物的研发均在临床开展中。05总结援引空之客的评论：作为赛诺菲这样的巨头，相信对有关BTK机理和开发的研究成果早已掘地三尺，自信满满一掷千金，如今似已陷入尴尬之地。这又一次证实，即使是大药企真金白银投票的判断，依然有可能出现失误。正如在此前接受NeurologyLive采访时，该研究的首席研究员医学博士Jiwon Oh说：“tolebrutinib是已经实际上显示出中枢神经系统（CNS）渗透的证据的BTK抑制剂之一。这是一个很大的优势。对于进展型多发性硬化症，我们只有很少的治疗方法显示出疗效。如果有一种分子可以在多发性硬化症的各个领域显示出效果，这将是非常有用的。”由于目前尚未有能治愈MS的疗法出现，药物多以控制病情进展为主要目标。Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物。面对MS治疗的高度未满足的医疗需求，即便tolebrutinib试验出现了一些安全问题，这一药物的研发可能仍将继续推进。从同类更优BTK产品的研发进度来看，预计近几年会有新一代同类更优BTK上市快速抢占市场份额。我们相信BTK抑制剂的未来仍然有较大的发展空间，药时代将持续关注！参考资料：Breaking: FDA sidelines Paul Hudson’s $3.7B MS drug after establishing link to liver damage – Endpoints News (endpts.com)FDA Pauses Tolebrutinib Trials in MS, Myasthenia Gravis Over Liver Injuries (neurologylive.com)赛诺菲官网《全球已获批5款 新一代BTK抑制剂差异化如何体现？》《【药海听涛】Sanofi或二度折戟BTK》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读寻找「制药界董宇辉」！为中国创新代言，为优秀公司带货！——药时代直播招聘啦！“大糖盛世”下我国糖尿病市场的机遇与挑战半年收官！NMPA「官宣」批准上市9款创新药、疫苗勃林格殷格翰生物制药完成“智能工厂”一期工程 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根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有20余款1类新药（不含补充申请）的临床试验申请通过“默示许可”。经过梳理，这些1类新药包括了靶向PSMA放射性配体疗法、靶向IL-17A的双特异性融合蛋白、BTK抑制剂、GABA-Cl拮抗剂、多肽疫苗等。 --诺华（Novartis）：177Lu-PSMA-617注射液 作用机制：靶向PSMA放射性配体疗法 适应症：激素敏感性前列腺癌 公开资料显示，177Lu-PSMA-617为一款靶向PSMA的放射性配体疗法（RLT），也是首款向美国FDA递交上市申请的PSMA靶向疗法。2018年，诺华以21亿美元收购了Endocyte公司并获得了这款产品。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是在超过90%的前列腺癌细胞表面过表达的一种Ⅱ型跨膜蛋白，以PSMA为靶点的RLT则能增加放射性示踪剂在癌细胞内部的聚集，增强治疗效果。177Lu-PSMA-617由靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素组成，药物可与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，随后放射性同位素释放的辐射能量就会损害肿瘤细胞，破坏它们的复制能力，从而引发细胞死亡。 2021年9月，FDA已接受177Lu-PSMA-617新药上市申请并授予其优先审评资格，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。本次在中国，该疗法获批临床的适应症为：联合基于雄激素剥夺治疗和雄激素受体抑制剂的标准治疗用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌成年男性患者。 --Affibody公司、创响生物：IMG-020注射液 作用机制：靶向IL-17A的双特异性融合蛋白 适应症：中重度斑块状银屑病 IMG-020又称ABY-035，通用名为izokibep，是Affibody公司开发的一种新型双特异性融合蛋白候选药物。2020年5月，创响生物通过合作获得了该候选药在大中华区、韩国等国家和地区的独家权益。IL-17A是参与银屑病、强直性脊柱炎等炎症产生及疾病进展的核心致病因子。据创响生物公开资料介绍，IMG-020可特异性结合IL-17A的两个亚基以及血清中的白蛋白，其分子量约是抗体的1/8，对IL-17A的表观亲和力较强。且由于对血清白蛋白具有很强的亲和力，IMG-020具有类似抗体的半衰期，无需频繁给药。 根据创响生物官网信息，本次IMG-020获批的是一项治疗中重度斑块状银屑病的3期临床试验。创响生物还正在主导开发IMG-020针对强直性脊柱炎在中国、美国、韩国的2期临床开发。此外，由Affibody公司领导的IMG-020美国2期临床试验正在进行，用于治疗葡萄膜炎。 --绿叶制药：盐酸安舒法辛缓释片 作用机制：三重再摄取抑制剂 适应症：广泛性焦虑障碍 盐酸安舒法辛缓释片（LY03005）是绿叶制药自主研发的一款具有全新作用机制的新分子实体治疗药物，为一款5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRIs）。据绿叶制药公开资料介绍，LY03005可通过侵占5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体和多巴胺转运体，以达到对5-HT、NE和DA的再摄取抑制作用。该药为缓释片剂，口服给药后，母药安舒法辛及其代谢产物去甲文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑，综合表现出SNDRIs活性。 此前，LY03005治疗抑郁症的上市申请已经获得CDE受理。本次，该药获批在一项新适应症中开展临床试验，即针对广泛性焦虑障碍。 --Carna Biosciences、烨辉医药：BN102片 作用机制：BTK抑制剂 适应症：CLL/SLL和NHL BN102是一款新一代非共价结合可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。2020年3月16日，烨辉医药与Carna Biosciences公司达成协议，获得该药在大中华区进行临床开发和商业化的独家授权。越来越多的证据表明，BTK C481S 突变是患者对共价BTK抑制剂产生耐药的主要机制。据烨辉医药公开资料介绍，BN102不仅作用于BTK靶点，而且靶向C481S突变，有望克服因第一代BTK抑制剂而产生的获得性耐药。在临床前研究中，BN102对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用，且有更好的选择性。 根据烨辉医药官网介绍，Carna Biosciences公司已经于2021年在欧洲进行了BN102的1期健康受试者研究。本次该药在中国获批临床的适应症为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），预计年中在中国开展多中心血液肿瘤的临床试验。 --联拓生物（LianBio）：lotilaner滴眼液 作用机制：GABA-Cl拮抗剂 适应症：蠕形螨睑缘炎 公开资料显示，睑缘炎是一种常见的眼部疾病，以眼睑边缘发炎、发红和眼部刺激为特征。蠕形螨睑缘炎是由人类常见的体外寄生虫蠕形螨感染引起的。TP-03（0.25%洛替拉纳滴眼液，lotilaner）是一种新型研究性药物，旨在靶向和根除蠕形螨。它是昆虫和蛛形纲动物y-氨基丁酸门控氯通道（GABA-Cl）的一种强效非竞争性拮抗剂，具有高度亲脂性，可促进螨虫所在毛囊中油脂的吸收。 2021年3月，联拓生物与Tarsus Pharmaceuticals公司达成战略合作，二者携手在大中华区对TP-03进行开发和商业化。据Tarsus公司官网介绍，在涉及421例受试者的关键Saturn-1试验（2b/3期）中，TP-03达到主要和次要终点。第二项关键性3期试验Saturn-2的入组已经完成，有望使TP-03成为FDA批准的首个治疗蠕形螨睑缘炎的疗法。 --MimiVax公司、复星医药：SVN53-67/M57-KLH肽疫苗 作用机制：多肽疫苗 适应症：胶质母细胞瘤 公开资料显示，SurVaxM (SVN53-67/M57-KLH) 是MimiVax公司开发的一种新型肿瘤免疫治疗产品，为一款多肽疫苗。它可识别表达survivin蛋白的肿瘤细胞，并通过刺激患者自身的免疫反应控制肿瘤的生长和复发。Survivin蛋白与细胞生存相关，在超过95%的胶质母细胞瘤及肝癌等多种肿瘤中有表达，但在正常成人组织中极少能够检测到。 2019年11月，复星医药宣布控股子公司复星医药产业已获得MimiVax公司授权，在中国大陆、香港及澳门地区独家临床开发和商业化SurVaxM，授权的适应症为胶质母细胞瘤以及其他肿瘤和非肿瘤疾病。本次，该药在中国获批临床的适应症为：联合替莫唑胺辅助治疗初诊的胶质母细胞瘤。根据MimiVax公司官网信息，该公司于近期刚刚宣布启动一项SurVaxM治疗初诊胶质母细胞瘤的2b期临床试验，试验将在美国和中国的15个临床试验中心开展。 --百力司康生物：注射用BB-1705 作用机制：靶向EGFR的ADC 适应症：EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤 BB-1705为百力司康生物研发的以EGFR为靶点的抗体偶联药物（ADC）。EGFR属于受体酪氨酸激酶，EGFR的突变和过表达与非小细胞肺癌等实体瘤的发生密切相关。据百力司康生物新闻稿介绍，BB-1705使用艾立布林作为毒素，以EGFR为靶点，适应症有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌种，并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药，具有较好的临床治疗潜力。艾立布林为百力司康生物从卫材（Eisai）引进的已获批上市的抗肿瘤小分子药物，属于软海绵素类微管动力学抑制剂，拥有临床验证的安全性和有效性。 此前，BB-1705在美国的1期临床试验申请已经获得FDA批准。本次该药在中国获批临床的适应症为EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。 除了上述新药，本周还有多款1类新药获得临床试验默示许可，如阿斯利康（AstraZeneca）两款1类新药获批临床，分别是抗CD73抗体oleclumab及抗NKG2A抗体monalizumab，以及葛兰素史克（GSK）公司的长效IL-5拮抗剂depemokimab注射液、北恒生物的CTA101 UCAR-T细胞注射液、复宏汉霖的重组人源抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体HLX301等等，本文不再一一介绍。希望这些1类新药后续临床研究顺利进行，早日为患者造福。 参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Mar 18，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 各公司官网及公开资料 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢