靶向胞内靶点：TCR疗法快速发展

2023-05-22

细胞疗法免疫疗法疫苗信使RNA临床1期

▎ArmstrongT细胞免疫、体液免疫为人体提供了获得性免疫保护，两者分别通过TCR、BCR对识别特异性抗原。TCR识别经过内吞降解后通过MHC递呈的多肽复合物，即胞内靶点，BCR则识别胞外靶点。在转化研究方面，这也成为靶向治疗的核心，尤其是B细胞，抗体为分泌形式，以蛋白形式在创新药领域占据了重要地位。TCR则需要在T细胞膜上发挥作用，因此转化研究经历了更加漫长的过程。TCR方向，在CAR-T成功转化之后最自然的就是TCR-T的探索，尤其在实体瘤方面，陆续取得一些阶段性进展。Adaptimmune、Immatics等的TCR-T疗法陆续在一些实体瘤初步临床中获得积极数据，如前不久Immatics的PRAME TCR-T在1b临床中获得64%的ORR。除了TCR-T之外，技术的不断发展让蛋白形式的TCR疗法，以及类TCR抗体也成为显示。ImmunoCore的ImmTAC技术平台，由抗CD3 scFv与TCR融合而成。TCR负责特异识别，抗CD3 scFv负责募集并激活T细胞。基于该技术平台的Kimmtrak已经获得FDA批准上市，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。此外，直接研发识别MHC/多肽复合物的抗体已经成为现实，可以模拟TCR的功能。如再生元的类TCR抗体技术PiG，在全人源抗体转基因小鼠基础上，人源化特定的HLA位点，如HLA-A2等。这样的小鼠由于免疫耐受不产生识别HLA-A2的抗体。然后免疫HLA-A2/多肽复合物，小鼠就会对HLA-A2/peptide产生特异性的抗体。在PiG技术平台的技术上，再生元建立了FlexBiodies双抗技术平台，即类TCR/CD3双抗，CD3一侧负责募集T细胞，从而以双抗替代TCR-T TCR-T发挥类似的功能。约翰霍普金斯大学医学院Zhou Shibin等也开发了类似的类TCR/CD3双抗。国内方面，智翔金泰、百奥赛图等也建立了类似的类TCR抗体技术平台。除此之外，肿瘤新抗原同样是围绕MHC/多肽复合物筛选患者个性化的neoantigen。2022年，Moderna/默沙东的肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157取得重要进展，黑色素瘤辅助治疗的二期临床获得阳性数据，完整了重要的临床概念验证。抗体的研发需要靶蛋白作为免疫原原，TCR疗法的研发则需要MHC/多肽复合物作为免疫原。恺佧生物可以提供高质量MHC多肽复合物系列产品，涵盖NY-ESO-1、MAGE-A、WT-1、AFP等热门靶点以及定制化产品，产品形式包括复合物单体、四聚体、生物素化四聚体及荧光标记的四聚体等，适合应用于免疫、筛选、亲和力研究、TCR流式检测等不同场景。总结TCR-T TCR-T、TCR融合蛋白、类TCR抗体等多种药物形式，让TCR疗法的转化具备了更多工具。从机制上讲，此前的抗体疗法局限与胞外靶点，TCR疗法则打开了靶标的全新空间。相信未来几年，TCR-T TCR-T疗法、类TCR抗体、肿瘤新抗原疫苗都将迎来更多临床突破。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。