同款疫苗，为何有人抗体不达标，几分原因在疫苗？

2024-06-11

疫苗临床研究信使RNA

为什么有的人打完疫苗抗体不达标甚至测不到抗体？疫苗免疫程序是如何确定的？疫苗原因、个体差异通常是我们会考虑的因素，但这些可能还远远不够。一项大流行前发表、引用了582篇参考文献、发表在顶级学术刊物Clinical Microbiology Reviews（IF=36.8）上的鸿篇巨论，系统揭秘了影响疫苗免疫反应的8大类、超过40条影响因素。 8大类具体为：内在个体因素、围产期因素、外在因素、行为因素、营养因素、环境因素、疫苗自身因素、疫苗接种管理因素。 ps:内容经转译、极简压缩后呈现。 01 内在机体因素 01| 年龄是关键新生儿接种疫苗产生的抗体通常较低，且母体抗体也会干扰疫苗反应。此外，细胞介导的免疫反应、对T非依赖性多糖抗原的反应也都比较差。示例： 4-8周龄的婴儿口服脊灰疫苗（OPV）的血清保护率远高于出生7天内——100%vs.30-70%，同样在出生7天内接种第一剂百白破疫苗也比在6个月大时接种时效果更差。此外20项关于麻疹疫苗免疫反应的荟萃分析表明：4月龄 vs. 8月龄婴儿接种1剂麻疹疫苗的血清转换率为50% vs. 85%，前者抗体衰减速度也更快。 HPV疫苗也有类似发现，9-14岁及青春期女孩的抗体水平显著高于18岁以上成年女性，因此可以通过减少接种剂次获得相似免疫效果。老年人的疫苗反应通常更低、抗体下降速度也更快，他们对甲肝、乙肝、PPV23、流感疫苗、破伤风疫苗等的抗体应答较低。 02| 性别也有差别女性在登革热、甲肝、乙肝、Hib、IPV、狂犬病、天花、流感灭活疫苗有更高的抗体反应。但接种甲肝和PPV23疫苗后，抗体的下降速度也更快。此前曾有研究指出，女性在疫苗临床试验中接受了不必要的高剂量，导致与免疫炎症相关的不良事件可能更高。这也是有时候接种门诊会发现，夫妻同一天接种某疫苗后，妻子可能更容易出现免疫应答相关的炎症反应(如发热、疼痛等)。男性接种白喉、MCV-A、PCV7、PPV23和破伤风疫苗有更高的抗体反应。 03| 遗传学及共病因素等即使双胞胎也有差异，体液反应和细胞反应的遗传率存在差别，导致不同疫苗的免疫反应略有差异。血型抗原可以改变对感染的先天免疫反应，因此很可能会影响对疫苗接种的反应。有研究显示，O型血的人口服霍乱亚单位疫苗免疫应答效率可能更低。患有乳糜泻和糖尿病的儿童接种甲肝、乙肝疫苗的免疫应答水平更低，且抗体下降速度更快。糖尿病患儿对PPV23、麻疹、风疹疫苗的免疫反应也更低。接受血液透析的慢性肾功能衰竭成人对白喉、乙肝和破伤风疫苗的抗体反应较低，抗体下降更快，如果同时患有糖尿病时反应更差。儿童对II型脊髓灰质炎病毒的抗体反应较低。慢性肝病成人接种乙肝、甲肝疫苗后的GMTs较低，但有研究显示慢性乙肝人群接种戊肝疫苗的免疫原性与健康人群相似。患有慢性肝病的儿童在乙肝疫苗接种后GMTs也较低，但他们对IPV和白喉疫苗却有更高的抗体应答。 02 围产期因素 01| 出生周龄早产儿对疫苗接种的反应降低，主要是树突状细胞和巨噬细胞对病原体的识别减弱，T细胞活性、B细胞与T细胞的相互作用也较弱。与足月婴儿相比，早产儿接种首剂DTP后的抗体水平显著降低，即使是加强剂次后GMTs也更低。在初次接种白喉、HepB、Hib、PCV7、III型脊灰和百日咳疫苗后，GMTs也显著降低，抗体下降也更快。 02| 出生体重 2月龄、4月龄接种DTaP-Hib-IPV-HepB疫苗（六联疫苗）后一个月，3斤以下的婴儿GMTs低于3-4斤的婴儿。哪怕是在18-24月龄时给予加强针，出生体重低于3斤的婴儿对乙肝疫苗及其他疫苗的血清转化率仍然更低。出生体重较低与接种Hib疫苗的抗体衰减相关，但麻疹疫苗暂未发现这种相关性。 03| 喂养方式与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿接种白喉、Hib和OPV疫苗后血清IgG水平更高。然而一项荟萃分析发现，母乳喂养可能降低口服轮状疫苗（ORV）抗体应答。ORV接种前后停止母乳喂养一小时，对婴儿RV病毒特异性IgA的血清转换率没有影响。不同族裔的母亲，母乳中的IgA水平也有差异：印度女性的水平高于韩国和越南女性和美国女性。 04| 母传抗体母传抗体通常可抑制婴儿接种疫苗后的抗体反应。IPV或TDP初次免疫后，母体抗体水平提高2倍，婴儿接种后的GMTs值会降低约1/4。荟萃分析显示，母传抗体使麻疹疫苗的血清转换率降低了33.2%。孕产妇年龄是与孕产妇麻疹抗体水平相关的唯一因素。然而，婴儿体内对麻疹病毒的母亲抗体迅速下降，5月龄时只有12%。婴儿的甲肝母传抗体在前6个月很高，12月龄的婴儿快速下降到仅约37%的保护水平，没有母传抗体的婴儿在12-15个月时的GMTs显著高于6月龄内有母传抗体的婴儿。经胎盘转移及经母乳分泌的ORV母体抗体导致婴儿疫苗应答降低，转移给婴儿的母体抗体浓度/数量取决于几个因素：包括母体抗体水平、IgG亚型、胎龄和胎盘特征。妊娠期间接种破伤风、百日咳和流感疫苗流感疫苗可优化母体抗体的转移，因此目前建议孕期接种这些疫苗。不同妊娠阶段进行适当的疫苗接种时间也很重要的，如孕中期接种百白破疫苗导致的新生儿抗体明显高于孕晚期接种。 05| 孕期感染研究表明，母体感染疟疾寄生虫、丝虫病或钩虫可降低婴儿接种Hib疫苗、感染曼氏链球菌可降低婴儿对乙肝疫苗、感染疟疾可降低麻疹疫苗免疫应答率。与此相反，孕期母体感染斯特龙线虫与接种Hib、HepB 和百日咳毒疫苗后较高的抗体反应有关。妊娠期间使用阿苯达唑或吡喹酮进行感染治疗，并不影响婴儿对卡介苗、百白破、HepB、Hib、麻疹的免疫应答。 06| 其他母体因素母体体重指数越高，婴儿对卡介苗接种的细胞因子反应较低，母亲卡介苗疤痕的存在与婴儿接种卡介苗后较低的IL-5、IL-10和 IL-13反应有关。母亲营养不良与婴儿对 OPV 和 ORV 疫苗接种的抗体反应较低有关，但并不影响对肠道外疫苗的反应。孕期接触过HIV但未感染的婴儿，接种破伤风疫苗和卡介苗后，IFN-、IL-5 和 IL-13 反应较低，产前应用类固醇药物会降低婴儿对接种破伤风疫苗产生的抗体反应。 03 外在因素 01| 感染以新生儿常见的感染性腹泻和发热为例，研究虽然未发现对MMR疫苗抗体产生影响，但腹泻可能导致OPV疫苗免疫应答降低，发热可能导致Hib疫苗抗体降低。感染HIV的成年人在接种HepA疫苗血清阳转率较低，感染HIV的孕妇对BCG和破伤风疫苗接种的细胞因子反应较低。感染HIV的婴儿在接种BCG、麻疹和破伤风疫苗后细胞因子反应较低。 02| 抗生素、益生菌/益生元目前缺乏关于抗生素影响疫苗反应的人体试验数据，一些动物试验有显示可能存在影响。有报道称益生菌对白喉、HepA 、Hib、IPV、OCV、ORV、OPV和 TIV疫苗接种有有益作用，但益生菌类型、剂量以及服用的持续时间存在较大差异。 03| 微生物群长双歧杆菌对卡介苗、乙肝、灭活脊灰病毒、口服脊灰病毒和破伤风疫苗接种的抗体或细胞疫苗反应较高有关，而假单胞菌对这些疫苗的反应较低。厚壁菌门细菌与婴儿对ORV的体液反应、成人对伤寒沙门氏菌的细胞反应较高有关。一些微生物群与疫苗反应呈正相关——接种鼻喷流感疫苗者，鼻腔流感病毒IgA水平与螺旋乳杆菌、黑原菌、婴儿链球菌和细孔菌的群落水平呈正相关。 04| 预存抗体破伤风抗体滴度较高的个体在加强免疫后的免疫应答更强，Hib也有类似情况。但预存的白喉抗体反应则不受影响，而对其他分枝杆菌的预存抗体可能抑制卡介苗的免疫反应。流感病毒预存抗体也会增强免疫应答，而如果老年人此前没有预存抗体，接种流感疫苗后可能不会发生血清阳转。此外，对黄热病度的预存抗体可能会使接种登革热疫苗抗体显著增强，但对乙肝病毒的预存抗体，则使接种乙肝疫苗者出现不统一的研究结果。 04 行为因素 01| 吸烟许多研究发现，吸烟可能导致许多疫苗免疫应答降低。吸烟虽然不会导致HPV疫苗的免疫应答水平降低，但可能增加疫苗接种后产生低亲和力抗体的风险。吸烟可导致减毒流感疫苗的血清阳转率增强，但吸烟者接种减毒或灭活流感疫苗后的抗体下降速度也更快。 02| 饮酒酒精不会影响甲肝、乙肝疫苗的免疫应答，但会影响肺炎球菌疫苗的抗体水平——酗酒者接种PPV23肺炎多糖疫苗的血清型3、4、7F、8、19F的血清阳转率更低。 03| 运动参加马拉松长跑者的破伤风疫苗抗体水平更高，铁人三项运动员运动后接种破伤风、白喉、PPV23疫苗的抗体水平与非运动员无差异。接种前45分钟使用过测力计（某健身器材）的女性，接种流感疫苗的H3N2型抗体水平更高。有体力活动习惯的老年群体，接种流感疫苗的抗体水平优于久坐群体。研究表明，细胞因子的增加与臂围的增加相关，女性也会因此产生更多抗体。但是不同的流感灭活疫苗株通过运动增加的抗体反应各不相同，免疫原性较低的毒株通过运动增强的抗体反应更为敏感。 04| 情绪变化或应激接种流感疫苗当天，心情好的老年群体抗体水平可能更高。而女性如果接种流感疫苗前精神压力紧张，H3N2型的GMTs水平更高，男性则是MCV-A疫苗。 05| 慢性心理压力许多研究报告了疫苗免疫反应与慢性心理压力间的负相关关系，例如，因照顾患有痴呆症的伴侣或亲属而承受压力的老人，接种灭活流感疫苗和PPV23的抗体反应较低。感受到压力大、生活事件紧张或孤独的成年人在接种灭活流感疫苗后的抗体反应和细胞反应也较低。拥有较好的社会和家庭支持者，接种流感疫苗和乙肝疫苗的免疫反应较高。有压力生活事件、慢性压力和心理健康水平低的年轻人对HepB和MCV-C疫苗接种有较低的抗体反应。有研究显示，具有内在化情绪症状（抑郁或焦虑症状）的儿童对4价流脑结合疫苗有较高的抗体反应。 06| 睡眠接种疫苗前1周，如果睡眠时间较短（非主观上的睡眠质量），则接种甲肝、乙肝、灭活流感疫苗的免疫反应可能更低。但打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠障碍者，未发现接种灭活流感疫苗抗体有差异。本章重点介绍疫苗自身因素（07节，型别、菌株/毒株、佐剂、剂量）和疫苗管理因素（08节，免疫程序、接种部位、接种途径、同时接种、药物作用等）。 05 营养因素 01| 肥胖/营养过剩肥胖个体的特异性CD8+T细胞更少，IFN-γ的产生也更少。对成人接种疫苗的诸多研究发现，BMI指数高的成人接种甲肝、乙肝疫苗免疫应答较弱。但接种灭活流感疫苗则有不同发现，BMI指数高者前期免疫应答较强，超过12个月后下降更快。图源于网络 02| 营养不良多数疫苗的免疫应答不会受到营养不良的影响。然而有报道指出，营养不良的儿童对乙肝、麻疹、OPV、百日咳、破伤风疫苗甚至卡介苗疫苗的抗体反应较低。 03| 微量元素（Vit A/D/E/Zn）维D在先天、体液和细胞免疫反应中起着重要的作用，但它在影响疫苗应答方面的作用尚不清楚。多数研究未发现维D缺乏与灭活流感疫苗免疫反应间的关联，但一些研究显示维D缺乏的儿童对灭活流感疫苗血清阳转率有下降趋势。在成人透析患者中，肠外骨化三醇治疗可导致流感疫苗抗体反应升高。此外，血液透析患者中维D缺乏可能导致乙肝疫苗免疫受挫。接种破伤风疫苗前补充维D可增强免疫应答，婴儿接种卡介苗前补充维D也能增强结核菌素皮肤反应。此外，发展中国家的肠炎可能降低口服类疫苗的免疫反应，如OPV、ORV疫苗。 06 环境因素 01| 城乡环境生活在农村地区的儿童对破伤风疫苗免疫反应相比城市儿童更为强烈，但对灭活流感疫苗、乙肝疫苗的免疫反应要弱于城市地区。 02| 地理位置生活在发展中国家的儿童对Hib、白喉、PCV7和百日咳疫苗接种的抗体反应较高，但对麻疹、OCV（口服霍乱疫苗）、OPV和伤寒沙门氏菌疫苗接种的抗体反应较低，发展中国家的成年人对乙肝疫苗接种的抗体反应较低。图源于网络 03| 季节/时节季节接种月与百日咳、PPV23、狂犬病和伤寒沙门氏菌疫苗接种抗体应答之间存在关联，与白喉、乙肝和破伤风疫苗接种抗体应答之间没有关联。雨季出生的非洲婴儿比在旱季出生的婴儿对卡介苗的应答更强。青少年在夏季接受第1剂、第2剂乙肝疫苗的个体GMTs低于在冬季接受疫苗的人。 04| 家庭规模共同生活的家庭成员人数越多，Hib疫苗的抗体应答似乎越高。 05| 毒素暴露一项研究表明，接种MMR疫苗后，早期砷暴露导致腮腺炎病毒抗体水平下降。也有研究表明，产前和哺乳期暴露于多氯联苯和二恶英会导致婴儿对麻疹和腮腺炎病毒的抗体反应降低。 07 疫苗因素 01| 疫苗类型、产品和菌株不同疫苗类型和产品的免疫反应差异很大。例如，即使是在接种1剂后，活疫苗通常会引起更强的疫苗反应，甚至终身保护。而灭活疫苗、亚单位疫苗或类毒素疫苗通常需要多剂，包括加强剂，以实现与活疫苗相似的保护。图源于网络：mRNA 多糖疫苗仅能诱导一种T细胞介导的独立疫苗反应，它不诱导免疫记忆、免疫反应比较短暂。这种疫苗对2岁以下的儿童没有保护作用，也不能减少鼻咽部的病菌携带。相比之下，多糖-蛋白结合疫苗具有优越的免疫原性，可以保护2岁以下的婴儿，并减少鼻咽部的携带。对针对同一疾病的类似疫苗的反应也可能因特定产品或菌株而异。例如，卡介苗、HepB、TIV、PCV7、狂犬病和麻疹疫苗已经证明了这一点。 02| 疫苗佐剂在疫苗中添加佐剂能够引起更强的免疫反应。根据疫苗中添加佐剂的类型、剂量，疫苗的免疫反应大小和质量也有较大差异。例如，新型佐剂MF59增加了抗体亲和力和对灭活流感疫苗的交叉保护；与使用铝佐剂的乙肝疫苗、HPV疫苗相比，含有新佐剂AS04的疫苗诱导了更高的血清转化率和GMTs。一项研究甚至发现，使用佐剂的三价流感疫苗，可产生针对B/Yamagta系的四价流感疫苗类似的血清保护抗体。 03| 疫苗剂量一项关于IPV疫苗的研究表明，给药剂量和抗体反应之间存在线性关系。此外，也可以通过增加ORV疫苗剂量来克服经胎盘或母乳转移的母体抗体的抑制作用。在接种乙肝疫苗的青少年群体中，以低于常规剂量20ug的一半剂量——10ug就足以诱导足够的血清保护，但GMTs和阳转率较低。在终末期肾病患者中，80ug乙肝疫苗增加了保护性抗体的持久性。然而对于Hib疫苗，即使剂量减少到正常的1/8，也能导致足够维持长期免疫的抗体滴度。研究表明，老年人接种高剂量灭活流感疫苗可产生较高的抗体反应，且相对保护效力也有所提升。在18-49岁的成年群体中，通常标准剂量就可以导致类似的血清转化率和GMTs，特别是在女性群体。 08 疫苗管理因素 01| 免疫程序影响疫苗反应的另一个关键因素是疫苗接种程序或间隔。延长接种间隔，通常会导致更高的免疫反应。例如，2月龄接种首剂、4-6月龄第二剂，DTP疫苗的抗体反应明显高于3-4月龄接种第二剂的免疫反应。同样，3月龄开启首针、5-9月龄续针时，DTP疫苗的抗体反应高于2月龄首针、3-4月龄续针。接种乙肝疫苗，首剂和第二剂或第二剂与第三剂的接种间隔延长，也与更高的GMTs和血清转化率有关。然而也有一些不一致的研究，0-12-24月程序接种乙肝疫苗的GMTs显著低于0-1-6月程序。相比之下，按0-1/12月程序接种甲肝疫苗的GMTs高于0-6/12个月程序或0-1/2个月程序。接种两剂MMRV的婴儿中，当接种间隔由4周延长为12个月时，GMTs对疫苗中的麻疹、风疹、腮腺炎、水痘病毒的免疫反应都更高。但流感疫苗例外——当给＜24月龄的儿童接种流感疫苗时，如果春季作为启动程序接种了第一针，然后在秋季接种第二针，则抗体反应与两针都在秋季接种没有统计学差异。 02| 接种部位成人臀部接种乙肝疫苗比在上臂接种时获得的应答更低（当然成人脱了裤子打疫苗也确实不雅观，毕竟接种门诊不是“成人”门诊）。此外涉及狂犬疫苗更是慎重，WHO立场文件指出，不建议狂犬疫苗使用臀围接种，因为臀围接种的免疫保护可能不太牢靠。但婴儿的情况却并非如此。研究发现，上臂三角肌接种Hib疫苗的儿童，与大腿外侧和臀部接种的GMTs没有统计学差异。（所以儿童能够脱了裤子接种，成人不能？） 03| 接种途径肌肉接种灭活流感疫苗比皮下接种可产生更高的抗体反应，但两种接种途径对白喉、PPV23或破伤风疫苗的抗体反应没有差异。图源于网络：肌内、皮下、皮内注射对于乙肝疫苗、狂犬疫苗来说，低剂量的皮内注射诱导的抗体反应类似于大剂量的肌肉注射。肌肉内疫苗接种依赖于T细胞介导的反应，而皮内疫苗接种激活树突状细胞介导的反应，后者在较低剂量下就可实现。研究发现，对肌内接种乙肝疫苗没有反应者，可能对皮内接种有免疫反应。皮内注射5ug甚至比肌内注射40ug的血清转化率更高。但4ug可能是个cut-off值，同时对半减量（2ug皮内vs. 20ug肌内）接种，皮内免疫反应要低于肌内，但两者的血清转化和抗体达峰时间没有差异。 04| 早/中/晚接种时间目前虽然有发现一天中什么时候接种疫苗可能会影响免疫反应，但相关研究结果却存在矛盾点。有研究表明，早上接种流感疫苗者的H1N1型抗体应答明显较高，对乙流也有较高的应答趋势，但对H3N2型无影响。另一项研究虽然也有类似发现，但仅局限在男性群体，包括甲肝疫苗。 05| 同时接种大量研究调查了同时接种活疫苗对疫苗反应的影响。两项荟萃分析总结了随机对照试验，比较了接受一剂MMRV或MMR和V作为单独疫苗的婴儿的疫苗反应。第一项荟萃分析纳入10项随机对照试验，但没有发现GMTs与其中任何疫苗成分有统计学差异。但在第二项纳入24项随机对照试验的荟萃分析显示，在9至24月龄的儿童中单独接种疫苗后，接种MMRV和同时接种MMR和V（MMR+V）或MMR的婴儿之间抗腮腺炎和水痘病毒的GMTs具有可比性。图源于网络相比之下，接受MMRV联苗的个体对麻疹病毒的GMTs明显高于接受同时接种两款疫苗或单独接种MMR的个体。但前者对风疹病毒的GMTs减少。MMRV的血清转化率也低于两款疫苗同时接种或单独接种MMR，这可能与早期疫苗中较低的病毒抗原剂量相混淆。黄热病疫苗与MMR疫苗同时接种可能导致血清转化率比间隔1个月分别接种更低（61% vs.71%的腮腺炎，90% vs. 97%水痘，70% vs. 87%YF），麻疹血清转化率不受同时接种的影响。研究显示，MMR或V疫苗与其他非活疫苗（含灭活、重组、亚单位等工艺的疫苗，如甲肝、PCV、Hib、MCV、DTaP-HBV-IPV-Hib）同时接种，并不影响任何疫苗的免疫反应。研究显示，新生儿同时口服OPV和ORV疫苗会干扰免疫应答。但当婴儿达到3月龄以后，同时服用OPV和ORV将不再影响疫苗应答。 06| 药物相互作用一项综述总结了13项随机对照试验，调查了预防性退热治疗的影响，发现扑热息痛会降低婴儿对所有的肺炎球菌血清型、Hib、白喉、破伤风和百日咳素的免疫应答，即使是使用了加强剂量也存在该现象，但对HepB或IPV没有影响。一项研究调查了疫苗接种前后使用布洛芬的效果，研究表明，接种前后使用布洛芬对初次接种破伤风疫苗时免疫应答降低，但在加强剂量后该现象消失，接种PCV疫苗的免疫反应不受影响。此外，最近一项针对老年人的大型研究表明，使用他汀类药物的可使灭活流感疫苗的GMTs降低。同样，接受地塞米松治疗慢性肺部疾病的早产儿在基础免疫后对Hib疫苗的免疫反应也显著降低。 07| 异源序贯该部分原文献未综述，笔者仅作简单示列（精力有限…）。目前关于异源序贯的研究较多的为新冠疫苗新冠疫苗，多项临床研究均发现异源/不同工艺的新冠疫苗新冠疫苗进行序贯接种，可诱导更广泛的体液免疫反应，进而可诱导更广泛、更高水平的中和抗体。图源于网络：新冠疫苗混合免疫不同价次的HPV疫苗也可以视为异源混合免疫，但相关研究较少。在一个两剂程序、混合使用二价和九价HPV疫苗进行免疫的临床研究显示，全程接种两剂九价、首剂九价&二剂二价或首剂二价&二剂九价的血清转化率均达100%。但HPV16/18在两个异源程序中的GMTs均优于两剂九价程序，但异源程序中的其他7种型别GMTs均劣于两剂九价程序，但不清楚是否具有长期意义。图源于文献4 在同时流行的疫苗可预防疾病中，也可视为另外一种形式的异源接种，如寨卡病毒灭活疫苗、日本乙脑疫苗和黄热病疫苗均在非洲同期流行，结果显示寨卡灭活疫苗在未暴露黄热病毒的成人和接种过日本脑炎或黄热病疫苗的成人中耐受性良好，但根据既往黄病毒疫苗接种状态，免疫原性有显著差异。资料来源： Clin Microbiol Rev. 2019 Mar 13;32(2):e00084-18. Vaccine. 2023 Oct 26;41(45):6645-6653. J Infect. 2023 Sep;87(3):242-254. Vaccine. 2018 November 12; 36(46): 7017–7024 Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1175-1185. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。