Cholera

细菌免疫系统作为噬菌体捕食施加的持续选择压力的结果表现出显著的多样性和模块化。尽管最近在机制方面取得了进展，但许多噬菌体免疫系统的进化起源仍然难以捉摸，特别是那些编码染色体结构维护(Structural Maintenance of Chromosomes，SMC)超家族同源物的系统，这对于染色体维持和DNA修复至关重要。近日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Dinshaw Patel和来自巴黎城市大学的Aude Bernheim在bioRxiv上合作上线文章“Structural basis for Lamassu-based antiviral immunity and its evolution from DNA repair machinery”。Lamassu是一个细菌免疫系统家族，具有多种效应物，但核心是保守的SMC样传感器。通过冷冻电镜，作者确定了霍乱弧菌中的Lamassu系统在载脂蛋白和脱氧核糖核酸结合状态下的复合物结构。接着，作者展示了Lamassu如何在体外特异性地感知dsDNA和噬菌体在体内的复制起源，从而触发LmuA四聚体的形成，激活Cap4核酸酶结构域，引发顿挫感染为细菌提供免疫。综上，作者认为研究表明Lamassu是通过提取细菌DNA修复系统进化而来，形成了一个紧凑的、模块化的病毒复制传感器，这说明了细胞机制如何被用于新的免疫功能。（蔡世杰 摘译）

世界卫生组织（WHO）将每年4月的最后一周定为世界免疫周，目的是汇集各合作伙伴，建立广泛联盟，强调免疫接种对于减少疾病、挽救生命的重要性。2025年世界免疫周的主题是“人人享有免疫服务，我们可以做到”，努力确保更多儿童、青少年、成年人及其社区免受疫苗可预防疾病的威胁。01免疫接种是人类最伟大的成就之一自1974年全球大规模免疫接种计划启动以来，疫苗已拯救了全球1.54亿人的生命，平均每分钟就有6条生命得以挽救。疫苗可预防30多种威胁生命的疾病，如麻疹、白喉、霍乱等。过去50年间，疫苗接种为婴儿存活率的提升贡献了40%的增幅。如今，儿童存活至一岁及一岁以上的比例高于人类历史上任何时期。 疫苗接种不仅能拯救生命，还能有效遏制致命疫情的暴发。疫情一旦暴发，应对的成本高昂且低效，还会徒增生命风险。预防才是长久之计。我们应确保所有人从出生到老年，在生命的各个阶段都能及时接种适当的疫苗。按时接种每一剂疫苗至关重要，等到疫情暴发后再接种则为时已晚。一旦疫情暴发，可能来不及接种所需全部剂次疫苗来保护自己和家人，自己或亲人可能会受到感染。02破除壁垒，迈向免疫平等随着科技的飞速发展，如今市场上涌现出众多创新且高效的疫苗。然而，世界卫生组织的最新研究揭示了一个令人痛心的现实：HPV疫苗、带状疱疹疫苗等新型疫苗在低收入国家的覆盖率，普遍低于高收入国家的20%，部分疫苗品类的差距甚至超过10倍。这些新型疫苗的推广之路，因生产工艺复杂、成本高昂以及菌株覆盖不足等诸多因素，难以触及更广阔的地区。以GSK的B群脑膜炎球菌疫苗Bexsero为例，其采用细菌外膜囊泡（outer membrane vesicle，OMV）创新技术路径研发，为全球唯二上市的MenB疫苗。Bexsero凭借卓越的保护效力和安全性，多年来稳居全球前十畅销疫苗之列，2024年销售额达13亿美元，位居全球疫苗畅销榜第七。Bexsero上市十余年来为全球从婴儿到成人的广泛人群提供了切实有效的保护，以英国为例，其2015年9月首次将Bexsero纳入常规免疫规划，短短3年后，英国婴幼儿B群流脑疾病的发病率便下降了75%。然而，Bexsero复杂的工艺链，包括高速离心等工序，不仅形成了难以跨越的技术壁垒，更推高了生产成本，导致销售价格居高不下（每剂价格超200美元）。因此，尽管已上市十余年，Bexsero的销售范围仍主要集中在欧美等发达国家和地区。2025年世界免疫周的主题是：“人人享有免疫服务，我们可以做到（Immunization for All is Humanly Possible）”。为了守护人类这一最伟大的成就，我们必须坚定地、平等地为所有人提供疫苗，并进一步努力保护各年龄段、各地区的人群免受疫苗可预防疾病的威胁。为此，开发并引入低成本的创新疫苗，对于抗击顽固疾病、帮助全球应对未来未知健康威胁，显得至关重要。03羽冠生物对世界免疫平等的努力和承诺羽冠生物作为专注于合成生物学创新细菌疫苗研发的先锋企业，肩负着推广“疫苗平等”的重要使命。凭借其资深疫苗研发团队和合成生物学专家20余年的深厚积累，羽冠生物在病原菌基因编辑领域积累了丰富的经验和卓越的能力。基于此，公司成功打造了PathX病原菌编辑平台，为细菌疫苗领域的病原菌编辑提供了一站式解决方案。结合最具潜力的下一代细菌疫苗技术OMV，羽冠生物特别推出新一代基因工程细菌外膜囊泡疫苗平台——OMV Plus。通过全球领先的病原菌基因组编辑技术，成功突破了传统OMV设计和生产中的多个技术瓶颈，显著提升了疫苗的安全性和效力，大幅降低生产成本。 其中，羽冠生物的B群脑膜炎球菌OMV疫苗，凭借其卓越的临床前数据，在多维度分析中已展现出成为该品类中最优产品的巨大潜力。目前，该疫苗已成功实现100L规模的放大生产（单批次产量超100万剂），使羽冠生物成为全球少数能实现OMV疫苗商业化量产的企业之一。更重要的是，羽冠生物实现了单剂生产成本低于1美元，相比现有上市产品实现了显著的成本下降，为B群脑膜炎疫苗实现全球免疫平等奠定了坚实基础。该管线即将申报IND，有望为全球疫苗接种事业带来新的突破。  在这个世界免疫周，让我们携手共进，推动低成本、高效创新疫苗的研发与普及，为全球健康事业贡献力量，守护每一个人的生命安全和身体健康。关于羽冠生物羽冠生物是一家全球领先的创新细菌疫苗研发企业，致力于通过合成生物学技术推动细菌疫苗开发从经验路径向理性化设计转变。公司总部位于上海张江科学城，拥有一支平均具备15年以上学术及产业经验的资深管理团队。 公司自主研发的PathX病原菌基因组编辑平台在全球处于领先地位，可实现对超过15种病原菌的高效基因组编辑。基于该平台，公司开发了创新的工程化OMV技术平台（OMV Plus）等多项疫苗技术平台。目前公司已建立了多个具有重大市场潜力的创新细菌疫苗管线，其中B群脑膜炎球菌OMV疫苗的临床前研究数据显示出全球最优的潜力，预计将于2025年提交临床试验申请。凭借突出的创新实力，羽冠生物已获得包括勃林格殷格翰创新大赛冠军在内的十余项国内外重要荣誉，并入选上海市"专精特新"中小企业。欲了解更多信息，请访问https://delonixbio.com/

摘要：疫苗的发明是医学研究的重大成果，但在应对多种传染病时仍面临挑战，如免疫反应不足、免疫记忆弱和疫苗安全问题等 。疫苗佐剂能增强疫苗免疫效果，减少接种剂量和次数 。本文将介绍佐剂的作用、分类、作用机制，以及目前的应用和临床研究情况，探讨其在未来疫苗研发中的重要性和发展方向，强调新型佐剂对于提高疫苗效力、应对传染病威胁的关键意义 。一、疫苗研发的现状与挑战疫苗对预防传染病意义重大，可阻断感染传播并提供长期保护 。然而，在研发针对如鼠疫、结核病、疟疾、HIV 和 SARS-CoV-2 等传染病的理想疫苗时，科学界面临诸多难题 。一方面，免疫反应不足和免疫记忆弱影响疫苗效果；另一方面，疫苗还存在安全问题，像某些疫苗会引发不良反应、免疫效果随时间减弱等 。此外，全球范围内不断出现的传染病疫情，如 2003 年的 SARS、2009 年的 H1N1 流感大流行、2014 年的埃博拉病毒疫情、2017 年的马达加斯加鼠疫、2018 年的印度尼帕病毒疫情以及当前的 COVID-19 大流行，都凸显了研发有效疫苗的紧迫性。目前，市场上有灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗等多种类型 。减毒活疫苗能在体内复制，免疫效果强，可有效预防多种疾病；灭活疫苗安全性高，但免疫效果较弱，常需加强接种；亚单位疫苗安全性好，但免疫原性较差，往往需要添加佐剂来增强免疫反应；核酸疫苗，如 mRNA 疫苗，在 COVID-19 大流行期间发挥了重要作用 。二、疫苗佐剂：提升疫苗效果的关键佐剂最早在 1920 年被发现，它源自拉丁语，意为 “帮助” 。佐剂本身通常不具备免疫原性，但与疫苗结合使用时，能调节免疫反应，增强疫苗效果 。其具体作用包括增强免疫反应，提高抗体水平和接种者的血清转化率；减少疫苗抗原的使用剂量和加强接种次数；对免疫反应进行定性调节，如诱导特定类型的免疫反应（Th1、Th2、Th17 等），增强免疫记忆，提供快速免疫应答，改变免疫反应的广度、特异性和亲和力等（原文 Figure 1，展示疫苗佐剂及其益处的示意图，直观呈现佐剂的作用）。三、各类疫苗佐剂的特点与机制铝盐佐剂：铝盐是临床批准且应用最广泛的佐剂，常见的有磷酸铝和氢氧化铝 。它主要通过引发先天免疫，刺激 B 细胞分化产生抗体，诱导 Th2 型免疫反应，也能激活 NLRP3 炎性小体 。铝盐已被用于多种疫苗，如 Hib、乙肝、破伤风等疫苗 。不过，含有铝盐佐剂的疫苗不能进行过滤灭菌、冻干或冷冻处理 。乳剂型佐剂（水包油型）：MF59 是一种安全有效的水包油型乳剂佐剂，由角鲨烯油制成，已被用于流感疫苗，能增强体液和细胞免疫反应，提高流感疫苗在婴儿中的效果，还可增强乙肝疫苗的免疫反应 。AS03 也是水包油型乳剂佐剂，含有角鲨烯、α- 生育酚和聚山梨酯 80，用于流感疫苗时能以较低剂量抗原引发强烈免疫反应，在婴儿中也有良好效果 。其他类型佐剂：军队脂质体制剂由美国军队研发，包含胆固醇、饱和磷脂和单磷酰脂质 A 等成分，不同版本可诱导不同类型的免疫反应 。病毒体是一种可生物降解且无毒的佐剂系统，能将疫苗抗原直接输送到靶细胞，引发特异性免疫反应，已用于甲肝和流感疫苗，但目前不再被许可用于人类 。AS04 是由铝盐吸附 TLR-4 激动剂组成的佐剂系统，已用于 HPV 和乙肝疫苗，能增强免疫反应 。RC-529 是一种合成的 TLR4 配体，能诱导信号传导，在乙肝疫苗临床试验中表现出良好效果 。四、黏膜疫苗佐剂：守护黏膜免疫的防线黏膜是病原体入侵的重要途径，黏膜疫苗对于预防黏膜传播疾病至关重要。相较于肌肉注射或亚单位疫苗，它具有成本低、无创、传播血液传染病风险低等优势。然而，由于缺乏理想的黏膜佐剂，目前仅有少数黏膜疫苗获批用于人类。黏膜佐剂主要有两大作用：一是作为递送载体，二是作为免疫刺激分子 。某些黏膜佐剂，如壳聚糖及其衍生物，兼具这两种特性。常见的黏膜佐剂包括 CpG 寡脱氧核苷酸、细菌来源的 ADP - 核糖基化肠毒素（如大肠杆菌热不稳定肠毒素 LT、霍乱毒素 CT 及其突变体）和 TLR 激动剂等。以热不稳定毒素 / 双突变热不稳定毒素（dmLT）黏膜佐剂为例，它是一种 84kDa 的聚合蛋白，能通过黏膜或非肠道途径免疫调节，增强疫苗抗原的细胞摄取，进而提升黏膜免疫力 。它可诱导强烈的 Th17 反应，促进 B 细胞分化为分泌 IgA 的细胞，增加黏膜组织中分泌型 sIgA 抗体的转运。不过，目前该佐剂仅在动物模型中进行了测试，尚未确定其在人体中的应用效果 。（dmLT 佐剂作用机制的示意图，如原文 Figure 3，展示其激活免疫反应的过程）TLR 激动剂作为黏膜疫苗佐剂，可通过激活先天免疫反应来增强疫苗的保护潜力。不同的 TLR 激动剂，如 CpG DNA、Porin B 等，能刺激抗原呈递细胞，引发免疫反应。在临床研究中，一些基于 TLR 激动剂的佐剂已展现出良好的应用前景，如 SLA - SE 可促进黏膜抗体的产生，口服 SARS - CoV - 2 疫苗（VXA - CoV21）使用的双链 RNA adjuvant 能激活 DC 细胞 。五、疫苗佐剂的现状与临床研究目前，已有多种佐剂获得批准并应用于人类疫苗（原文 Table 1，展示已获批用于人类的疫苗佐剂信息，包括佐剂名称、配方、批准时间、适用疾病和疫苗等）。例如，铝盐佐剂自 1962 年起就被广泛应用；MF59 于 1997 年获批用于流感疫苗；AS03 在 2009 年被批准用于流感大流行疫苗；病毒体佐剂在 2000 年被批准用于甲肝和流感疫苗；AS04 则被批准用于 HPV 和乙肝疫苗等。然而，早期开发的一些佐剂因反应原性高和耐受性差等问题未能进入临床应用。为了克服这些问题，科学家们尝试将不同的佐剂组合使用，以诱导更广泛的免疫反应 。新一代佐剂多为免疫刺激剂或免疫增强剂，目前正处于临床试验阶段（原文 Table 2，展示处于研发阶段的疫苗佐剂信息，包括佐剂名称、配方类型、描述、临床开发阶段和适用疾病等）。在 COVID - 19 大流行期间，佐剂发挥了重要作用。例如，Novavax 公司开发的 Matrix - M 佐剂，与重组刺突蛋白结合用于 COVID - 19 疫苗，不仅能诱导产生高中和抗体滴度，还能引发强大的 T 细胞免疫反应，对多种冠状病毒毒株具有高保护效力 。该佐剂还被用于疟疾和流感疫苗的研发。六、疫苗佐剂的未来展望随着组学和系统生物学的发展，我们对人类免疫反应的理解更加深入，这为开发新型佐剂提供了更多机会 。通过研究，可以筛选出更合适的佐剂和抗原组合，开发出更有效的疫苗 。同时，动物模型的不断优化也有助于更准确地评估佐剂疫苗的效果 。当前，佐剂研发技术持续发展，合成成分的佐剂有望取得重要进展。合成分子具有可大量低成本生产、易于纯化和评估、生物变异性低等优势，但在替代现有佐剂中的天然成分时，需在临床试验中充分评估其安全性和保护效力 。此外，我们对先天免疫信号的深入了解为佐剂研究开辟了新方向，如针对 TLR、STING、RIG-I 等靶点的研究不断涌现 。尽管一些复杂的佐剂概念在临床前研究中取得了令人鼓舞的成果，但在实际应用中仍面临挑战，如难以刺激人体产生强烈的 CTL 反应等 。不过，通过采用初免 - 加强策略，结合核酸和载体使用佐剂，有望激发更广泛和多样化的免疫反应，这在 HIV 疫苗的研发中已有所尝试。未来，在研发新型佐剂时，还需要解决一些基本问题。例如，明确快速刺激对疫苗效力的影响、探究先天免疫反应信号通路之间是否存在冗余、研究如何通过更特异性的刺激获得更好的效果、了解先天免疫效应器与适应性免疫效应器之间的时空关联、研究生态因素和个体遗传易感性对佐剂特异性免疫反应的影响，以及评估同时使用的多种药物和患病个体对免疫接种的影响等 。七、结论免疫接种的最终目标是有效且持久地预防各种传染病，而合适的佐剂和抗原组合是实现这一目标的关键 。传统疫苗配方常依赖单一佐剂，而新的疫苗配方需要能够激发明确的细胞免疫和体液免疫反应，因此开发新型免疫增强剂或刺激剂类佐剂至关重要 。黏膜佐剂 dmLT 经过多年研究，在临床前和临床研究中均显示出安全性和有效性，能够诱导保护性免疫，尤其在预防黏膜感染方面效果显著，未来有望在婴儿疫苗中发挥重要作用 。近年来，佐剂研究取得了诸多进展，我们有更多选择来提升疫苗效力 。在 COVID-19 疫苗的研发过程中，我们积累了丰富的工业和临床经验，未来基于这些经验的疫苗制备有望更加安全、有效且可大量生产 。同时，mRNA 技术和病毒载体在疫苗开发中的应用也为未来应对新兴感染提供了新途径 。综合来看，合理使用新型佐剂将为成功开发疫苗提供有力支持，更好地保障人类健康 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。