编辑丨王多鱼排版丨水成文王鹏飞，复旦大学青年研究员，博士生导师，海外高层次青年人才。2006-2010年就读于北京师范大学并获得学士学位；2010-2015年就读于复旦大学生命科学学院并获得博士学位；2015-2019年于美国洛克菲勒大学从事博士后研究；2020-2021年任美国哥伦比亚大学助理研究员，2021年7月入职复旦大学生命科学学院。连续入选科睿唯安“全球高被引科学家”和爱思唯尔“全球前2%顶尖科学家” 榜单；曾获“上海科技青年引领35人计划”提名奖、阿里巴巴达摩院“青橙优秀入围奖”等。王鹏飞长期从事新发传染病防治方面的研究，包括针对病毒的抗体和药物筛选、疫苗评估等。至今发表论文80多篇；累计引用10000余次；其中以（共同）第一或通讯作者身份在 Nature（3篇）、Nature Reviews Immunology、Cell Host & Microbe（3篇）、Cell Discovery（3篇）、PNAS 等期刊发表论文30多篇；申请专利十多项，其中5项获授权。本文系统总结了王鹏飞作为通讯作者在2024年发表的10篇论文。一、系统揭示奥秘克戎最新变异株免疫逃逸特征和机理 2020年底开始陆续出现的一些新冠病毒突变株因其更强的传播力在人群中迅速蔓延。尤其是奥秘克戎（Omicron）突变株因其刺突蛋白聚集众多的突变而备受关注，且不断进化产生各种新亚型流行至今，引发了国际社会的广泛关注。这些变异株对于现有疫苗和抗体疗法是否有效？它们具体的免疫逃逸机制是什么？回答这些问题对于评估现有和开发新的防治策略具有直接的指导意义。 2024年1月10日，王鹏飞团队在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表题为：Enhanced neutralization of SARS-CoV-2 variant BA.2.86 and XBB sub-lineages by a tetravalent COVID-19 vaccine booster 的研究论文。该研究报道了神州细胞研发的四价新冠疫苗 SCTV01E 作为加强针对 30 种不同新冠变异株的交叉中和能力及细胞免疫水平。研究评价了 BA.5 或 BF.7 突破感染、XBB 突破感染以及四价新冠疫苗加强针接种血清的中和能力，发现 XBB 最新变异株以及 BA.2.86 虽然相对于 XBB.1.5 携带更多的突变位点但并没有展现出更强的逃逸能力。细胞免疫研究发现，针对新变异株的记忆 B 细胞水平也有一定程度地降低，但是突破感染以及加强针能提升体内记忆 B 细胞水平。研究发现，与仅接种灭活疫苗或接种灭活疫苗后突破感染相比，SCTV01E 疫苗加强免疫对变异株产生了更高的中和抗体和病毒特异性记忆 B 细胞，表明开发新型多价疫苗可更有效地抵御病毒持续变异。 2024年5月9日，王鹏飞团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Robust neutralization of SARS-CoV-2 variants including JN.1 and BA.2.87.1 by trivalent XBB vaccine-induced antibodies 的研究论文。该研究显示，威斯克 3 价 XBB 疫苗针对多种新冠变异株比 XBB 突破感染者诱导了更强的中和抗体反应，可有效对抗广泛的新冠病毒变异株。研究招募了两组在接种三剂灭活新冠疫苗后出现 BA.5/BF.7 突破性感染的参与者：其中一组接种了威斯克 3 价 XBB 疫苗，而对照组则在随后经历了 XBB 毒株感染。研究发现，针对高度逃逸性的 JN.1、BA.2.86、BA.2.87.1和BA.5变异株，威斯克的三价疫苗能够诱导比 XBB 再感染更高更广的中和抗体水平，提示更新的含最新成分的多价疫苗对变异株具有更好的免疫反应。研究还完成了对新冠病毒最近备受关注的 BA.2.87.1 的评估，发现其 NTD 两个大的缺失对其逃逸有明显贡献。 2024年10月9日，王鹏飞等团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3 的研究论文。这项研究不仅揭示了 SARS-CoV-2 JN.1 毒株如何迅速崛起，成为全球主流毒株的秘密，更为我们理解病毒的变异和进化机制提供了宝贵的科学依据。与 BA.2.86 毒株相比，JN.1 毒株在刺突蛋白上只多了一个 L455S 突变，但 JN.1 凭借其独特的 L455S 突变，不仅击败了其他流行变异株，更在全球范围内迅速传播，成为 2024 年初的主流循环毒株。研究显示，L455S 突变不仅提高了病毒进入细胞的效率，还使得 JN.1 在 hNECs 中的刺突蛋白切割更为高效。这些结果表明，JN.1 的强大传播性不仅与其获得的免疫逃逸能力有关，还与其在 hNECs 中的更高感染力有关。这意味着，JN.1 毒株能够更轻松地突破人体的第一道防线，实现高效的感染和传播。二、开发高效广谱抗病毒中和抗体，并解析作用机制中和抗体是预防和治疗病毒感染的重要手段，但由于新冠病毒的持续变异，早期研发的中和抗体往往在临床试验完成前就被新发变异株逃逸，抗体药物的研发速度往往赶不上新冠病毒的变异速度。因此，广谱高效抗体的发现和机制研究十分重要。 2024年2月6日，王鹏飞团队在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination 的研究论文。该研究选取了一个特殊的五针新冠疫苗接种者，通过单 B 细胞测序加上计算机辅助筛选的方法，获得了 86 个可能对多种冠状病毒存在潜在交叉反应的单克隆抗体。而后通过体外结合、假病毒中和以及活病毒中和等实验锁定了 3 个候选抗体，其中 PW5-5 和 PW5-535 能有效中和 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 SARSr-CoV（统称为沙贝病毒），展现出很好的广谱中和活性；PW5-570 虽仅中和 SARS-CoV-2，但其活性极强，IC50 为 1 ng/ml。利用冷冻电镜解析这三个抗体与 S 三聚体的复合物结构，分析表明 PW5-570 的表位大多与 RBM 重叠，阻止 S 与受体 ACE2 结合；PW5-5 和 PW5-535 结合 RBD 中更保守且不重叠的表位。PW5-5 诱导 RBD 向外移动，导致 S 构象不稳定；PW5-535 可以阻止 ACE2 附着，其表位还包含 SD1 前端，为解释抗体的中和机制以及广谱活性提供了结构基础。利用病毒感染的叙利亚黄金仓鼠模型评估抗体的体内抗病毒作用，进一步证明 PW5-570 具有很强的体内抗新冠病毒能力；PW5-5 和 PW5-535 具有对抗新冠 XBB 毒株以及 SARS-CoV 感染的广谱活性。该研究的意义在于从仅接种新冠疫苗的健康者体内成功分离出具有广谱中和多种冠状病毒活性的单克隆抗体，揭示了多次疫苗接种可以诱导机体产生针对沙贝病毒的广谱中和抗体。 2024年9月11日，王鹏飞团队在 Emerging Microbes & Infections 期刊发表题为：Bispecific Antibodies Provide Broad Neutralization of Emerging Beta-Coronaviruses by Targeting ACE2 and Viral Spikes 的论文。该研究成果令人振奋，表明双特异性抗体（bsAb）不仅能中和 SARS-CoV-2 及其变种，还可广泛适用于其他 β 冠状病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 以及动物来源的冠状病毒。这些 bsAb 展现出对多种致病株及其变异的持续有效性，其全面的中和谱使它们成为未来疗法开发的有力候选者。研究团队开发的双特异性抗体采用一种创新策略：一端与病毒抗原结合，有效中和病毒并阻止其附着及进入宿主细胞；另一端则靶向特定细胞受体，阻断病毒与受体的相互作用。研究团队运用了“Knob-Into-Hole” CrossMab 或 IgG-scFv 技术，将针对 SARS-CoV-2 或 MERS-CoV 的抗体与针对 ACE2 的抗体成功配对，构建了一套全面的双抗文库。特别地，抗体 H11B11_m336 和 m336_H11B11 展示出对所有测试的 SARS-CoV-2变异株、SARS-CoV、MERS-CoV 以及多种动物冠状病毒的有效中和作用。这一策略不仅有效应对当前疫情带来的挑战，而且还为预防未来可能的人畜共患病毒溢出事件提供了强有力的工具。三、探索新型广谱通用疫苗，建言未来疫苗开发先前获批紧急使用的第一代新冠病毒疫苗，虽可降低新冠病毒感染者的重症率及住院率，但对于高度变异的 Omicron 变异株和亚变体几乎全部失效。因此，研发可以激发高效、长效和广谱免疫反应的新型疫苗成为当务之急。 2024年4月26日，王鹏飞团队在 Vaccines 期刊发表了题为：Longitudinal Analysis of Humoral and Cellular Immune Response up to 6 Months after SARS-CoV-2 BA.5/BF.7/XBB Breakthrough Infection and BA.5/BF.7-XBB Reinfection 的研究论文。研究团队对经历新冠 BA.5/BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染的健康个体进行了为期 6 个月的纵向免疫反应评估。通过研究抗体反应、记忆 B 细胞和分泌 IFN-γ 的 CD4+/CD8+ T 细胞对几种 SARS-CoV-2 变异的反应，观察到免疫反应的每个组成部分都表现出不同的动力学。尽管 BA.5 /BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染在早期时间点诱导相对较高的针对 Omicron 亚变体的结合和中和抗体滴度，但是随着时间的推移迅速降低。在 BA.5 突破感染组，BA.5 和 XBB.1.16-RBD 特异性记忆B细胞、静息记忆 B 细胞和中间记忆 B 细胞的频率随时间逐渐增加。WT/BA.5/XBB.1.16 三聚体诱导分泌 IFN-γ的CD4+/CD8+ T 细胞的频率随时间保持稳定。该研究表明，突破性感染的个体抗体水平迅速下降，但具有相对稳定的细胞免疫，可以在将来接触新抗原时提供一定程度的保护，为新型疫苗开发提供了思路。 2024年8月15日，王鹏飞团队等在 Science Bulletin 期刊发表了题为：Development of T cell antigen-based human coronavirus vaccines against nAb-escaping SARS-CoV-2 variants 的综述论文。该论文阐述了针对逃逸中和抗体的新冠突变体开发基于T 细胞抗原的人类冠状病毒疫苗的研究策略并概述了T细胞疫苗的优势与挑战。中和抗体等体液免疫反应往往比细胞免疫反应减弱得更快，广谱性更差，而长效 T 细胞可直接杀死受感染细胞或帮助其他免疫细胞来抗击病毒感染和降低重症率。T细胞也具有更为广谱的交叉免疫反应性。论文提出了高度突变的变异株不太可能逃脱持久而广谱的T细胞交叉免疫反应。因此，研究基于T细胞抗原的人冠状病毒疫苗，可作为将来对抗具有中和抗体抗性的新发新冠突变株的加强手段。另外，T细胞抗原也可嵌合在基于B细胞抗原的现有疫苗中，以增强疫苗的免疫效果。该论文进一步从记忆性T淋巴细胞免疫调节、不同疫苗研发平台及适用于免疫缺陷型病人T细胞疫苗的角度，概述了新冠变异株和其他人冠状病毒蛋白的T细胞抗原疫苗的最新研究进展。 2024年9月16日，王鹏飞团队在 Journal of Medical Virology 期刊发表题为：Broad‐spectrum coronavirus neutralization induced by hetero RBD‐Fc protein vaccine 的研究论文。研究团队利用“Knob-into-Hole”技术，构建了多种异源二聚体和四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗，这种新型的重组蛋白候选疫苗能够对包括 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在内的多种冠状病毒的中和抗体。研究结果表明，构建的异源二聚体和异源四聚体 RBD-Fc 蛋白疫苗在小鼠模型中诱导了优越的中和反应。此外，这些异源四聚体蛋白疫苗还展现出了增强的细胞免疫反应，这对于提供长期保护至关重要。研究团队指出，这些发现为未来疫苗设计和开发策略提供了参考，突出了开发通用疫苗以对抗当前和未来冠状病毒威胁的重要性。四、团队其他传染病防控方面研究 2024年9月17日，王鹏飞团队在 Journal of Virology 期刊发表题为：Vascular endothelial growth factor receptor 2 as a potential host target for the inhibition of enterovirus replication 的研究论文。肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）为嗜神经性病毒，属于小 RNA 病毒科肠道病毒属，是手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原体之一。手足口病是一种全球性疾病，部分患者可引起多种中枢神经系统并发症，甚至致命性死亡。然而，目前还没有临床获批的针对 EV-A71 的抗病毒药物。该研究发现，帕唑帕尼（Pazopanib）具有广谱抗肠道病毒的作用，并揭示 VEGFR2 可能是肠道病毒复制的潜在宿主依赖因子，可作为开发抗肠道病毒疗法的靶标。 2024年4月19日，王鹏飞团队等在 Microorganisms 期刊发表了题为：Comparative Analysis of Bisexual and Parthenogenetic Populations in Haemaphysalis Longicornis 的研究论文。该研究通过对有性生殖和孤雌生殖种群的比较分析，探讨了长角血蜱在不同繁殖方式下的生物学特性和适应性。研究发现，与有性生殖种群相比，孤雌生殖种群个体生长速度较快，繁殖周期较短，且能够在缺乏雄性个体的环境中独立繁殖，这种生物学优势使其能够在特定环境中更好地生存和扩张。团队对两种繁殖模式的种群在基因表达和生理特征上的差异进行了分析，揭示了孤雌生殖可能通过某些独特的遗传机制来适应复杂的环境条件。这项研究为理解孤雌生殖在蜱类等节肢动物中的生态学意义提供了新的视角，也为未来研究孤雌生殖物种的遗传机制和适应性演化提供了宝贵的参考，为控制蜱类相关疾病的传播提供了潜在的策略和启示。论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(23)00462-6 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01849-6 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53033-7 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-024-00648-1 https://www-tandfonline-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1080/22221751.2024.2404166 https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/464 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.scib.2024.02.041 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1002/jmv.29917 https://journals-asm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1128/jvi.01129-24 https://www.mdpi.com/2076-2607/12/4/823 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

疫苗

2024-12-07

·生物制品圈

魏于全院士谈癌症疫苗：有好技术，资本不会不让它投入市场

总体来看，癌症疫苗的开发大多处于早期。魏于全表示，新技术都是慢慢进步的，他记得1996年全国成立生物治疗实验室时，几乎找不到产品来证明生物治疗的疗效，现在各种抗体、CAR-T细胞治疗与疫苗等产品，都能找到100多个。“现在研究和产品不多的领域，才是有机会的领域。” 2022年8月，《自然-癌症》（Nature Cancer）曾刊发一篇综述，称肿瘤疫苗是免疫治疗的下一个前沿。 2024年11月17日，在2024中国医药工业发展大会与上海国际生物医药产业周期间，中国科学院院士、四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室主任魏于全接受澎湃科技采访时介绍，癌症疫苗分成两种：预防性疫苗和治疗性疫苗。前者是指在尚未患病时接种，以预防疾病，如HPV疫苗；后者指患病后接种，以治疗疾病。他提到，十几年前，美国的制药公司曾研发一款治疗晚期前列腺癌的疫苗，可以延长患者的生存时间。其原理为：接种疫苗可以调动人体自身的免疫应答，控制或杀死肿瘤细胞。前述综述指出，癌症疫苗研究已有50年的历史，经历了很多失败，但与过去几十年相比，现在有了更大的成功可能性。一个例子是，CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）已被证明可以治疗血液瘤患者。魏于全说，肿瘤免疫治疗近年来非常火热，CAR-T细胞疗法、PD-1已经走入公众视野，但它们只对一部分肿瘤有效，例如CAR-T目前主要治疗血液瘤，实体瘤也有进展，PD-1对肺癌有百分之二三十的疗效。如果想进一步扩充肿瘤治疗的武器库，需要肿瘤疫苗等新技术，“目前有很多肿瘤疫苗已经进入临床试验阶段，前景还是很好的。” 国际上已有多个癌症疫苗展现潜力。例如在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的Vinod Balachandran教授报告了个体化新抗原mRNA疫苗BNT122最新进展，称联合治疗后的3年内，部分胰腺癌患者的T细胞被持续激活，由疫苗诱导的免疫反应与癌症复发风险降低相关。BNT122由德国生物技术公司BioNTech和跨国药企罗氏旗下的基因泰克联合开发，目前正在进行Ⅱ期临床试验。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）和美国的肿瘤免疫学公司Elicio Therapeutics等联合开发的癌症疫苗ELI-002 2P可以“训练”T细胞识别KRAS突变，使它们能够识别和清除KRAS突变的癌细胞，从而表现出预防KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌复发的潜力。2024年1月，其Ⅰ期临床试验数据发表于《自然-医学》（Nature Medicine）。国内也有许多企业布局癌症疫苗。2023年11月17日，北京臻知医学科技有限责任公司与苏州艾博生物科技有限公司共同宣布，其合作的全球首创编码近20种肝癌抗原的mRNA疫苗完成首次人体给药，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。2023年1月，北京启辰生生物科技有限公司治疗原发性脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC疫苗——Survivin DC细胞注射液，获得中国国家药品监督管理局的临床试验批准。由魏于全担任创始人之一的成都威斯津生物医药科技有限公司自主研发的mRNA肿瘤疫苗WGc-043在2024年5月获美国食品药品监督管理局临床试验批件，又于2024年8月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展Ⅰ期临床试验。总体来看，癌症疫苗的开发大多处于早期。魏于全表示，新技术都是慢慢进步的，他记得1996年全国成立生物治疗实验室时，几乎找不到产品来证明生物治疗的疗效，现在各种抗体、CAR-T细胞治疗与疫苗等产品，都能找到100多个，“现在研究和产品不多的领域，才是有机会的领域。” 魏于全的实验室还有多款癌症疫苗在研。他感受到，近几年投资人对癌症疫苗的态度发生了变化。“因为PD-1、CAR-T的成功，他们觉得肿瘤疫苗也有希望。但也有投资者说成功的例子还不多。” 跟投资人接触下来，他觉得投资人最看重两点：一是产品的创新度和知识产权，“但是如果太过创新，他们也有可能觉得风险很大”；二是可转化、可规模化生产，“投资人要判断产品的安全性和有效性，如果产品确实安全，且疗效超越同类产品，还要考虑它能不能规模生产，有多大的市场。值不值得投资，不是科学家说了算，是市场说了算。” 魏于全认为，做转化最难的地方是技术，“好酒不怕巷子深，有好的技术，资本不会不让它投入市场。另外，做疫苗不是依靠单一技术，通常需要十几个不同背景的科学家合作才能做出来。比如做新冠疫苗，需要懂新冠病毒的，懂疫苗生产的，懂纯化工艺的科学家等。” 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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中国mRNA：谁将上岸，谁在裸泳？

新冠已在生活中渐渐平面化，但随其而起的mRNA技术依旧风继续吹。 5月底，两家mRNA巨头分别传来进展。其中，BioNTech获得资助并计划用1.45亿美元在非洲建立工厂，进一步扩大产能。而同一天，FDA批准了Moderna的呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗上市。据报道，Moderna在2023年已于上海开启中国研发生产总部的建设，垂涎于国内广大尚待开垦的RSV等适应症疫苗市场。可是海的这边，中国mRNA公司似乎被困在热潮稍稍冷却后滞留的一片低气压中。6月25日晚间，沃森生物又发布公告，终止了和艾博生物两项mRNA疫苗开发的合作。关于技术的想象力依旧存在，但产品上市的“遥遥无期”透露着属于本土企业的无奈。所有人的狂欢结束，退潮之后，在这片mRNA技术之海，谁将上岸，谁又不得不继续裸泳？细节决定成败提到mRNA技术，疫苗是其中重要的一环。近三年mRNA技术快速兴起，久违的新风吹开了比较传统且相对封闭的中国疫苗产业。数据显示，2021年，全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。 2021年是最具突破性的一年。辉瑞/BioNTech、Moderna的两款mRNA新冠疫苗全球销售收入，当年合计达587亿美元，并且也远超其他新冠疫苗的销售额。一位高校研究者直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情，把mRNA疫苗推到了极高的高度”。 2019年——新冠爆发之前——mRNA疫苗和治疗市场价值近6亿美元。而最近的报告显示，到2026年，这一数字可能快速爬升至29.1亿美元。目前，已有155种基于mRNA的疗法进入临床研发。如今，淡去新冠，开发肿瘤，已经成为现在不少企业的标准思路。但整体是由无数细节组成，环环相扣，不容忽视。总体而言，mRNA的特性使其成为快速应对传染病以及精准医疗（即个性化医疗）的理想选择，前提是，行业能够克服现有的mRNA工艺开发挑战。这里的“挑战”，意味着建立适合的开发手段和工具，而非依赖为单克隆抗体（mAb）或其他基因疗法设计的传统方法。尽管mRNA在某些方面已经被简化了，可现实是，从技术上讲一切都是新的。例如，与蛋白质产品相比，RNA对降解的敏感度要高出几个数量级。它很容易被RNase（核糖核酸酶）降解。这让人想起mAb的早期，当时业界努力克服滴度低和纯化产量低的问题，导致商业制造成本高昂且效率低下。如今用mRNA的工艺都是由独立开发人员创建的，而产品工艺开发需要“一致性”。制造疫苗的方法应该与普通流感疫苗的方法相同，因此，需要在多个领域实现标准化。与传统重组蛋白相比，mRNA工艺开发和扩大规模的主要挑战之一，是缺乏适合相对较小的体积和较大的mRNA的专用设备和耗材。另外，还缺乏扩大mRNA工艺的经验和知识，以及相关的监管不确定性。编辑、递送、生产——这三点决定了mRNA的想象空间。基于mRNA的疗法和疫苗不可或缺的原材料是质粒DNA（pDNA），它充当mRNA的模板。然而，pDNA也用于生产基于病毒载体的疗法以及基因编辑——这是生物制药的另一个增长领域。这导致GMP质量的pDNA供应面临巨大压力。对于DNA模板生产，有许多替代的无细胞技术可以生成pDNA，例如环DNA扩增方法，单质粒制造面临着很大的压力，尤其是GMP。并且产品一旦进入临床，供应商需要锁定，因此稳定的供应链以及持续可控的成本也是一大难题。 mRNA是一种非常长的分子（30-50纳米），远超过蛋白质的大小，可与病毒载体相媲美。这意味着它们与传统色谱树脂的相互作用不佳，可能只会得到表面吸附。处理的另一个关键步骤，是使用脂质纳米颗粒（LNP）进行封装，充当输送系统，可在药物通过患者体内时保护核酸免于降解。封装之前，必须先将脂质全部溶解在有机溶剂中，有机溶剂通常是乙醇。由于乙醇易燃，因此必须配备适当的设施以确保安全使用这些类型的材料，例如使用防火设备。如果药企内部不具备这些能力，可能会寻求外包合作伙伴提供封装服务。然而，这一领域有经验的CDMO数量有限，这一领域还有大量专利，导致知识产权格局复杂。如上所述，成本以及工艺开发技术经验是限制早期mRNA疫苗发展的主要原因，这仍然是目前的一个重要考量因素。生产疫苗需要较多的RNA，不仅耗时耗力，还会增加发生潜在副作用的危险。此外，-70°C极低温储存环境成本高昂，需要使用配送或疫苗中心通常没有的特殊冷冻箱。研究人员预计，mRNA疫苗随着对所需生产基础设施和原材料的投资，会在适当的时候降低此类疫苗的成本。凡此种种细节，都决定了mRNA的应用命门。它们是一道道路障，需要企业具备翻越障碍的能力。可以说，谁掌握了更稳定的工艺和技术，才能实现技术转化的质变。是否存在满意答卷？没有人会放弃蛋糕顶端的那颗樱桃。中国企业同样摩拳擦掌。由于mRNA技术的高壁垒限制了早期的应用领域，目前该技术的主要应用仍然以传染病疫苗为主，除新冠之外，Moderna和BioNTech等公司还在探索开发其他呼吸道传染性疾病疫苗，包括联合疫苗。即便如今大家对mRNA的发展报以观望态度，但值得注意的是，中国企业的布局并未大幅落后于海外。据不完全统计，mRNA技术赛道上，沃森生物、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、国药集团、中国生物、复诺健、蓝鹊生物、威斯津生物、康希诺、石药集团等等，新秀、老将纷纷踩足油门，加速赛跑。纵观国产mRNA疫苗黄金赛道，决赛枪声已打响，谁会成为跑得最快、跑得最远的选手？可以说，竞争从未停止。mRNA行业的优胜劣汰已经开启，一般来说时间窗口是三到五年。什么样的企业能在淘汰赛中胜出？从业者的答案是类似的：能拿得出手的产品，是整件事的核心。 Moderna已经表示，预计在未来五年内，将会有多达50种新候选药物进入到临床试验，其中包括15种涉及传染病、肿瘤及罕见病的产品。上述国内公司的发展策略和管线布局大致如此。综合现阶段各家研发进程和效果来看，沃森生物、艾博生物、石药集团、蓝鹊生物等公司取得了国内临床进度上的领先，第一梯队的格局逐渐明晰。其中，艾博生物管线中ARCoV是首个获批上市的mRNA疫苗，于2022年9月获得印尼EUA。根据公开资料，ARCoV稳定性突出，可在正常家用冰箱温度下长期保持稳定（至少12个月）。而石药集团的产品是国内首个获批EUA的mRNA疫苗，据报道称，该疫苗可在2-8℃条件下保持稳定，不过根据其使用说明书，仍需在-20℃冷冻条件下保存。沃森生物与蓝鹊生物联合开发的mRNA疫苗，是第二款本土获批EUA的mRNA疫苗产品，目前是否已经上市形成销售仍需要观察。仅从保存环境和后续成本而言，Moderna或BioNTech的mRNA新冠疫苗的储存条件相当严苛，需要于超低温环境下保存，这样对运输和存储条件有极高的要求，同时也会消耗大量的物资。根据刊登于Cell上文章显示，艾博生物做到了2-8℃条件下保存至少12个月，常温环境下能储存7天，极大增强了疫苗的普适性。而企查查收录的信息显示，国内能做到2-8℃保存的公司仅有艾博生物和嘉晨西海。关于mRNA的修饰技术，国内公司多在使用100%M1ψ修饰的mRNA。2023年诺奖桂冠亦授予了该领域的基础研究，这是因为该修饰技术能够降低mRNA的天然免疫原性，减少炎症反应，使得mRNA技术最终能够转化成为家喻户晓、稳定安全的疫苗产品成为可能。问题在于，倘若国内mRNA公司及其即将进入IND阶段的项目，继续使用Moderna的碱基修饰技术，未来Moderna产品一旦进来中国，这部分企业均将存在被Moderna起诉、面临巨大专利纠纷的风险。一些药企探索过使用部分修饰的碱基，如50:50的修饰和非修饰尿嘧啶，但其安全性受到监管部门的质疑——如果同时使用天然尿嘧啶和M1ψ修饰尿嘧啶，二者将会以随机形式排列在每一个尿嘧啶位点，从而对产品质量带来巨大的不可控性。所以，如何突破Moderna修饰专利也就成为国内企业商业化面临的一道挑战。而且，此专利壁垒无论是从科学性还是专利有效期而言似乎都难以跨越。在各种行业会议中，目前只有艾博生物展示过其独有的修饰技术，可以完全突破Moderna的修饰专利，在蛋白表达和抗体的滴度方面不输100%M1ψ修饰，该专利预期会在2025年进入公众视野。这类专利保护不仅是在mRNA修饰上，在递送系统的竞争也同样激烈。据相关产品专利推测，出于技术成熟度、便捷性、开发时间和研发成本等多方面考量，众多企业选择沿用已由海外企业大规模临床和市场验证过的阳离子脂质和递送技术。这类mRNA疫苗及肿瘤产品在国内市场的专利风险尚且云遮雾绕，海外市场的开拓更缺乏清晰、可自由实施的专利授权。同时，阳离子脂质与递送系统的自有创新研发，除需要深厚的技术积淀和时间外，其真正被市场接受和认可，亦需要经过临床试验对其安全性及有效性进行验证。目前，只有少数企业如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等，研发的阳离子脂质经过大规模临床验证，其他不少企业或者直接使用Moderna开发的SM-102作为递送系统的核心成分（如石药集团和蓝鹊生物），或者自有的阳离子脂质与递送系统及相关产品依然还处于临床相对早期阶段，递送平台的效果还有待更多数据来验证。同时，除了mRNA修饰、递送系统、制剂及稳定性、大规模生产能力等硬件实力，AI辅助抗原设计和序列优化对疫苗的蛋白表达量、细胞免疫、体液免疫水平，疫苗的有效性、稳定性、成药性、专利保护性，以至于最后的临床数据，和真实世界保护效力和安全性，也起到至关重要的作用。根据企查查数据库，目前国内mRNA企业中，只有艾博生物和蓝鹊生物拥有计算机软件著作权。针对mRNA药物研发最关键的核心技术壁垒，包括mRNA修饰、AI辅助序列设计、递送载体平台、制剂、产品等方面，各家均在暗自竞争，卯足了劲。部分参与者还是会有一种跟进模仿的思维定式，就好像国外已获批的产品是唯一正确答案，一众企业跟着“抄”，比谁“抄”得快。但是，换一张相对空白的考卷去做，它们就不会做甚至不敢做了。这值得业界反思。结语三年前，我们曾经在资本市场看见众多mRNA企业举杯同庆，如今趋近平静，任何语言和宣传都无法成为证明自己能力的证据。作为生物医药市场的旁观者，我们发现，整个mRNA行业存在一些短期行为，比如，部分在研产品在知识产权上的模糊，技术只在国内可使用，却不具备全球知识产权。无论如何模糊，企业最终没法逃避这使用没有知识产权的技术，在研发的产品上市后，可能像埋下的地雷一样渐次引爆。当今的全球市场环境下，Moderna已经在中国建厂，其目的和用意不言而喻，可谓兵临城下。而对中国mRNA企业而言，实打实给出技术的突破才是最有力的声音。昨日满客宴宾朋，尽昔孑然寻远路，时间永远是生物技术最大的敌人，如今，时间也将成为验证答案的依据。静待来日。注：以上图片来源同写意来源 | 同写意（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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