CD206

【导读】 将化疗药物与天然生物活性成分相结合的联合疗法是治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的一种颇具吸引力的策略，但实现肿瘤特异性共递送仍是一项关键挑战。 4月23日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Paclitaxel/Luteolin Coloaded Dual-Functional Liposomes for Esophageal Cancer Therapy”，本研究中，研究人员报道了木犀草素（LUT）与紫杉醇（PTX）的组合在食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗中表现出显著的协同作用，同时还能减轻紫杉醇引起的肝毒性；EA2 适配体具有出色的特异性和强亲和力而被识别。体外和体内研究结果证实，纳米载体增强了紫杉醇和木犀草素的协同抑制作用。尤其是，EA2-PSL-PTX/LUT 显著激活肿瘤微环境，促进树突状细胞成熟和 T 细胞浸润。并且通过减少髓源性抑制细胞和调节性 T 细胞的积累，重塑了免疫抑制微环境。 本研究为食管鳞状细胞癌（ESCC）靶向治疗中联合化疗药物的精准递送提供了一种策略。 https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202411930 研究背景 01 食管癌是一种主要的胃肠道恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤的发病率中排名第 11 位，在死亡率中排名第 7 位。值得注意的是，中国的发病率最高，占癌症相关死亡人数的 9.9%。在中国，超过 90% 的食管癌病例为食管鳞状细胞癌（ESCC），其特点是进展隐匿、恶性程度高、侵袭性强、预后差。尽管早期诊断和治疗使 ESCC 的发病率有所下降，但总体五年生存率仍较低，为 20.9% - 30.3%。化疗对于治疗晚期和转移性 ESCC 至关重要，紫杉醇是关键的治疗药物。然而，有效的临床应用仍受到阻碍。紫杉醇的低溶解性导致膜转运不足、血液清除迅速以及生物利用度低。此外，由于其对肿瘤的靶向性有限，需要使用更高剂量，从而导致非特异性结合和难以忍受的细胞毒性。反复化疗还会引发宿主反应，从而形成有利于肿瘤生长的微环境，促进肿瘤转移和多药耐药性。此外，紫杉醇及其代谢产物还会导致肝毒性。这些挑战降低了整体疗效，并导致食管鳞状细胞癌治疗失败。因此，解决单药化疗的局限性至关重要。 EA2-PSL-PTX/LUT 通过重塑免疫抑制性肿瘤微环境抑制肿瘤生长 02 研究人员研究了 EA2-PSL-PTX/LUT 是否通过改变免疫抑制性肿瘤微环境来抑制肿瘤生长。研究人员在 PBMCs 接种的 KYSE-150 肿瘤荷瘤小鼠模型中评估了 EA2-PSL-PTX/LUT 重建食管鳞状细胞癌肿瘤内免疫抑制微环境的能力。PTX 和 LUT 联合用药以及 EA2-PSL-PTX/LUT 均显著抑制肿瘤生长。EA2-PSL-PTX/LUT 组表现出最强的抗肿瘤效果，这与裸鼠模型中观察到的抗肿瘤活性优势一致。 免疫抑制性肿瘤微环境有可能削弱治疗效果。因此，研究人员分析了肿瘤中的免疫抑制细胞。在 PBS 组中观察到 MDSCs 的比例显著升高。EA2-PSL-PTX/LUT 治疗显著阻止了 MDSCs 的浸润。此外，流式细胞术数据显示，EA2-PSL-PTX/LUT 显著减少了 Tregs 的数量。TAMs 是诱导肿瘤细胞吞噬作用的主要执行者。因此，研究人员进一步明确了治疗后肿瘤中 M1 型（CD86）和 M2 型（CD206）TAMs 的表达情况。流式细胞术数据显示，与 PBS 或游离 PTX 和 LUT 治疗的肿瘤相比，EA2-PSL-PTX/LUT 治疗的肿瘤中 CD86⁺ 细胞的比例显著增加，而 CD206⁺ 细胞的比例则降低。这些发现表明，EA2-PSL-PTX/LUT 显著促进了 TAMs 向 M1 型极化。这些结果共同表明，EA2-PSL-PTX/LUT 治疗显著逆转了免疫抑制性肿瘤微环境。 EA2-PSL-PTX/LUT 重塑了免疫抑制性肿瘤微环境 结论 03 本研究结果证实了假设，即 pH 响应型和适配体修饰的多功能脂质体作为纳米载体在精确递送用于食管鳞状细胞癌靶向治疗的联合化疗药物方面具有相当大的潜力。 参考资料： https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202411930 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月24日19:00-21:00 ▶ "解码生命多维密码：组学技术融合如何构建精准医学未来" 对话分享栏目 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

转自：良医汇-肿瘤医生APP整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2025 CSCO指南会于4月18至19日在泉城济南隆重召开，在大会首日的胃癌专场，2025年版《CSCO胃癌诊疗指南》更新要点发布。此次指南在胃癌精准诊断和治疗领域作出了一系列重要更新，包括HER2表达定义修改、Claudin18.2检测推荐级别上调、EBV和新兴靶点FGFR2b检测新增、免疫和靶向治疗选择更新等，引起了胃癌诊疗工作者的广泛关注。本期特邀来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授深入剖析目前胃癌患者生存现状及未满足的临床需求，解读本次CSCO胃癌指南病理诊断更新要点及其深远意义，并探讨未来还需开展哪些工作以优化胃癌精准诊疗。2025年《CSCO胃癌诊疗指南》分子诊断更新要点：1. Claudin18.2表达检测由2024版的II级推荐（2A类）升级为I级推荐（1B类）2. 新增EBV状态和FGFR2b检测为III级推荐3. 注释新增Claudin18.2、FGFR2b及EBV检测的描述沈琳 教授北京大学肿瘤医院北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究沈琳教授采访问题1：胃癌生存现状和未满足需求？这是大家非常关注的话题，胃癌生存主要看几个指标。首先是5年生存率，全国整体水平大概在43%左右，但不同地区会有差异。“健康中国2030”计划是将所有实体瘤的5年生存率提升至46.6%，我想胃癌至少不会拖后腿，到2030年胃癌5年生存率应该能达到50%左右。另外一个指标就是晚期胃癌患者的中位生存期，目前晚期胃癌以化疗、靶向和免疫治疗为主，在一些特殊人群中总生存已经接近20个月。既往晚期胃癌5年生存率约5%，目前提升至23%~24%，这是既往难以达到的高度，这也说明中国人群从免疫治疗中获益明显。当然这不是我们追求的最终目标，仍需要继续努力。整体胃癌与晚期患者生存的改善都是与现有的综合治疗和精准治疗密不可分的。问题2：胃癌分子诊断方面的指南更新要点，及其对于胃癌精准诊疗的意义？今年《CSCO胃癌诊疗指南》更新首先是一个框架性的改变，大家可以看到在胃癌整个病理精准诊断方面进行了新的梳理。既往只是看是不是胃癌、分化程度（高分化/低分化）、以及是肠型还是弥漫性，目前除这些指标外，我们还需要检测其他生物标志物，比如MMR、PD-L1表达以及HER2状态。今年我们将HER阳性和阴性改为HER2高表达、低表达、中表达和不表达四个水平的分类。除此之外，还包括针对Claudin18.2表达强度和密度（2+/3+染色肿瘤细胞占比）检测，以及目前虽然尚无临床可及药物但与临床决策以及了解肿瘤生物学行为相关的一些新兴生物标志物，比如FGFR2b和c-MET。这些生物标志物检测不仅是在未来影响我们的治疗选择，同时也影响临床医生对于胃癌患者的分子特征和免疫特征的了解，因此这是一个非常大的改变。胃癌病理诊断的更新，离不开病理组专家做出的很多工作和巨大努力去收集循证医学证据。这个改变是非常前瞻性的，未来几年的胃癌诊疗都会按照这几个生物标志物检测来进行。问题3：随着越来越多生物标志物纳入检测，您觉得未来胃癌临床治疗中存在哪些问题？需要开展哪些工作以更好地指导临床？这个问题我觉得是非常尖锐的。原来的研究都是只针对某一个靶点，比如PD-1/PD-L1抑制剂临床研究主要是针对PD-L1表达情况，抗Claudin18.2研究是针对Claudin18.2高表达患者，抗HER2治疗也只是针对HER2高表达患者人群，但是这些生物标志物共表达患者应该选择哪种治疗方案，目前还缺乏数据。比如抗HER2治疗目前可以靶向免疫联合，但不同PD-L1表达患者获益还是有差异的。如果一位胃癌患者既Claudin18.2超高表达，又PD-L1 CPS≥5，应该选择哪种治疗目前尚无答案。我们可以从前瞻性临床研究队列中进一步分析，比如免疫治疗研究中Claudin18.2高表达患者接受免疫治疗疗效如何；如果与整体人群一致，最终选择哪种治疗方案，这又是一个新的问题。针对这些问题现在我们已经开始讨论，收集数据以及专家意见，未来也许能有答案，或者仍存争议。我们中心也拥有大量胃癌患者临床数据，包括免疫治疗队列，可以去进一步进行多个生物标志物检测回顾性分析等，希望能够尽快回答大家这个问题。责任编辑：Linda 排版编辑：肿瘤资讯-yu版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

-01-引言目前，肿瘤免疫治疗已成为第三代肿瘤治疗中最活跃的研究领域。以PD-1、CTLA-4和PD-L1为靶点的免疫检查点抑制（ICI）疗法在多种癌症的治疗中显示出卓越的效果，并且ICI的免疫疗法随着新的免疫检查点的开发（如TIM-3、LAG-3和TIGIT）而继续扩大。然而，ICI治疗的主要目的是维持先前已建立的抗肿瘤活性。相比之下，刺激性免疫治疗靶点，如CD40、ICOS、CD27、GITR、OX40和4-1BB则用激动剂来激活免疫，主要集中在免疫反应的早期阶段。这些分子最先起作用的很可能是CD40，因为它在抗原呈递过程中起着关键作用，间接地激活T细胞。最新研究显示，CD40激动剂不仅可直接激活树突状细胞（DC）、B细胞等免疫“指挥官”，还能重塑肿瘤微环境（TME），甚至让“冷肿瘤”变得对免疫治疗敏感。CD40激动剂在癌症免疫治疗中正展现出巨大的潜力。-02-一、CD40/CD40L的表达为了获得强大而特异的免疫反应，固有免疫系统和适应性免疫系统需要在多个环节上进行协调。免疫反应的许多关键阶段是由肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的配体及其受体介导的，包括CD40/CD40L。抗原特异性T细胞的有效抗原识别关键取决于特异性抗原呈递细胞（APC）的存在和功能，如B细胞和DC细胞。这些APC通常在细胞表面表达共刺激表面受体CD40（TNFRSF5）。CD40是一种48kda大小的Ⅰ型跨膜蛋白，是连接固有免疫和适应性免疫的重要免疫细胞通讯介质。CD40存在于血小板、B细胞和髓系细胞，但也存在于非造血细胞，如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞甚至某些类型的肿瘤细胞。CD40的同源配体是CD154（TNFSF5/CD40L），一种39kda的II型跨膜蛋白。CD40L的表达通常可诱导并局限于造血系统的细胞，如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞（NK）细胞，但内皮细胞和平滑肌细胞也有弱表达。-03- 二、CD40/CD40L的结构、组成及信号通路TNFRSF信号传导的结构已经比较明确，需要恰当的三维受体聚集和三聚体化。虽然TNFSF配体天然以三价功能单位存在，但受体通常分散分布在细胞表面。TNFSF配体以同源三聚体的形式自然地聚集在细胞表面，其中三个受体结合位点位于相邻单体之间的三个完全相同的缝隙处。关键的是，受体组装成功能性的三聚体复合物是通过天然配体单元的结合发生的。这些三聚体TNFSF配体与在其他细胞表面表达的相应受体的相互作用导致了非常精确的受体聚集。配体对细胞外受体的指令传递给邻近的受体细胞内结构域，然后是细胞内信号复合物的有序组装。TNFSF配体的三聚体结构和由此产生的受体簇是信号传递到细胞的前提。由于这种特殊的要求，一价和二价的结构在体内通常被证明是极低效的。与TNFRSF的其他成员一样，CD40是一种膜结合分子，可以通过细胞间直接接触被膜结合配体激活，也可以被溶液中的可溶性配体激活。多种下游分子和细胞反应进程已被证明受到CD40结合的调节。同源配体连接受体可诱导形成空间上明确的三聚体信号复合物，促进TNF受体相关因子（TRAFs）和NFκB激活剂-1（Act1）的招募。信号复合物的特定组成，主要取决于细胞类型，触发各种途径。例如，与TRAF6的结合主要激活JAK/Stat3通路，TRAF1/2诱导MKK/p38/ERK1/2信号传导，Act1在NFkB通路、JNK和PI3K信号传导中具有多种功能，并与TRAF3一起放大MKK/p38/ERK1/2信号。此外，根据特定的环境，CD40结合可以激活“经典”和非典型的NFkB通路。-04-三、CD40/CD40L的生物学作用CD40在单核细胞及其子代巨噬细胞和DC细胞以及B细胞上的表达在发挥免疫细胞的功能中起着重要作用。单核细胞是固有免疫前体细胞，具有很高的可塑性。它们具有分化为多种细胞类型的能力，如巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和DC细胞。CD40信号是单核细胞成熟过程的重要触发因素，主要驱动分化为M1谱系的巨噬细胞和DC细胞。CD40与DC细胞表面的结合促进了细胞因子和趋化因子的产生，诱导共刺激分子的表达，并促进抗原的交叉呈递。CD40L的主要功能之一是通过激活DC细胞来增强抗原对T细胞的提呈。这一步称为“许可”，通过上调表面蛋白如CD54和CD86，增加DC与T细胞的相互作用，从而激活后者。B细胞也是CD40L活性的靶点。在胸腺中，T细胞和B细胞之间广泛的串扰使之必须维持表达CD40的B细胞，从而保持自体反应性T细胞对B细胞的阴性选择。B细胞与CD4+T细胞的直接相互作用诱导T细胞表达CD40L，进而保护B细胞不受凋亡的影响。在这个功能中，CD40L通过激活PI3K/Akt提供一个生存信号，使活化的B细胞维持寿命并向浆细胞分化。抗原特异性B细胞通过CD40的稳态增殖和生存机制是通过抗凋亡成员Bcl-2家族的上调来维持的。事实上，CD40/CD40L系统的缺陷与B细胞的抗体类别转换以及细胞超突变的缺陷（hyper-IgM综合征）有关。B细胞与活化的表达CD40L的T细胞的相互作用也增加了MHC-II和CD80或CD86等共刺激分子的表达，并诱导B细胞中的Ig类别转换。活化的B细胞迁移到淋巴器官，在那里向T细胞呈递抗原，CD40激活的DC和B细胞通过释放免疫刺激性细胞因子和趋化因子如IL-6、IL-12p70、IFNγ、CXCL10和TNFα来支持免疫应答。此外，CD40活化的B细胞能够通过促进TNFα和IFNγ等细胞因子的分泌来诱导抗原特异性CD8+T细胞。一些研究证明，体外活化的表达CD40的B细胞是完全功能性抗原提呈的B细胞，随后用这些细胞进行过继细胞转移（ACT）治疗可提高抗肿瘤的疗效。-05-四、CD40/CD40L与肿瘤免疫数十年来，CD40/CD40L信号传导同步免疫反应的固有、细胞和体液分支的非凡能力激发了基础和临床研究的灵感。鉴于CD40的一般表达谱和生物学活性，人们已经做了许多尝试来探索CD40/CD40L信号在抗肿瘤免疫中的作用。CD40激活的DC细胞可用于癌症和传染性疾病（如结核病）的疫苗治疗。CD40信号的另一个有趣结果是表型从“另类活化”的M2型向抗肿瘤或“经典活化”的M1型的转变。这种M1/M2型的命名与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤免疫治疗中特别相关。所谓的M1型的“经典活化”巨噬细胞产生于对GM-CSF以及IFNγ和LPS等刺激物的反应，通常被认为具有促炎性免疫反应和抗原交叉呈递的作用。M1型巨噬细胞主要与良好的抗肿瘤免疫反应相关。“另类活化”的M2型巨噬细胞是由于暴露于M-CSF和细胞因子（如IL-4和IL-10）而产生的，并参与组织修复和消除炎症状态。肿瘤相关的M2型被认为是癌症进展和转移的关键驱动因素。肿瘤和浸润性巨噬细胞的紧密相互作用强烈地塑造了肿瘤微环境，从而建立了炎症或促肿瘤的局部条件。有人提出，改善肿瘤内M2/M1谱系的平衡可以通过促进细胞毒性T细胞的浸润和激活来提高抗肿瘤免疫反应。这一点已经在多个模型中进行了描述，例如胰腺癌和小鼠异种移植胶质母细胞瘤模型。巨噬细胞复极化与CD40活化诱导CD206下调和CD54表达增加一致，表明巨噬细胞迁移能力的改变和有效激活。有趣的是，尽管CD40在许多组织中广泛表达，肿瘤细胞似乎更易受膜结合CD40L诱导的CD40杀伤。在B16黑色素瘤小鼠模型中，DC细胞上表达的膜结合CD40L可直接诱导CD40阳性肿瘤细胞凋亡，而非T细胞依赖的的细胞生长抑制活性则源于CD40刺激的IFNγ激活的巨噬细胞。这一现象的部分原因可能不是CD40信号的直接作用，而是对易感细胞类型死亡受体的二次上调。然而，抗CD40抗体Lucatumumab和dacetuzumab对B细胞恶性肿瘤有一定的临床效果，这可能归因于抗体介导的巨噬细胞吞噬和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的作用。结合CD40后，肿瘤细胞显示出DNA损伤的迹象，分泌促血管生成因子，如VEGF和IL-8，并且通常表现出衰老相关分泌表型（SASP）的状态，这是由于CD40诱导的NFκB通路的激活。-06-五、CD40激动剂的药物开发现状基于其独特的受体聚集模式，从TNFRSF产生的下游信号依赖于具有非常精确的结构和三维组成的激动剂化合物。由于CD40在抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用，诱导CD40信号的各种策略已经被广泛地研究探索。大致可分为基于激动剂抗体的方法或基于CD40L的方法。目前，临床开发中有9种激动性人抗CD40抗体：4种IgG1抗体（APX005M、mitazalimab、2141-V11、SEA-CD40），2种IgG2抗体（selicrelumab和CDX-1140），1种IgG突变抗体（LVGN7409）和2种双特异性抗体（RO7300490、ABBV-428）。SelicrelumabSelicrelumab（也称为CP-870893，RO7009789）是一种完全人IgG2抗体，不依赖于通过Fc结构域交联来激活CD40。selicrelumab是临床试验中研究最广泛的CD40激动剂。最近，一项1期研究评估了selicrelumab在胰腺导管腺癌（PDAC）患者手术前使用或不使用化疗（nab-紫杉醇和吉西他滨）的新辅助治疗（NCT02588443）。接受selicrelumab单药治疗的患者的1年OS率（中位数+SE）分别为81.8%+11.8%，接受selicreumab联合化疗的患者为100%。Selicrelumab耐受性良好，相关不良事件（AE）大多较轻。此外，发现了selicrelumab诱导TME调节的证据，包括T细胞浸润、DC成熟、巨噬细胞复极化和肿瘤基质密度降低。CDX-1140CDX-140是一种人IgG2单克隆抗体，可驱动NF-kB激活。它结合CD40L结合位点之外的结构域，其激活机制独立于FcR交联。来自评估CDX-1140与抗PD-1治疗（pembrolizumab）联合使用或不使用的I期试验的数据显示，1.5 mg/kg CDX-1140联合200 mg pembrolizumab的剂量具有良好的安全性。观察到临床益处，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有80%的可评估患者具有稳定疾病（SD），而所有患者在之前的基于抗PD-1/L1的治疗中都经历了进展性疾病（PD）（NCT03329950）。APX005MAPX005M是一种人源化IgG1单克隆CD40抗体。通过Fc结构域中的点突变，APX005M增强了与FcγRIIb的结合亲和力，促进了CD40的交联并介导了ADCC。多个早期临床试验评估了APX005M与免疫疗法的联合应用。一项II期研究评估了APX005M与化疗（nab-paclitaxel和吉西他滨）联合使用或不使用抗PD-1（nivolumab）治疗转移性胰腺癌患者的疗效。研究表明，APX005并没有显著改善OS：在105名患者中，nivo/化疗达到了1年总生存期（OS）的主要终点，但APX005M/化疗或APX005M/Cnivo/化学均未达到。然而，APX005M/化疗后的存活率与更显著的肿瘤内CD4+T细胞浸润、循环分化的CD4+T细胞和APCs相关（NCT03214250）。最近，在随后的一项II期研究中，研究了APX005M与纳武单抗联合治疗抗PD-1疾病进展后的转移性黑色素瘤患者。客观反应率（ORR）为15%，中位反应持续时间至少为26个月。MitazalimabMitazalimab（也称为ADC-1013和JNJ-64457107）是一种靶向CD40的人IgG1单克隆抗体。它被设计为以FcγR依赖的方式与CD40结合，具有高效力和亲和力，这有利于肿瘤内给药，以减少剂量和不良免疫相关事件。在一项针对晚期实体瘤患者的I期研究中，静脉注射0.075-2mg/kg的Mitazalimab显示出可控的安全性。 2141-V112141-V11是一种完全人IgG1 CD40抗体，是selicrelumab的Fc优化版本，其中人IgG1 Fc经过5位点突变改造，可增强Fc与FcγRIIB的结合。一项I期研究评估了2141-V11在皮肤转移的实体瘤患者中的作用，在局部和远处病变中显示出抗肿瘤活性的迹象（NCT04059588）。另一项I期研究调查了2141-V11单药治疗对标准治疗无效的非肌肉浸润性癌症（NMIBC）患者的安全性和剂量（NCT05126472）。局部膀胱内给药用于减轻全身毒性。此外，在复发性胶质母细胞瘤患者的I期研究中，通过增强递送（CED）将2141-V11与免疫毒素（D2C7-IT）联合用于肿瘤内给药是安全且有一定疗效的：在入组的5名患者中，一名0.70 mg剂量的患者和两名2.0 mg剂量的患者观察到肿瘤响应的早期迹象。SEA-CD40SEA-CD40是一种全人源的非岩藻糖基化IgG1单克隆CD40抗体。非岩藻糖基化抗体增强了与FcγRIIIa受体的结合，可能提高了激动疗效。一项首次人体I期试验评估了晚期实体瘤和淋巴瘤患者的静脉注射SEA-CD40单一疗法。然而，SEA-CD40的抗肿瘤作用很小，在基底细胞癌患者中有1.8%（1/56）的部分反应，在滤泡性淋巴瘤患者中有1.8%（1/56）的完全反应。另一项研究检查了SEA-CD40联合化疗（nab紫杉醇和吉西他滨）和pembrolizumab治疗转移性PDAC患者的疗效。在10μg/kg和30μg/kg的剂量组中，分别有48%和38%的患者观察到了客观响应。两个剂量组的中位反应持续时间均为5.7个月（NCT02376699）。LVGN7409LVGN7409是一种IgG突变重组单克隆CD40抗体，具有工程Fc片段，可选择性结合FcγRIIB。LVGN7409以FcγRIIB交联依赖的方式激活CD40，因此在富含CD40和FcγRIIB的TME中发挥最佳作用。目前，有两项LVGN7409的I期研究。LVGN7409的第一项人体I期研究是在有或没有抗PD-1抗体（LVGN3616）和/或CD137激动剂抗体（LVGD6051）的情况下评估LVGN7407。静脉注射LVGN7409单药治疗在2 mg/kg以下具有良好的耐受性（NCT04635995）。RO7300490RO7300490是一种针对CD40和成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新型双特异性抗体，后者在肿瘤组织中经常过表达，在健康组织中表达较低。因此，RO7300490能够直接重塑TME，同时可能避免与全身CD40激活相关的毒性。目前，一项I期研究正在评估RO7300490在晚期实体瘤患者中使用或不使用atezolizumab的疗效（NCT04857138）。ABBV-428ABBV-428是另一种双特异性抗体，旨在通过与肿瘤抗原间皮素相互作用实现CD40的局部激活。第一项人体I期研究评估了ABBV-428在晚期实体瘤患者中使用或不使用纳武单抗的情况（NCT02955251）。根据接受ABBV-428单药治疗的患者的中期数据，36%的患者在推荐的II期剂量（3.6 mg/kg）下的最佳临床反应为SD。未观察到CD40激动剂的毒性。然而，ABBV-428产生的临床活性很小，这可以用肿瘤细胞上间皮素的低表达来解释，这将限制肿瘤的可及性和ABBV-428对CD40的交联。-07-结语增强抗肿瘤免疫应答的策略是肿瘤学最有希望的新进展之一，而TNFRSF成员，如CD40，是其中重要的靶点。由于产生高效TNF-R-SF信号的独特要求，激动剂分子必须产生非常精确的受体结构和三维结构。虽然已经探索了诱导CD40信号的各种策略，但是20年来有限的临床成功表明需要探索新的方法，这种信号通路激动剂的真正威力尚未在临床开发中充分释放出来。目前CD40激动剂临床疗效有限的原因归咎于抗体的结构和功能特性，包括每个分子只有两个靶结合位点，不适合刺激TNFRSF。由于这一信号通路具有广泛的靶向性，因此也可与其他药物和疗法联合应用。相信不久的将来会产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多癌症患者的治疗选择。参考资料：1.Concepts for agonistic targeting of CD40 in immuno-oncology. Hum Vaccin Immunother. 2020;16(2):377-387.2. Harnessing the Potential of CD40 Agonism in Cancer Therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2023 Dec 4;75:40–56公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。