Yellow Fever

摘要　目的：进一步加强我国化学药品生产企业对世界卫生组（WHO）检查的理解，促进药品生产质量管理水平提升。方法：对WHO 资格预审进行介绍，对WHO 资格预审清单和WHO 对我国化学药品生产企业检查情况及缺陷进行统计分析。结果及结论：WHO 资格预审旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品，我国化学原料药和制剂通过WHO 资格预审的数量均能位列前三。WHO检查以申报的产品为核心，覆盖GMP各要素，2023 年WHO对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，高频缺陷主要分布于质量控制和质量保证、确认和验证、文件管理等方面，对照WHO 药品检查的情况，建议药品生产企业结合自身产品及实际情况，持续提升生产质量管理水平。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2001 年启动了资格预审（Prequalification，PQ）项目，该项目旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品[1]。为确保提供药品的质量，WHO 制定了规范、标准，建立了技术指导原则，并与各国药品监管机构和相关组织进行密切合作[2]。随着我国制药产业的发展，企业申请WHOPQ 的需求在不断增长，通过建立符合WHO 标准的质量管理体系，推动药品通过WHO PQ，这有助于企业扩大产品的使用市场，提升企业的品牌形象，提高企业在国内外市场的竞争力[3]，也可快速缩短进入某些国家的注册周期，进而加快产品上市速度。1　WHO 药品资格预审WHO PQ 项目源于采购，又服务于采购，是为国际药品采购把好质量关，故该项目的“出发点”和“落脚点”均与药品采购密切相关。WHOPQ 一般分为申报资料评审、样品抽样和检测、现场检查三个阶段，通过PQ 的产品，列入WHO PQ清单，可以进入联合国采购机构采购目录[4]。1.1　PQ 产品分析在2001 年WHO PQ 最初启动之时，关注的是艾滋病毒/ 艾滋病治疗药物，之后将结核病、疟疾等治疗药物列入到WHO PQ。目前，WHO PQ 包括治疗新型冠状病毒感染、腹泻、埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒/ 艾滋病、新生儿和婴幼儿感染及儿童肺炎、流感、疟疾、耐多药细菌感染、被忽视的热带疾病、生殖健康、肺结核、吸烟引起的疾病的化学药品[5]，预防用疫苗（如脊髓灰质炎、伤寒、轮状病毒感染和黄热病等[6]），治疗用生物制品（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、人胰岛素[7]）。1.1.1　化学原料药截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中的原料药共173 个，其中我国获批药品数量为62 个，占比35.84%。WHO PQ 清单中的原料药针对的疾病类别为疟疾、艾滋病毒/艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻等，我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及乙型和丙型肝炎、腹泻、流感的原料药，详见表1。WHO PQ 原料药清单中， 品种数量前三位的国家为印度（102 个）、中国（62 个）、意大利（5 个）。我国目前获批的原料药涉及30 家药品申请人，获批原料药数量前三顺位的企业是上海迪赛诺化学制药有限公司、秦皇岛紫竹药业有限公司、桂林南药股份有限公司，30 家药品申请人分布于12 个省（市），其中位于浙江10 家，位于江苏5 家，位于上海和重庆各3 家，位于河北2 家，位于安徽、福建、广东、广西、吉林、天津、云南各1 家。1.1.2　化学制剂截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中制剂数量为659 个，涉及化学制剂632 个，其中我国获批化学制剂数量为48 个，占化学制剂总量的7.59%，从占比上来说，原料药依旧是我国走向国际市场的主力。产品治疗领域方面，WHO PQ 清单中化学制剂涉及疟疾、艾滋病毒/ 艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等，而我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等领域的化学制剂，详见表2。WHO PQ 化学制剂清单中，品种数量前三位的国家为印度（419 个）、中国（48 个）、荷兰（22个）。我国目前获批的化药制剂涉及15 家药品申请人，获批数量最多的为桂林南药股份有限公司，其次为上海迪赛诺医药集团股份有限公司，15 家药品申请人分布于9 个省（市）。1.2　PQ 检查简介检查是PQ 的一个关键环节，只有通过检查确认企业的生产符合GMP，企业的产品才能通过PQ。PQ 的检查可分为常规检查与非常规检查两类。常规检查包括首次检查、周期性检查。对新申请PQ 的药品的现场检查为初次检查；周期性检查是对通过PQ 后的药品定期安排的现场检查，其频次和范围基于风险管理原则确定，在一定程度上取决于上次检查的缺陷和整改情况，以及企业提交的年度报告。非常规检查包括跟踪检查、有因检查。跟踪检查是对针对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查；有因检查通常是基于投诉举报、不良反应等特定原因开展的检查[10]。WHO PQ 检查组通常由1 ～ 2 名检查员组成。现场检查之前检查组会通过邮件与企业进行联系，确认现场检查时间和基本要求等，必要时会要求企业提前提交文件进行审核。检查的末次会议上检查组对检查情况和发现的主要缺陷或严重缺陷进行反馈，如果出现严重缺陷，则现场检查不通过；出现主要缺陷较多时，可能引发跟踪检查（6 个月以内），即针对检查缺陷采取的纠正措施的实施和完成情况进行现场核实。1.3　PQ 检查特点国家药品监督管理局食品药品审核查验中心派员参加WHO 对我国化学药生产企业PQ 检查的观察工作，根据观察情况，总结WHO PQ 检查特点。WHO PQ 的申请是企业自主自愿的行为，非强制性，驱使企业申请PQ 的最直接的动力是生产的产品进入国际市场，特别是进入联合国采购机构采购目录，能够提升企业的国际形象，对提高产品的竞争力有积极的作用。WHO 的检查组构成通常至少有1 名全职检查员，另外还有1 名被WHO 聘任的兼职检查员。该兼职检查员通常是某一领域的专家。WHO 在进行PQ 检查前，还会向检查企业所在的国家药品监管机构发出通知，并邀请派出检查员参与、协调现场检查。WHO PQ 检查的核心是申报PQ 的产品，涉及产品的研制、生产、质控、储存、发运等相关活动。首次检查时还会对产品申报资料中的内容进行现场确认。WHO PQ 检查覆盖GMP 各要素，检查缺陷中对检查过程中发现的所有问题都进行相对详细的描述，每次检查提出约15 ～ 20 项缺陷[11]。检查还会对上次检查的缺陷整改情况进行跟踪。WHO PQ检查主要依据WHO的各类GMP指南、规范(WHO TRS) 及针对具体产品的技术指南文件开展。WHO 对特定药品及对部分质量管理要素有具体的要求，企业在进行WHO PQ 检查时应特别注意，须遵循WHO 相应的技术指南，如《WHO药品生产质量管理规范：主要原则》（ WHO TRS986 Annex2）第1.6 条中对质量管理评审的内容进行规定[12]，但我国GMP 中对此未明确，在WHOPQ 检查中，质量管理评审方面的缺陷2023 年出现的概率约58.3%。WHO PQ 检查末次会不通报检查结论，现场检查结束后的30 日内向检查企业出具检查报告，企业在收到检查报告后的30 日内需向WHO 提交整改报告，整改报告应对所有缺陷作出回复，并对已实施或计划实施的纠正与预防措施、完成或计划完成日期进行描述。此外，对于主要缺陷，还需提交支持性文件作为证据。检查组根据现场检查情况，对企业的缺陷整改进行评估，或要求企业继续提交补充资料（仅有1 次机会），或决定对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查，或认可/ 不认可企业整改。2　2023 年WHO 对我国化学药品的现场检查情况2.1　概况WHO 对58 个品种进行了检查，涉及26 个原料药，27 个口服固体制剂、5 个注射剂。从剂型分布看，2023 年口服固体制剂检查占比首次超原料药，需要指出的是，WHO 以剂型来开展检查，如果企业的原料药、口服固体制剂等多种剂型同时被检查，则WHO 将分时段分别检查，并按剂型出具检查报告和缺陷项。2023 年WHO 对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，尚未有不通过的情形。2023 年被检查的企业中首次接受WHO 检查的企业占比约44.44%。2.2　检查发现缺陷情况2.2.1　缺陷定义WHO 对不同级别的检查缺陷如严重缺陷（Critical Deficiency）、主要缺陷（Major Deficiency）和一般缺陷（Other Deficiency）进行定义[13]。严重缺陷定义为已经产生或可能导致生产出对用户有重大风险或危害的产品的缺陷。主要缺陷定义为已经生产或可能生产不符合其上市许可和/ 或资格预审申请（包括变更）的产品，包含：（1）与药品GMP 要求有较大偏离；（2）未执行令人满意的批放行程序；（3）由几个其他缺陷组成，其中任何一个单独缺陷可能都不是主要的，但它们关联在一起可能是一个主要缺陷。一般缺陷定义为如果不能归为严重缺陷或主要缺陷，但显示与GMP 不符，则可以归为“其他”类缺陷（一般缺陷）。缺陷被归为“其他”缺陷，可能是因为其被判断为轻微的缺陷，或是因为没有足够的信息将这些缺陷定为主要或严重。值得注意的是，缺陷的级别分类是基于评估的风险水平和产品性质而定，非一成不变。2.2.2　主要缺陷情况2023 年WHO 检查共提出主要缺陷45 项，占全部缺陷的比例约为21.84%，平均每次检查均提出约3.75 项的主要缺陷，每一主要缺陷约包含4.71 个小项，主要缺陷基本属于主要缺陷定义中的第（3）项情形引起。参照我国药品GMP正文章节，主要缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部主要缺陷约42.22%。主要缺陷的典型案例包括：（1）向WHO 承诺的工作没有完成，如向WHO 提交了将对某产品进行连续3 批工艺验证的书面承诺，并尽快提供工艺验证报告，但在WHO 周期性检查时企业尚未按照承诺完成工艺验证。（2）企业对上次检查提出的缺陷整改不彻底，本次检查又出现与上次检查相同的缺陷。（3）质量保证人员（QA）没有充分保证申报资料数据的完整性和完备性，注册资料中提交的更改或变更没有在质量系统中得到充分记录、审查和批准。注册资料中的更改只是文件上的更改，没有支持性的行动计划、数据和技术审查。例如，注册申报期间，企业按照审评对质量标准进行收紧，但收紧质量标准没有启动变更，没有提出行动计划；对于质量标准的收紧未对历史数据形成书面回顾，支持性数据可追溯性不足；申报资料中的内容主要由注册人员整理汇总，QA 对于申报资料缺少审核。（4）未制定申报文件缺陷处理程序，确保提交的申报文件中数据的完整性得到QA 确认，以及申报文件引发的变更、纠正与预防措施（CAPA）和文件被充分纳入质量管理体系。（5）针对检查期间提出的问题，企业积极进行整改并向检查员出示相关整改措施，但对于整改未发起变更控制，未关联相关文件。2.2.3　一般缺陷情况2023 年WHO 检查共提出一般缺陷161 项，平均每次检查提出约13.42 项的一般缺陷。参照我国药品GMP 正文章节，一般缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部一般缺陷的约34.16%。一般缺陷的典型案例包括：（1）未定期对质量管理进行评审或质量管理评审存在不足。例如，1 小时的质量管理评审会进行了12 个主题；质量管理评审会议出席人员不足，如药政人员、企业负责人未出席等；质量管理评审中未对质量要素制定关键绩效指标等。（2）使用聚四氟乙烯胶带缠绕垫片或仪表接口等，未进行交叉污染的风险评估，未制定定期维护/检查的计划，未定义更换的标准等。（3）工作站/ 计算机化系统（如文件系统、物料管理系统等）在微软不支持更新的Windows7 环境下运行，未进行风险评估来确定潜在风险，未制定有效的预防措施。（4）产品有不同的质量标准或产品发往不同的法规市场，放行时未对目的市场的法规符合性进行检查；原料药的商业化生产批是否允许在监管部门批准前放行未明确，放行检查清单和放行标签上没有质量等级和预定使用的任何（限定性）条件。3　缺陷分析参照我国药品GMP 正文章节， 将2023 年WHO 检查的缺陷分类，详见图1。与2019 年相比，前三顺位依旧为“质量控制与质量保证”“ 确认与验证”“ 文件管理”，其中“质量控制与质量保证”缺陷占比约35.92%，位居首位，“确认与验证”“文件管理”缺陷分别占比约11.65%、10.68%，分居二、三位。3.1　质量控制与质量保证3.1.1　缺陷主要内容质量控制和质量保证的缺陷主要内容包括变更控制、偏差（OOS）管理、稳定性考察、供应商管理、放行管理、仪器管理、年度质量回顾等方面。（1）变更控制方面，常见问题为变更控制流程不全；变更没有进行风险评估；没有启动变更或变更没有提出行动计划且未记录；变更长时间未关闭且没有文件支持；支持变更的数据尚未完成就关闭变更；被拒绝的变更申请追溯性差等。（2） OOS 管理方面，常见问题为偏差未按流程调查或调查流程存在问题；偏差与OOS 的定义不清；偏差调查不充分/ 没有找到根本原因；QA对OOS 审查不足；未分析偏差对产品造成的影响；偏差调查未完成就对涉及的物料进行处理；同类型的偏差重复发生等。（3）稳定性研究方面，常见问题为没有对特殊批次的产品（如返工、重大偏差、重大变更）进行稳定性考察；稳定性考察的变更没有评估；稳定性试验箱的报警记录不全；稳定性考察没有进行趋势分析等。（4）供应商管理方面，常见问题为与供应商签订的质量协议内容不全；关键物料的国外供应商采用问卷审计等。（5）放行管理方面，常见问题为放行前未对目的市场的法规符合性进行审查；放行未注明产品质量等级/ 质量标准；没有证据证明对生产、质量控制（QC）和QA 或对偏差[OOS/ 超出趋势的结果（OOT）]、变更等进行审查；产品放行程序未明确是否允许在监管部门批准前放行；中间体由生产人员放行，但生产人员不具备审核检测数据能力；中间体放行未在质量部门的监督下；授权的放行职责未定期审查等。（6）仪器管理方面，常见问题为人员权限设置不合理；电子数据的备份及复查管理不足；审计追踪记录不完整；未定期对计算机化系统再确认/验证等。（7）年度质量回顾方面，常见问题为年度质量回顾不全，如缺少偏差、变更、验证等内容；年度未生产的产品是否进行质量回顾没有规定；未对关键工艺参数/ 质量属性等数据进行趋势分析；新增产品或年度生产批次较少的产品未进行质量回顾等。3.1.2　缺陷根源分析近年来，企业在接受境外药品检查机构和国内药品监管机构检查时，质量控制和质量保证方面的缺陷一直位居首位[11,14-15]，说明药品生产企业还没有真正将质量理念贯穿于药品的全生命周期，特别是变更控制、偏差处理，没有结合企业实际情况，乱用风险评估工具。药品生产企业应形成企业的独特质量文化，对所发生的变更进行科学评估；对任何偏差都恰当地处理并制定有效的纠正与预防措施；对产品进行持续稳定性考察，监控整个生命周期的质量变化；定期进行回顾分析，及时收集并处理数据，定期自查与评审，持续推动自身质量控制和质量保证体系的有效运行。3.2　确认与验证3.2.1　缺陷主要内容确认与验证的缺陷主要内容包括设备确认、工艺验证、清洁验证等方面。（1）设备确认方面，常见问题为未对个别设备进行确认；未对部分功能进行确认；设备确认报告缺少部分证明数据；计算机化系统定期确认未纳入验证主计划；设备未定期再确认。（2）工艺验证方面，常见问题为未进行工艺验证；风险评估不足或未进行风险评估；工艺验证未完成，如没有进行包装验证；工艺验证记录设计不完整等。（3）清洁验证方面，常见问题为毒理学评价人员不具备专业知识；验证的清洁程序与实际执行的不一致；清洁效果评价仅靠目视；清洁验证未包含最差条件；清洁验证未完成或部分项目未进行等。3.2.2　缺陷根源分析相较于2019 年，2023 年WHO 检查的缺陷中确认与验证方面的缺陷占比同比减少约22.43%，说明我国药品生产企业在确认与验证方面取得一定的进步，但是，企业在制定确认或验证方案时评估不充分、考虑不全面，未结合自身的实际情况来确定确认或验证的范围及程度。不论厂房设施、设备确认，还是工艺验证、清洁验证等，都应事先科学地制定计划，确保有关操作的关键要素得到有效的控制。3.3　文件管理3.3.1　缺陷主要内容文件管理的缺陷主要内容包括文件管控、批号管理、批生产记录等方面。（1）文件管控方面，常见问题为文件/ 记录未有唯一受控编码；采用活页记录且没有受控编码；文件没有定期进行审查；文件/ 记录的信息不完整或缺失等。（2）批号管理方面，常见问题为批号未对自产与委外生产的产品区分；已分配和未使用的批号追溯性不足；批号没有建立台账；批号的编制规则未定义；未对已发布但未使用的批号进行规定等。（3）批生产记录方面，常见问题为回收未使用的空白批记录未得到QA 监控；未对已分配批号但未使用的批生产记录的处理进行规定；空白批记录是否带批号没有明确；批生产记录设计内容不完整；记录填写不详细；附件不全，如没有粘贴清场合格证等。3.3.2　缺陷根源分析文件是整个质量管理体系的基石，在文件管理的相关缺陷中，文件/ 记录采用活页且不受控的问题被多次提出，采用活页增加了质量管理风险，企业应慎重对待。企业应建立有效的文件管理系统，提高文件管理的可行性和可操作性，做到文件的起草、修订、审核、批准、复制、销毁等有章可依[16]，编制的文件内容应适宜、可行，真正做到文件对实际生产和质量管理的有效指导。4　结语企业应对照WHO 药品检查的情况，结合自身产品及实际情况，将WHO 要求融入企业自身质量管理体系中，进一步深入分析，寻找差距，持续提升质量管理能力，积极参与国际市场的竞争，为患者提供安全、有效和质量可靠的药品。参考文献[1] 张宁. 解读世界卫生组织药品预认证项目[J]. 中国新药杂志，2014，23（6）：645-649.[2] 金成波，李烁．世界卫生组织药品预认证项目简介[J].医学与法学，2016，8（4）：62-66.[3] 黄宝斌，许明哲， 白东亭，等. 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FDA 对我国药品生产企业检查分析[J]. 中国新药杂志，2020，29（15）：1697-1701.[16] 马小燕，高嘉敏，谢二磊. 2020 年江西省药品生产企业检查缺陷项目分析及对策[J]. 中国药业，2021，30（23）：15-18.（收稿日期2024 年12 月24 日　编辑　王丹）------------THE END------------内容来源：中国药事 2025 年4 月 第39 卷 第4 期关注药研 一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办100余期药品研发注册与GMP合规领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2024年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的3000余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作超百期直播课，全网观看突破150万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作：15911172616

这项新的研究首次准确展示了寨卡病毒是如何实现其偷袭的。 寨卡病毒和登革热病毒是近亲。两者都是蚊子传播的黄病毒，都专门感染宿主的树突细胞。 但是，由拉荷亚免疫学研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员领导的一项新研究表明，这两种病毒使我们生病的方式截然不同。 寨卡病毒使用隐形模式。寨卡病毒潜入树突细胞，阻止树突细胞向附近的T细胞发出危险警报。登革热病毒则不同，它促使树突细胞大量产生称为促炎细胞因子的分子，从而使免疫系统超速运转。当身体努力应对这种压倒性的免疫反应时，它就会传播到新的宿主细胞。 拉荷亚免疫学研究所教授Sujan Shresta博士说，了解这些不同的感染策略是开发拯救生命疫苗的关键。她的团队正在努力开发利用抗病毒T细胞对抗寨卡病毒、登革热病毒和其他具有大流行潜力的黄病毒的疫苗。 Shresta说，“我们的最终目标是开发针对这些非常困难的病毒的疫苗。了解这些病毒如何操纵免疫反应可以帮助指导最佳疫苗方法的开发。” 为什么寨卡病毒感染的树突细胞不能呼救 这项新的研究首次准确展示了寨卡病毒是如何实现其偷袭的。研究人员使用了Aaron Carlin博士在博士后研究工作中开创的一种技术，从而仅分离出来自人类血液样本的寨卡病毒或登革热病毒感染的树突细胞。然后，他们研究了这些细胞中的基因表达，以了解它们对感染的反应。 寨卡病毒感染的树突细胞几乎没有发挥作用，研究人员终于明白了其中的原因。他们发现寨卡病毒积极抑制树突细胞中的一种重要分子，称为NF-κB p65。如果没有NF-κB p65，树突细胞就会陷入未成熟状态，无法促进T细胞对抗感染。 相比之下，登革热病毒确实会刺激树突细胞产生大量促炎细胞因子，并对这种病毒的存在产生积极反应。 前拉荷亚免疫学研究所博士后Ying-Ting Wang博士说，这一发现有助于解释为什么许多人对寨卡病毒和登革热病毒的免疫反应较弱。这项新研究还为寨卡病毒如何突破胎盘中的免疫防御机制感染发育中的胎儿提供了线索。 Carlin说，“寨卡病毒抑制任何一种富有成效的树突细胞反应。我们认为这是其发病机制的关键，它能够悄无声息地传播并在感染的人体内持续存在。” 目前，还没有针对寨卡病毒或登革热病毒的有效疫苗或治疗方法。这些新的发现可能有助于科学家们战胜这些病毒。 Shresta说，“观察这些人类细胞培养物有助于我们了解人体内发生了什么。我们的发现为我们如何开发操纵这些细胞途径的疫苗和抗病毒药物提供了信息。” 为什么寨卡和登革热疫苗至关重要 Shresta和Carlin渴望推进黄病毒研究。他们知道没有时间浪费了。 随着携带疾病的伊蚊扩展到新的栖息地，许多蚊媒病毒正在迅速传播。事实上，去年是有记录以来登革热病毒病例最严重的一年。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2024年登革热病毒感染了1亿至4亿人。这些病例包括圣地亚哥县首次出现的本地传播登革热病毒感染病例。 许多黄病毒也有大流行的潜力。在2024年的一份报告中，世界卫生组织将寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒和黄热病病毒列为研究的首要病原体，为下一次大流行做准备。 Shresta近年来一直在监测这些病毒的传播。正如她所解释的那样，其中的许多病毒在相同的区域重叠。因此，数百万人面临着从不同角度攻击树突细胞的各种黄病毒的感染风险。 Shresta正在领导开发一种“泛黄病毒”疫苗，该疫苗可以同时对抗多种黄病毒。Shresta说，“我们的挑战是开发既安全又有效的疫苗，不仅针对一种黄病毒，而且针对所有这些密切相关的黄病毒。” 与此同时，Carlin说正在寻求开发可能干扰寨卡病毒抑制NF-κB p65能力的抗病毒药物。他还想研究登革热病毒是如何过度刺激免疫系统的。 Carlin说：“了解登革热病毒如何刺激人们的休克样表型，将有助于精确指导治疗，在不抑制我们的免疫系统清除这种病毒的能力的情况下预防死亡和住院。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Ying-Ting Wang et al, Zika but not Dengue virus infection limits NF-κB activity in human monocyte-derived dendritic cells and suppresses their ability to activate T cells, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-57977-2.

▎药明康德团队编辑今日，《时代周刊》发布了2025年100位最具影响力人物（The 100 Most Influential People of 2025）榜单，其中多位在生物医药领域做出杰出贡献的先驱上榜。他们中有的带来变革生命科学和生物医学的突破，有的为预防HIV感染开发突破性疗法。本文将与读者介绍登上《时代周刊》榜单的这些生物医药领域先驱。Demis HassabisDemis Hassabis博士是谷歌DeepMind的创始人兼首席执行官，同时也是AlphaFold项目的负责人。DeepMind的研究团队构建的人工智能系统AlphaFold在2020年的国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上，仅根据蛋白质的氨基酸序列，就成功预测出大部分蛋白的3D结构，其准确性与实验手段获得的结构相差无几。这一进展解决了生物学界50年来的重大挑战，被多家媒体称为“变革生命科学和生物医学”的突破。随后的几年里，AlphaFold对超过2亿种蛋白质进行了结构预测，涵盖几乎所有科学界已知的蛋白质。Demis Hassabis博士和DeepMind公司的John Jumper博士也因为在利用人工智能预测蛋白结构方面的突出贡献，获得了2024年的诺贝尔化学奖。Robert MontgomeryRobert Montgomery博士是纽约大学朗格尼移植研究所的所长。他在扩展器官移植可及性，以及改善患者预后方面做出了突出贡献。他开创了腹腔镜肾脏捐献技术，通过更小的切口使活体捐献更安全并减少患者的疼痛。2021年，Montgomery博士的团队成功将一颗经过基因编辑改造的猪肾脏与一名人类志愿者连接在一起。这颗肾脏没有被人类的免疫系统立即排斥，并且正常工作了54个小时。业界专家将它称为异种器官移植领域的重大科学突破，有望为成千上万期盼器官移植挽救生命的患者带来新的希望。2024年，他的团队将基因编辑改造的猪肾脏移植到一位女性患者体内。这名患者成为目前接受猪肾脏移植后生存时间最长的患者。今年2月，FDA批准了针对这些基因工程改造的猪肾进一步开展异种移植的临床试验。Tomas Cihlar（左）和Wesley Sundquist（右）抗病毒药物已能将曾经致命的HIV感染转变为慢性病。然而，口服抗病毒疗法需要患者每天服药，一旦服用间断不但会降低疗效，还可能增强HIV病毒的耐药性。犹他大学的生化学家Wesley Sundquist博士和吉利德科学（Gilead Sciences）公司的病毒学家Tomas Cihlar博士经过十多年的努力，将抗病毒疗法lenacapavir开发为只需每年两次的注射药物，用于在高危人群中预防HIV感染。Sundquist博士团队在HIV衣壳蛋白方面的基础研究奠定了lenacapavir开发的科学基础。Cihlar博士在吉利德科学公司的团队找到了将药物疗效延长至六个月的方法。在多项临床试验中，每年仅需两次注射的lenacapavir作为HIV感染的暴露前预防（PrEP）疗法，达到近100%的有效率。Lenacapavir的新药申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，有望在今年年中获得批准。如果获批，它将成为首个每年两次注射的HIV预防药物。Reshma KewalramaniReshma Kewalramani博士是Vertex Pharmaceuticals公司总裁兼首席执行官。在她的领导下，Vertex公司与CRISPR Therapeutics公司联合开发的Casgevy成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑药物，为镰刀型细胞贫血症以及β地中海贫血患者带来了治愈的希望。该公司的新一代囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）调节剂组合Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）也获得FDA批准上市，可治疗约90%囊性纤维化患者。今年1月，Vertex公司开发的“first-in-class”疗法Journavx（suzetrigine）获得FDA的批准，成为二十多年来首个用于治疗急性疼痛的新机制药物。它是一款口服选择性NaV1.8抑制剂，与阿片类药物相比，可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。Christian HappiChristian Happi教授是非洲传染病基因组学卓越中心（ACEGID）主任。他对非洲在病原体进化、传播以及利用基因组学应对疫情等方面做出了变革性贡献。Happi教授率先在尼日利亚和塞拉利昂开展利用基因测序的传染病监测，尤其是在2014年埃博拉疫情期间。他的贡献包括建立流行病毒病原体的早期监测机制。借助基因测序工具，ACEGID团队在2018年识别了尼日利亚的黄热病暴发，并在2022至2023年对尼日利亚的猴痘（Mpox）疫情进行了分析。这些工作促使国家卫生部门迅速部署应急响应措施以遏制疫情蔓延。在COVID-19疫情期间，他领导团队在48小时内完成了非洲首例SARS‑CoV‑2的基因测序。Happi教授团队的工作支撑着整个西非的监测网络，推动了诊断技术和疫苗开发的进步，并培训了来自非洲53个国家的2000多名科学家。文中获奖者图片来源：获奖者工作单位官网参考资料：[1] The 100 Most Influential People of 2025. Retrieved April 16, 2025, from https://time.com/collections/100-most-influential-people-2025/免责声明：药明康德团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新