Dengue vaccine tetravalent(Sanofi)

虽然新冠疫情给疫苗赛道带来的一波红利已经远去，但是疫苗依然是生物医药行业里一个必不可少的板块。在后疫情时代，疫苗行业又会是何种发展趋势呢？在年初的JPM大会秀场上，无论是大型跨国药企，还是小型生物技术公司，亦或是CRO公司以及生命科学企业，都在努力向全世界展示自身实力，目的就是去赢得客户和投资人的青睐。疫苗界的四大巨头以及一众新兴势力也传递出一些信号。辉瑞： 新冠疫苗清库存，RSV疫苗抢份额在辉瑞在JPM上的PPT可谓极简风，关于疫苗的内容只有两页，并且没有什么实质信息。倒是在Albert Bourla（辉瑞董事长兼CEO）的访谈文稿中能得到一些有价值的信息。辉瑞最辉煌的时刻莫过于2022年，依靠着包括mRNA新冠疫苗Comirnaty和新冠感染治疗药物Paxlovid的卓越贡献，使得年销售额一举突破一千亿美元大关。然而，欣喜只在须臾之间。就在2023年新冠疫情解除之后，新冠产品的需求，无论是疫苗还是治疗药物都急剧萎缩，特别是各国政府采购订单都需要重新协商，包括美国本土还有欧洲多国。说的直白些，就是各国政府都要毁约。当然，作为这样一个庞大商业帝国的掌舵人，言语还是十分客气的，原话是“That suddenly, although they were signed, they had second thoughts if they want to honor them or not because they are governments.”但不管咋样，新冠产品库存严重积压是必须要面对的。2023年就在解决积压问题，而且这项工作还将持续到2024年甚至是2025年。同时，也涉及到新冠产品进入常规商业市场的供应及价格问题。当然，辉瑞在新产品开发上并没有放弃新冠。辉瑞正在开展新冠加流感二联苗的临床试验，目标是美国的年轻群体，因为这部分人的新冠疫苗接种率非常低，但是流感疫苗接种率达到50%。未来，辉瑞新冠加流感二联苗的定价将等同于流感疫苗，以此来吸引年轻群体。辉瑞的疫苗另一款重磅疫苗产品就是肺炎球菌结合疫苗沛儿，从原先的7价到现在的13价。2023年沛儿系列收入64.4亿美元。而在中国，已经是第二次将疫苗全部队伍裁撤，并交由科园代理。说不定在何时，辉瑞又会重新组建疫苗队伍，因为辉瑞还在开发下一代肺炎球菌疫苗，至于是多少价，出于竞争的原因，目前是保密的。辉瑞的RSV疫苗Abrysvo是在2023年5月31日在美国批准上市，而GSK的Arexvy是在2023年5月3日在美国批准上市。虽然只是晚了不到一个月时间，但辉瑞市场份额却只有35%。这是相当糟糕的成绩，辉瑞也下定决心追赶。具体分析一下，在诊所市场，辉瑞占据了60%以上的份额，但是在零售市场，却被GSK捷足先登。据刚刚公布的年报数据，辉瑞Abrysvo在2023年销售额为8.9亿美元，而GSK的Arexvy则为12.38亿英镑，约合15.5亿美元。不过，辉瑞还是有信心将Abrysvo培育成一个年销售额数十亿美元的大品种。2023年8月21日，辉瑞在美国还获批新适应症，即通过孕妇主动免疫，预防出生至6个月大的婴儿患RSV相关下呼吸道疾病（LRTD）。也就是说，从疫苗适用人群来说分成两个市场，一是老年群体，目前是GSK和辉瑞竞争，未来可能还会有Moderna的mRNA-1345预计在2024年上半年获批；而孕妇市场，目前只有辉瑞一家。默沙东：HPV疫苗一枝独秀，20价肺炎疫苗即将上市默沙东的疫苗业务除了佳达修似乎也没有其他能说得上来的产品。好在佳达修继续高歌猛进，2023年销售额强势增长29%达到88.86亿美元。其他疫苗产品（麻疹/腮腺炎/风疹/水痘多联活疫苗、五价轮状病毒活疫苗、15价肺炎结合疫苗）合并贡献38.02亿美元。未来，默沙东倚重的疫苗产品包括一款20价肺炎球菌结合疫苗，PDUFA日期是在2024年6月17日，与辉瑞直接竞争。另一款RSV疫苗也已经在3期临床试验，同样也会参与到辉瑞和GSK的竞争中。此外，V181是一款针对登革热的四价减毒活疫苗，目前在2期临床试验。此前，赛诺菲的登革热疫苗Dengvaxia在上市后出现严重不良事件（见：从Dengvaxia的兴衰看登革热疫苗的艰辛开发历程），目前仅限用于既往感染过登革热病毒的预防，而武田的登革热疫苗TAK-003虽然在欧洲等全球多地批准上市，但在美国的BLA却因为数据收集问题而在2023年7月撤回了。GSK：带状疱疹疫苗Shingrix供不应求，RSV一马当先全球传染病市场高达1050亿英镑，作为该市场的世界领导者，GSK在其管线中拥有多达67个疫苗产品。在与辉瑞抢夺RSV疫苗市场的竞争中，GSK是遥遥领先的。虽然辉瑞独占孕妇市场，但这块市场从辉瑞公布的数据来看对销售贡献并不大，市场竞争还是集中在老年群体。而且，GSK预计会在2024年将适用人群扩展到50-59岁年龄段，将是一个更大群体。此外，在全球主要市场，包括美国、欧盟、日本和英国都有先发优势。尤其是，辉瑞完败于GSK。GSK与所有主流零售药店签署了竞争性合同，从而牢牢占据零售渠道，对辉瑞取得完胜。据GSK统计，美国8300万60岁以上人群中约有600万人接种了Arexvy。不过，从销售收入来看，2023年第四季度辉瑞已经逐步缩小了与GSK的差距。Arexvy在2023年第三季度和第四季度的收入分别是7.09亿英镑（约8.88亿美元）和5.29亿英镑（约6.62亿美元），有所下降；而另一边辉瑞呈现上升势头，从第三季度的3.75亿美元增长到了5.15亿美元。从单价来讲，GSK的Arexvy的定价为305美元/剂，略便宜；而辉瑞的Abrysvo则为320美元/剂。另外，从临床试验数据来看，或许是因为GSK使用其特有的佐剂（AS01E），Arexvy预防效率优于Abrysvo。这也是GSK的一大卖点。与RSV疫苗不同的是，GSK作为后来者将在肺炎疫苗领域与辉瑞展开较量。2022年5月，GSK以33亿美元收购Affinivax，将一款24价肺炎球菌结合疫苗收入囊中，该疫苗将在2024年开展3期临床试验。GSK的脑膜炎球菌多糖结合疫苗计划在2024年上半年提交美国上市申请。此外，GSK还有一款多价mRNA候选疫苗预计在2024年上半年拿到2期临床试验数据。带状疱疹疫苗Shingrix是GSK的拳头产品，在2022年取得36亿美元的业绩基础上，2023年继续高歌猛进，增长17%达到约43亿美元。GSK也提到与智飞独家合作，扩大Shingrix在中国的供应，从而使得该产品在2026年销售额将突破40亿英镑。此外，基于12年随访数据，GSK也在研究Shingrix的加强针方案。GSK的脑膜炎系列疫苗也增长了14%，达到12.60亿英镑（近16亿美元）。赛诺菲：2030年疫苗目标收入100亿+欧元，加入RSV和肺炎疫苗大战已经将自己定位为免疫学行业领导者的赛诺菲，拥有一个无与伦比的品牌优势：巴斯德。赛诺菲在免疫学管线上重仓的不仅仅是免疫疾病的治疗性药物，还有就是疫苗同样属于免疫类药品。赛诺菲目标在2030年疫苗收入超过100亿欧元。不过，传统疫苗产品在2023年都不同程度出现下滑，流感疫苗、脊髓灰质炎/百日咳/b型流感嗜血杆菌多联疫苗和脑膜炎疫苗分别营收26.69亿欧元、21.65亿欧元和11.7亿欧元，同比下降5.5%、0.1%和0.5%。因此，赛诺菲非常倚重新产品加入RSV和肺炎产品的大战之中。先来说说RSV赛道。在2017年3月，阿斯利康与赛诺菲签署协议就Beyfortus开展全球合作，由阿斯利康负责产品开发和生产，而由赛诺菲负责商业化。2022年起陆续在全球各地批准上市，包括中国。这是一款预防新生儿和婴儿RSV感染的抗体药物。该药物并不会激发人体免疫系统，而是直接作用于RSV病毒进行抑制。在上市第一年的2023年带来5.47亿欧元业绩。未来，赛诺菲将围绕Beyfortus建立起RSV赛道的产品组合参与全球竞争。一款针对幼儿人群的RSV疫苗SP0125，已经在1/2期临床试验中获得积极结果。SP0125采用鼻腔给药，从RSV病毒入侵的起点就进行抑制。这款减毒活疫苗能够广泛保护幼儿的上下呼吸道。2024年上半年赛诺菲将启动SP0125的3期临床试验，并计划在2026年提交上市申请。这两款产品将为新生及婴幼儿提供持久保护力。当然，赛诺菲也不会放弃老年群体。一款适用于老年人的 RSV-hMPV-PIV三联mRNA疫苗SP0256正在临床1/2期，目标是在2027年提交上市申请。赛诺菲还计划加入肺炎疫苗的大战之中。赛诺菲与SK Bioscience合作开发的一款21价疫苗SP0202也已经在1/2期临床试验中获得积极结果。计划在2024年上半年启动3期临床试验，并计划在2027年提交上市申请。除此之外，赛诺菲在2023年10月从强生引进了一款肠道外病原性大肠杆菌（ExPEC）9价疫苗，目前处于3期临床试验，同样计划在2027年提交上市申请。总体而言，辉瑞、默沙东、GSK、赛诺菲仍是疫苗领域的四大巨头，未来在疫苗领域的竞争集中在RSV和肺炎领域，纷纷做了重点布局。除此之外的其他疫苗玩家，有的虽然在新冠疫情期间积极参与疫苗开发但后续并没有因此倾全力加入疫苗市场竞争，有的则是在细分赛道孤勇狂飙，也有的是凭一技傍身安身立命。强生：疫苗业务策略模糊在新冠疫情期间，强生也有疫苗紧急授权使用。此次JPM，强生并没有PPT，只能从访谈文稿中试图探寻起疫苗策略。很可惜，只字未提，或许，对于此次新冠疫情出现的机会，就是抓住一波而已，也并未因此树立其进军疫苗的决心。在其官网管线中找到的疫苗产品也是仅有两款，除了前面提到与赛诺菲合作的ExPEC疫苗之外，也就是一款登革热疫苗。阿斯利康：在疫苗业务上零星尝试在新冠疫情期间，阿斯利康也上市了疫苗和中和抗体，但遭遇波折，甚至一度让阿斯利康打算放弃疫苗业务。不过，现在看来阿斯利康的疫苗业务仍在继续。当前的重点是和赛诺菲合作的预防RSV感染的抗体药物Beyfortus，以及其刚刚收购的Icosavax的核心产品IVX-A12。这是一款RSV和hMPV的二联VLP疫苗，已经获得FDA快速审批资格，即将启动3期临床试验。未来会与前面提到的赛诺菲的三联mRNA疫苗直接竞争。此外，阿斯利康在前不久还与Omniose建立合作，开发针对超级耐药细菌的多糖结合疫苗，不过还处于十分早期。BioNTech：为mRNA疫苗联用布局，依靠license-in大力构建肿瘤管线得益于与辉瑞合作的mRNA新冠疫苗，BioNTech赚得是盆满钵满，从一家举步维艰的biotech一跃成为暴发户，开启了闭着眼睛买买买的不差钱模式。确实，175亿欧元现金，就是可以这么豪横。就如前面提到的辉瑞将新冠加流感的二联疫苗作为打开年轻群体的重点产品，这也是和BioNTech合作的。而其他疫苗产品，BioNTech则是盯上了单纯疱疹病毒、疟疾、结核、猴痘以及带状疱疹病毒。在赚了一大笔钱之后，BioNTech谋划的新赛道是肿瘤。这非常好理解，毕竟mRNA疫苗除了传染病疫苗之外，另一大领域就是肿瘤疫苗了。于是，BioNTech收购的的肿瘤项目集中在肿瘤免疫调节剂和肿瘤靶向疗法，可以与肿瘤疫苗产生协同效应。Moderna：专注深耕mRNA传染病疫苗和肿瘤疫苗另一家新冠mRNA疫苗的大赢家，Moderna则依旧依靠自身力量一心一意深耕传染病疫苗和肿瘤疫苗领域。除了之前提到的针对老年群体的RSV病毒mRNA疫苗即将于2024年上半年获批，参与到GSK和辉瑞的大战之外，其他众多项目也都陆续进入后期。包括流感，以及新冠加流感二联mRNA疫苗，也会继续与辉瑞/BioNTech保持直接竞争。此外，CMV病毒疫苗已经完成3期临床试验招募，疗效数据预计在2024年读出，有望在2025年提交上市申请并获批上市。Dynavax：以佐剂安身立命，乙肝疫苗用于血液透析患者将有结果佐剂是特定疫苗的关键成分，也是近年来疫苗领域重点研究对象。除了传统铝佐剂，以及GSK开发的系列佐剂之外，Dynavax是佐剂领域的新兴力量，尤其是乙肝疫苗Heplisav-B上市以来，CpG 1018佐剂的效果和安全性得到验证。一方面，Dynavax继续开发基于CpG 1018作为佐剂的其他疫苗，另一方面也在对外授权CpG 1018佐剂。例如来自中国的三叶草就将CpG 1018用于开发新冠疫苗。目前，Dynavax重点推进的三个项目是带状疱疹、百白破三联以及鼠疫，都在1/2期临床试验阶段。当然，最为期待的还是Heplisav-B的补充上市申请用于血液透析患者，预计在2024年5月有结果。Heplisav-B在2023年已经贡献了2.13亿美元业绩，占据美国44%市场份额，特别是零售市场已经达到60%。Novavax：减员瘦身控制成本另一家拥有佐剂技术平台的新兴势力就是Novavax。Matrix-M佐剂是一种由纯化的皂苷组分与胆固醇和磷脂混合形成稳定的纳米颗粒，目前已经在新冠疫苗和疟疾疫苗中批准使用。此外，Novavax也在开发新冠加流感的二联疫苗，目前处于2期临床试验阶段，目标在2026年批准上市，同样也会使用其独有的Matrix-M佐剂。不过，2023年Novavax也在经历困难时期。同辉瑞一样，在努力解决后新冠时代所带来的市场萎缩，具体来说原先的疫苗生产合同不得不终止。为此Novavax在2023年减员20%，而且计划在2024年进一步缩减人力规模约12%。此外，2024年也会将行政管理费用和研发投入控制在7.5亿美元以内。这两家，Dynavax和Novavax都是有各自的特色佐剂平台，基于此开发疫苗管线，同时也可以将佐剂平台对外授权。有所不同的是，前者并未投身于新冠疫苗，而只是对外授权佐剂平台；而后者目前受累于新冠疫情之后市场急剧萎缩导致的困境，面对这样的局面，即便是宇宙大药厂辉瑞也在艰难应对，更何况是规模体量远不及辉瑞的Novavax，而且疟疾疫苗是供应欠发达地区，其中的利润空间可想而知。Minervax：开发B组链球菌感染疫苗的孤勇者这家丹麦公司成立于2010年，拿到的资金，无论是融资还是资助，一共不超过2亿欧元。公司专注于研发B组链球菌感染（Group B Streptococcal infections）疫苗。最快的项目选用了传统的铝佐剂，也拿到了美国FDA的快速审批资格，以及欧盟的PRIME资格。公司计划在2024年启动3期临床试验。说起B组链球菌感染，这种感染主要发生在孕产妇和新生儿，会导致死产和早产，也会造成新生儿出现败血症、肺炎和脑炎。全球市场规模是10~20亿美元，除非能够做到通吃，否则大公司肯定是看不上这类项目的，未来也不见得有被收购的可能性。因此，Minervax眼下只能做一个孤勇者，在这个领域选择独自前行。疫苗新旧势力：高度集中的市场竞争纵观后新冠疫情时代，有些企业还在努力摆脱市场急剧萎缩带来的不利影响，也有企业在开发下一代新冠疫苗，以及新冠加流感的二联苗。更多企业是在围绕RSV（各年龄段以及联苗）、肺炎（多价）、流感（多价）、带状疱疹以及登革热等大市场展开竞赛。就技术手段而言，佐剂依然是离不开的话题，但自带佐剂效应的mRNA-LNP疫苗也在得到广泛认可而会陆续研发进入市场。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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作者｜YY2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。  01  Acomplia ·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）·开发商：赛诺菲-安万特·批准年份：2006 年（英国）·适应症和用途：厌食抗肥胖药物·失败原因：安全性问题、市场表现不佳早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。  02  Effient·药物：Effient（prasugrel）·开发商：礼来·批准年份：2009年·适应症和用途：抗血栓·失败原因：安全性当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。2009年7月， 由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。  03  Exubera图片来源：HMP Global·药物：Exubera（胰岛素）·开发商：辉瑞·批准日期：2006年·适应症：糖尿病·失败原因：产品设计及价格辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。 彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。  04  Beovu（Brolucizumab） 图片来源：Fierce Pharma·药物：Beovu（Brolucizumab）·开发商：诺华·批准日期：2019年10月8日·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)·失败原因：安全性引发的法律诉讼诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。  05  药物：Eucrisa图片来源：McKensson Medical-Surgical·药物：Eucrisa（Crisaborole）·开发商：辉瑞·批准日期：2016年12月·适应症：特应性皮炎·失败原因：商业竞争、市场表现不佳2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。  06  Rubraca 图片来源：Medpage Today·药物：Rubraca（Rucaparib）·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）·批准日期：2016年12月·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌·失败原因：药效不佳，安全性问题Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。  07  Steglatro图片来源：Your Canada Drug Store·药物：Steglatro（ertugliflozin）·开发商：辉瑞·批准日期：2017年12月19日·适应症：2型糖尿病·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。  08  Ocaliva 图片来源：eMPR.com·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）·开发商：Intercept Pharmaceuticals·批准日期：2016年5月·适应症：原发性胆汁性胆管炎·失败原因：主要适应症未获批虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。  09  Lartruvo 图片来源：Cancer Therapy Advisor·药物：Lartruvo（Olaratumab）·开发商：礼来·批准日期：2016年10月19日·适应症：软组织肉瘤（STS）·失败原因：上市后验证性研究失败Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。  10  Dengvaxia （图片来源：Science）部分因Dengvaxia丧失儿童的父母， 出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）·开发商：Sanofi Pasteur·批准日期：2023年8月8日·适应症：登革热疫苗·失败原因：安全问题作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。 主要参考文献 1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓