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盘点 | 全球小核酸药物临床Ⅱ/Ⅲ期试验概况
2023-08-29
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生物制品圈
siRNA
临床2期
临床3期
信使RNA
寡核苷酸
近年来FDA已批准了多款小核酸药物,主要用于治疗罕见病。截至2023年,全球小核酸药物进入临床管线的共有近80个,覆盖神经、心血管、
感染
和
肿瘤
等领域,共计有 15 款小核酸药物获批上市。但有2款早期ASO药物与1款适配体药物由于销售额过低等原因而退市,目前仍在市场的有7款ASO、5款siRNA药物。上市小核酸药物已在盘点 | 小核酸药物的详细分类及上市情况中详细总结,感兴趣的朋友可以点击链接查阅,本文接着盘点小核酸药物在Ⅲ期/Ⅱ期临床阶段的进展情况。 图注:全球已上市小核酸药物(含已退市) 01 全球小核酸药物Ⅲ期临床概览 图注:全球小核酸药物Ⅲ期临床概览1.1 TivanisiranSylentis推出的Tivanisiran (SYL1001) 是一种 siRNA,用于
干眼症
的治疗。
干眼症(DED)
的特征是泪膜改变,伴有
眼部炎症
和
神经感觉异常
,这种情况的主要临床症状是泪液不稳定和
眼损伤
。
Tivanisiran
用于沉默瞬时受体电位
香草素1(TRPV1)
mRNA。
Tivanisiran
旨在减少眼部不适和疼痛,并被证明可以改善人类和动物模型中的眼充血和泪液质量。目前
Tivanisiran
处在Ⅲ期试验阶段,评估治疗治疗
干眼症
以及
干燥综合征
引起的
干眼症
的安全性,研究预计在2023年下半年到2024年上半年完成(NCT05310422;NCT04819269)。1.2 BepirovirsenGSK推出的
Bepirovirsen
作为用于治疗
乙型肝炎
的ASO治疗药物,Ⅱ期临床结果显示可降低
乙型肝炎
表面抗原(HBsAg)和
乙型肝炎
病毒(HBV)DNA的水平。
乙型肝炎
病毒利用这些RNA在受
感染
肝细胞中自我复制,产生病毒抗原(蛋白),而生成的病毒抗原能帮助病毒逃脱免疫系统清除,从而促使
乙型肝炎
疾病慢性化。ASO通过招募肝脏自身的酶将病毒RNA降解成无活性形式并将其清除。RNA水平降低使病毒和肝细胞生成的HBsAg均减少。
Bepirovirsen
具有通过
Toll样受体8(TLR8)
刺激免疫应答的特性,这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。对于
Bepirovirsen
有效性和安全性的Ⅲ期临床试验预计在2026年初结束(NCT05630807;NCT05630820)。1.3
Leqvio
®(
Inclisiran
) Novartis Pharma GmbH
诺华制药
公司推出的
Leqvio
®(
Inclisiran
),作为饮食控制的一种辅助手段,用于治疗成人
原发性高胆固醇血症
(杂合子家族性和非家族性)或
混合型血脂异常
。
Leqvio
是一款siRNA疗法。使用该药可以持续降低患者LDL-C引起的心血管疾患的发病率。
Leqvio
可与编码
PCSK9
蛋白的mRNA结合,通过RNA的干扰作用来防止肝脏生成
PCSK9
蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制
LDL受体
的回收和再利用。而降低体内
PCSK9
的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,进而将它们从血液中清除。目前此药正在进行一项Ⅲ期临床实验以评估对已确诊
心血管疾病(CVD)
参与者的主要不良心血管(MACE)事件的益处。预计在2027年完成(NCT05004675)。1.4
Oxlumo
®(
Lumasiran
)由
Alnylam
研发的
Lumasiran
于2020年11月23日被FDA批准上市作为首个治疗原发性高草酸尿1型(PH1)的药物。PH1是一种罕见的遗传性疾病。
Oxlumo
获得孤儿药称号和突破性治疗指定。
Lumasiran
是一种靶向
HAO1
的siRNA,与含有N-乙酰半乳糖胺的配体共价连接,通过RNAi靶向肝细胞中的
羟基酸氧化酶1 (HAO1)
的mRNA,从而降低乙醇酸氧化酶(GO)酶的水平。GO酶水平的降低可以降低乙醛酸的可利用量,乙醛酸是产生草酸的底物。由于谷氨酸脱羧酶位于导致PH1的丙氨酸:乙醛酸氨基转移酶(AGT)缺陷酶的上游,Lumasiran的作用机制与潜在的
AGXT
基因突变无关。此药目前正在进行多项Ⅲ期临床试验(NCT04152200;NCT04152200),旨在评估
Lumasiran
在
原发性高草酸尿症
1 型婴幼儿、儿童、成人以及晚期原发性PH1患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学。1.5 QR-110QR-110 是一种基于 RNA 的寡核苷酸,旨在解决 CEP290 基因中 p.Cys998X 突变引起的Leber先天性黑朦10(LCA10)的根本原因。
LCA
是儿童遗传病导致的
失明
的最常见原因,由一组疾病组成,其中
LCA
10是更严重的形式之一。p.Cys998X突变是前mRNA中一个核苷酸的取代,导致mRNA和非功能性
CEP290
mRNA的异常剪接。
QR-110
旨在恢复正常(野生型)
CEP290
mRNA,通过结合前 mRNA 中的突变位置导致前 mRNA 正常剪接,从而产生正常的
CEP290
蛋白。
ProQR Therapeutics
正在进行一项双盲、随机、对照、多剂量Ⅱ/Ⅲ期临床研究,目的是评估通过玻璃体内注射给予的
QR-110
在治疗
LCA
受试者的疗效、安全性、耐受性和全身暴露。1.6 UltevursenProQR Therapeutics正在进行关于
Ultevursen
(以前称为
QR-421a
)的Ⅱ/Ⅲ期临床试验,本研究的目的是评估通过玻璃体内注射(IVT)给予
Ultevursen
的疗效安全性和耐受性,用于由于USH13A基因外显子2突变引起的
视网膜色素变性(RP)
受试者。此项研究预计在2024年完成。
Ultevursen
是一种基于单链 RNA的寡核苷酸,可以阻止因
USH2A
基因(编码 usherin 蛋白)的第13外显子突变而导致的
色素性视网膜炎
患者的视力下降。它通过眼睛玻璃体内注射给药,并已在美国和欧盟获得孤儿药指定,并获得了 FDA 的快速通道和罕见儿科疾病指定。研究预计在2024年底完成(NCT03913143;NCT04855045)。 02 全球小核酸药物Ⅱ期临床概览 图注:全球小核酸药物Ⅱ期临床概览2.1 SYL1801SYL1801Ⅱ期临床试验由
Sylentis
公司发起。
SYL1801
是一种靶向
NRARP(NOTCH Regulated Ankyrin Repeat Protein)
的siRNA,使用
Sylentis
专有的SirFinderTM进行工程设计,用于预防和/或控制
湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)
的进展。
SYL1801
作为滴眼液给药,以转录下调
NRARP
的表达,
NRARP
在控制视网膜中新血管生成中起重要作用,这与基于抗
VEGF
药物的常规抗血管生成疗法所针对的靶标不同。目前该药正在进行Ⅱ期临床招聘,该临床试验的目的是比较三种不同剂量的SYL1801滴眼液的安全性和对视力的影响,预计在2022年11月22日完成(NCT05637255)。2.2
ALN-HSD
由Regeneron和Alnylam发起的关于
ALN-HSD
的Ⅱ期临床研究,
ALN-HSD
作为皮下注射 RNAi 治疗药物,靶向
HSD17B13
基因,用于治疗
NASH
。此项研究以
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者为对象,旨在评估
ALN-HSD
在患有
NASH
伴有遗传危险因素的
纤维化(NASHGEN-2)
的成年患者中的疗效和安全性(NCT05519475)。
NASH
是
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
的一种形式,当脂肪在肝细胞中积聚,损害它们,并使肝脏因纤维化(疤痕组织)而发炎和僵硬时,就会发生
NASH
。
NASH
可以进展为
肝硬化(长期疤痕)
和
肝衰竭
,预计2026年12月09日完成。2.3
OLX10010
由
OliX
公司发起的一项随机、双盲、受试者内、安慰剂对照的Ⅱa期临床实验,评估
OLX10010
作为辅助疗法减少疤痕修复手术后
肥厚性疤痕
复发的疗效。
OLX10010
是一种穿透细胞的不对称siRNA(cp asiRNA),可干扰
结缔组织生长因子(CTGF)
的表达。这项研究的目的是确定
OLX10010
在减少
肥厚性疤痕
复发方面的疗效,该研究将评估疤痕整复手术后
肥厚性疤痕
的减少和复发情况。预计在2023年9月份完成(NCT04877756)。2.4
ALN-KHKALN-KHK
是一种靶向
酮己糖激酶(KHK)
的研究性RNAi治疗药物,用于治疗
2型糖尿病(T2DM)
。
ALN-KHK
采用
Alnylam
Alnylam
的增强稳定化学增强型(ESC+)GalNAc偶联物技术,该技术能够以更高的选择性和广泛的治疗指数进行皮下给药。
2型糖尿病
是一种全球性疾病,影响着世界6%以上的人口,全世界的发病率和流行率正在上升,估计有超过450.55亿人受到影响。Alnylam于2023年3月发起随机、双盲、安慰剂对照、由两部分组成的Ⅰ/Ⅱ 期研究,研究单剂量
ALN-KHK
对
肥胖
成年健康志愿者
超重
和多剂量
ALN-KHK
在
肥胖
2 型糖尿病
患者中的安全性、耐受性、有效性、药代动力学和药效学。此项研究预计在2024年上半年完成(NCT05761301)。2.5
ALN-AGT01
同样由Alnylam发起,以评估RNAi疗法药物
ALN-AGT01
在
轻度至中度高血压(KARDIA-1)
患者中的有效性和安全性的一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围多中心研究Ⅱ 期研究正在开展,此项研究预计在2025年完成(NCT04936035)。2.6 SQY512023年4月份由
SQY Therapeutics
发起一项单中心、开放标签Ⅰ/Ⅱa 期研究,旨在评估
SQY51
在
杜氏肌营养不良症
患者中的安全性、药代动力学和药效学。
杜氏肌营养不良症(DMD)
是一种遗传性疾病,导致身体所有肌肉进行性退化。它是由位于X染色体上的
DMD
基因(突变)异常引起的,该基因编码肌营养不良蛋白,肌营养不良蛋白是一种对肌肉纤维正常运作至关重要的蛋白质。
SQY51
是一种反义寡核苷酸,旨在杂交到
DMD
基因的pre-mRNA转录本上的特定位点,以便在mRNA成熟(外显子跳跃)期间去除突变基因的某些元素,以恢复功能性截短肌营养不良蛋白的产生。
SQY51
使用“三环DNA”家族的非天然核苷酸,它们的优点是非常稳定,并且比天然对应物更有效地与RNA靶标杂交。12名患者(6岁以上)将被纳入试验。研究的第1阶段,将持续13周,他们都将接受6次递增剂量的
SQY51
静脉注射。对于第2a 阶段,第1阶段的参与者将被分为3个队列,每个队列用不同剂量的
SQY51
治疗32周,此项研究预计在2025年完成(NCT05753462)。 图注:SQY51建模2.7 K3228836
GlaxoSmithKline
研发的ASO化合物
GSK3228836
,目前正在开展一项单盲、随机、对照的Ⅱ期研究,旨在量化序贯治疗的疗效,并确定序贯治疗相对于
GSK3228836
治疗在接受NA治疗的
CHB
患者中的附加值。此项研究从2022年3月份开始,预计2026年结束(NCT05276297)。2.8
STK-001
Stoke Therapeutics
推出的
STK-001
用于治疗儿童和青少年
Dravet综合征
。
STK-001
为一种反义寡核苷酸药物,有可能成为第一种针对
Dravet综合征
根本病因的改善性疗法。
Dravet综合征
是一种严重的
进行性遗传性癫痫
,特征表现为出生后一年内开始频繁、持续和难治性的
癫痫发作
。由于该疾病可导致相关发育迟缓和
认知障碍
,因此被归类为
发育性和癫痫性脑病
。
STK-001
通过利用SCN1A基因的非突变(野生型)拷贝来恢复生理性NaV1.1基因表达,进而上调NaV1.1蛋白的表达,从而减少
癫痫发作
和显著非发作性并发症的发生。
Stoke
目前的临床前数据已经证明
STK-001
的作用机制和概念。FDA已授予
STK-001
孤儿药称号,作为治疗
Dravet综合征
的新的潜在疗法。目前
Stoke Therapeutics
正在评估
Dravet综合征
患者单次和多次递增剂量
STK-001
的安全性和耐受性,预计2027年和2025年完成(NCT04740476;NCT04442295)。2.9 IGV-001Imvax目前正在进行一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 Ⅱb 期研究,旨在评估
IGV-001
(一种靶向 IGF-001R 的反义寡核苷酸 (IMV-1) 的自体细胞免疫疗法)在新诊断的
胶质母细胞瘤(GBM)
患者中的安全性和有效性。
IGV-001
是一款针对
多形性胶质母细胞瘤
的疫苗,由三种物质组成:患者的
肿瘤
细胞、
IGF-1R
反义寡核苷酸(IMV-001)、渗透室( bio-diffusion chamber,其允许大分子渗出)。
IGV-001
首先从收集
GBM
患者手术切除的
肿瘤
细胞开始,然后经过
IGF-1R
反义寡核苷酸(IMV-001)处理,将
肿瘤
细胞推向受控细胞死亡。最后将这些处理过的细胞再次混合过量的IMV-001(作为佐剂)置于渗透室中,最后在手术后的24小时内植入患者的腹部。植入时间达到48小时后,将其取出,完成疫苗接种全过程。这一创新疫苗已经被美国FDA授予孤儿药资格。此项试验于2023年3月开始,预计2027年完成研究(NCT04485949)。2.10
BP1001
Bio-Path Holdings目前正在进行一项 IIa 期开放标签临床试验,旨在评估
BP1001
(脂质体
Grb2
反义寡核苷酸)与
维奈托克
加
地西他滨
联合用于不适合强化诱导治疗的
难治性/复发性急性髓性白血病(AML)
患者的安全性、药代动力学、药效学和疗效。
生长因子受体
结合
蛋白-2(Grb2)
对癌基因信号传导和
肿瘤
进展至关重要。
BP1001
是一种脂质体掺入的
Grb2
反义寡核苷酸,可抑制
Grb2
表达。I/Ib 期单中心研究表明,
BP1001
的安全性高达 90 mg/m2
BP1001
与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合治疗
AML
患者的剂量和疗效。本次研究的主要目的是评估:(1)
BP1001
加
维奈托克
加
地西他滨
的组合是否比
维奈托克
加
地西他滨
在不能或选择不接受更高强度化疗的未经治疗的
AML
受试者中提供更大的疗效(完全缓解 [CR]、完全缓解伴不完全血液学恢复 [CRi]、完全缓解伴部分血液学恢复 [CRh]);(2)基于
BP1001
的治疗是否比强化化疗(通过历史比较)对难治性/复发性AML的受试者提供更大的疗效(CR,CRi,CRh)。研究预计于2024年底结束(NCT04196257;NCT02781883)。2.11 QR-1123ProQR Therapeutics发起的一项前瞻性首次人体研究,评估
QR-1123
在因视紫红质(RHO)基因 P23H 突变而导致的
常染色体显性视网膜色素变性 (adRP)
受试者中的安全性和耐受性。
QR-1123
是一种反义寡核苷酸,旨在特异性靶向突变型P23H mRNA,以选择性降低P23H蛋白的表达,同时保留野生型(WT)RHO蛋白的表达。据推测,突变P23H mRNA的减少将减少显性阴性蛋白的有害作用,并应导致WT视紫红质蛋白在光感受器中的功能增加。WT
RHO
功能的恢复有望改善因P23H突变引起的adRP患者的视力(NCT04123626)。2.12 PRAX-222
Praxis Precision Medicines
推出的
PRAX-222
是一种反义寡核苷酸,旨在选择性地降低
SCN2A功能获得性癫痫
SCN2A
功能获得性癫痫患者SCN2A基因编码蛋白的表达水平。
PRAX-222
在体外研究中可降低SCN2A的基因表达和蛋白质的水平。在SCN2A小鼠模型中,
PRAX-222
可显著且剂量依赖性地减少小鼠
癫痫发作
、改善小鼠的行为和运动活动,并增加存活率,有望成为首个能够缓解该疾病的疗法。目前,
PRAX-222
已获得FDA的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格,以及欧洲药品管理局(EMA)的用于治疗
SCN2A-DEE
SCN2A
-DEE的孤儿药资格。目前此药正在进行Ⅱ期临床试验,旨在研究多剂量
PRAX-222
在
早发性SCN2A发育性和癫痫性脑病
SCN2A
发育性和癫痫性脑病儿童参与者中的安全性和有效性(NCT05737784)。2.13 BNT112BNT112由信使核糖核酸(mRNA [或RNA])组成,靶向在新生和
转移性前列腺癌
中表达的5种抗原,这些抗原分别与脂质体复合以形成血清稳定的RNA脂复合物(
RNA-LPX
)。
BioNTech SE
正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验以评估 BNT112 癌症疫苗单药治疗或与
西米普利单抗
联合治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌
(
mCRPC
:第 1 部分和第 2 部分 Arm 1A 和 1B)和
高风险局部前列腺癌 (LPC)
患者的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效。此项研究预计在2023年下半年结束(NCT04382898)。2.14
mRNA-3705
& mRNA-3927mRNA-3705是一款治疗
甲基丙二酸血症(MMA)
的在研mRNA疗法,通过静脉输注给药,用于治疗因为甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶(MUT)缺失引起的MMA患者。
mRNA-3927
旨在指导机体恢复导致
丙酸血症(PA)
的缺失或功能失调的蛋白质。旨在评估
mRNA-3705
的长期安全性和评估
mRNA-3927
对先前参加过研究
mRNA-3927
-P101(NCT04159103)的
丙酸血症(PA)
参与者施用
mRNA-3927
的长期安全性的Ⅱ期临床试验由
ModernaTX
公司发起,两项试验均预计在2030年以后收官(NCT05295433;NCT04899310)。2.15
Sapablursen
由专注小核酸技术研发和创新技术的
Ionis
公司推出的
Sapablursen
,原名
ISIS 702843
,IONIS-TM
PRSS6-LRx
,是一种在研配体偶联反义(LICA)药物,旨在靶向
TMPRSS6
基因以调节铁调素的产生。铁调素是铁稳态的关键调节因子。通过调节铁调素的表达,
Sapablursen
有可能对以缺铁为特征的疾病产生积极影响,例如
真性红细胞增多症(PV)
。目前此药处于 Ⅱa 期临床研究阶段,研究旨在评估
Sapablursen
用于静脉切开术
依赖性真性红细胞增多症 (PD-PV)
患者的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和药效学。研究预计在2025年初完成(NCT05143957)。 小结 除了以上15种处于Ⅱ期临床试验和6种Ⅲ期临床阶段的小核酸药物之外,还有近40种处于Ⅰ期临床研究阶段,涵盖siRNA、mRNA、ASO等。小核酸药物技术在企业分布上形成了两类具有代表性的企业,一类是专注小核酸技术研发和创新技术的公司,例如
Ionis
、
Alnylam
等,另一类是生物医药巨头公司通过合作开发布局小核酸药物领域,例如
罗氏
、
阿斯利康
、
诺华
等。小核酸药物具有靶向特异性强、药物作用长效、研发周期短、靶点丰富以及高效性,与传统药物相比,具有多重技术优势,多样化的研发模式也使得小核酸药物研发资源的使用更加高效。目前小核酸药物行业整体具有较高景气度、良好竞争格局、较大潜在市场规模的特性,逐步稳健快速发展。参考资料:1.Moreno-Montañés J, Bleau AM, Jimenez AI.
Tivanisiran
, a novel siRNA for the treatment of dry eye disease. Expert
Opin
Investig Drugs. 2018;27(4):421-426. doi:10.1080/13543784.2018.14576472.Girach A, Audo I, Birch DG, et al. RNA-based therapies in inherited retinal diseases. Therapeutic Advances in Ophthalmology. 2022;14. doi:10.1177/251584142211346023.Ana Isabel Jimenez, Veronica Ruz, Laura Rico, Tamara Martinez, Susana Monteiro, Ascension Cuesta, Amor Guerra, Alba Cuenca, Victoria Gonzalez; SYL1801: Preclinical Efficacy and Safety of a siRNA-based eye drops treatment for Age Related Macular Degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019;60(9):5389.
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机构
北京诺华制药有限公司
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
ProQR Therapeutics NV
[+12]
适应症
感染
癌症
干眼症
[+38]
靶点
TRPV1
TLR8
PCSK9
[+17]
药物
Tivanisiran
Bepirovirsen
英克司兰钠
[+23]
标准版
¥
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