A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of siRNA Gene Silencing for the Treatment of Non- Alcoholic Steatohepatitis (NASH) in Participants With Genetic Risk Factors

This study is researching an investigational drug called ALN-HSD (called "study drug"). This study is focused on participants who are known to have non-alcoholic steatohepatitis (NASH). NASH is a form of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Recently, the name metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH) has been introduced to replace NASH and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) to replace NAFLD. NASH occurs when fat builds up in liver cells, damaging them, and making the liver inflamed and stiff from fibrosis (scar tissue). NASH can progress to cirrhosis (long term scarring) and liver failure (when the liver cannot perform its job). The aim of the study is to see the effect of the study drug on lessening liver scarring side effects related to NASH.
The study is looking at several other research questions, including:
* How the study drug works to improve liver function and lessen NASH related inflammation in the liver
* What side effects may happen from receiving the study drug
* How much study drug and study drug metabolites (byproduct of the body breaking down the study drug) are in the blood at different times
* Better understanding of the study drug and NASH

开始日期2023-02-09

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

NCT04565717 / Terminated临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 3-Part Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single Dose ALN-HSD in Healthy Adult Subjects and Multiple Dose ALN-HSD in Adult Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of single ascending doses of ALN-HSD in healthy participants (Part A) and multiple doses of ALN-HSD in patients with NASH (Parts B and C).

开始日期2020-10-09

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Rapirosiran 相关的临床结果

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211

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2024-11-01·Lancet Diabetes & Endocrinology

Association of BMI, lipid-lowering medication, and age with prevalence of type 2 diabetes in adults with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a worldwide cross-sectional study

Article

BACKGROUND:

Statins are the cornerstone treatment for patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia but research suggests it could increase the risk of type 2 diabetes in the general population. A low prevalence of type 2 diabetes was reported in some familial hypercholesterolaemia cohorts, raising the question of whether these patients are protected against type 2 diabetes. Obesity is a well known risk factor for the development of type 2 diabetes. We aimed to investigate the associations of known key determinants of type 2 diabetes with its prevalence in people with heterozygous familial hypercholesterolaemia.

METHODS:

This worldwide cross-sectional study used individual-level data from the EAS FHSC registry and included adults older than 18 years with a clinical or genetic diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolaemia who had data available on age, BMI, and diabetes status. Those with known or suspected homozygous familial hypercholesterolaemia and type 1 diabetes were excluded. The main outcome was prevalence of type 2 diabetes overall and by WHO region, and in relation to obesity (BMI ≥30·0 kg/m²) and lipid-lowering medication as predictors. The study population was divided into 12 risk categories based on age (tertiles), obesity, and receiving statins, and the risk of type 2 diabetes was investigated using logistic regression.

FINDINGS:

Among 46 683 adults with individual-level data in the FHSC registry, 24 784 with heterozygous familial hypercholesterolaemia were included in the analysis from 44 countries. 19 818 (80%) had a genetically confirmed diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolaemia. Type 2 diabetes prevalence in the total population was 5·7% (1415 of 24 784), with 4·1% (817 of 19 818) in the genetically diagnosed cohort. Higher prevalence of type 2 diabetes was observed in the Eastern Mediterranean (58 [29·9%] of 194), South-East Asia and Western Pacific (214 [12·0%] of 1785), and the Americas (166 [8·5%] of 1955) than in Europe (excluding the Netherlands; 527 [8·0%] of 6579). Advancing age, a higher BMI category (obesity and overweight), and use of lipid-lowering medication were associated with a higher risk of type 2 diabetes, independent of sex and LDL cholesterol. Among the 12 risk categories, the probability of developing type 2 diabetes was higher in people in the highest risk category (aged 55-98 years, with obesity, and receiving statins; OR 74·42 [95% CI 47·04-117·73]) than in those in the lowest risk category (aged 18-38 years, without obesity, and not receiving statins). Those who did not have obesity, even if they were in the upper age tertile and receiving statins, had lower risk of type 2 diabetes (OR 24·42 [15·57-38·31]). The corresponding results in the genetically diagnosed cohort were OR 65·04 (40·67-104·02) for those with obesity in the highest risk category and OR 20·07 (12·73-31·65) for those without obesity.

INTERPRETATION:

Adults with heterozygous familial hypercholesterolaemia in most WHO regions have a higher type 2 diabetes prevalence than in Europe. Obesity markedly increases the risk of diabetes associated with age and use of statins in these patients. Our results suggest that heterozygous familial hypercholesterolaemia does not protect against type 2 diabetes, hence managing obesity is essential to reduce type 2 diabetes in this patient population.

FUNDING:

Pfizer, Amgen, MSD, Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, and Regeneron.

2024-09-01·Biomaterials advances

Alendronate/lactoferrin-dual decorated lipid nanocarriers for bone-homing and active targeting of ivermectin and methyl dihydrojasmonate for leukemia

Article

作者: Abdallah, Ossama Y ; Abou-Elnour, Fatma S ; Essawy, Marwa M ; El-Habashy, Salma E

Chronic myeloid leukemia is a hematological cancer, where disease relapse and drug resistance are caused by bone-hosted-residual leukemia cells. An innovative resolution is bone-homing and selective-active targeting of anticancer loaded-nanovectors. Herein, ivermectin (IVM) and methyl dihydrojasmonate (MDJ)-loaded nanostructured lipid carriers (IVM-NLC) were formulated then dually decorated by lactoferrin (Lf) and alendronate (Aln) to optimize (Aln/Lf/IVM-NLC) for active-targeting and bone-homing potential, respectively. Aln/Lf/IVM-NLC (1 mg) revealed nano-size (73.67 ± 0.06 nm), low-PDI (0.43 ± 0.06), sustained-release of IVM (62.75 % at 140-h) and MDJ (78.7 % at 48-h). Aln/Lf/IVM-NLC afforded substantial antileukemic-cytotoxicity on K562-cells (4.29-fold lower IC₅₀), higher cellular uptake and nuclear fragmentation than IVM-NLC with acceptable cytocompatibility on oral-epithelial-cells (as normal cells). Aln/Lf/IVM-NLC effectively upregulated caspase-3 and BAX (4.53 and 15.9-fold higher than IVM-NLC, respectively). Bone homing studies verified higher hydroxyapatite affinity of Aln/Lf/IVM-NLC (1 mg; 22.88 ± 0.01 % at 3-h) and higher metaphyseal-binding (1.5-fold increase) than untargeted-NLC. Moreover, Aln/Lf/IVM-NLC-1 mg secured 1.35-fold higher in vivo bone localization than untargeted-NLC, with lower off-target distribution. Ex-vivo hemocompatibility and in-vivo biocompatibility of Aln/Lf/IVM-NLC (1 mg/mL) were established, with pronounced amelioration of hepatic and renal toxicity compared to higher Aln doses. The innovative Aln/Lf/IVM-NLC could serve as a promising nanovector for bone-homing, active-targeted leukemia therapy.

2024-08-01·Acta Biomaterialia

Hydrogel-forming viscous liquid in response to ROS restores the gut mucosal barrier of colitis mice via regulating oxidative redox homeostasis

Article

作者: Wang, Jie ; Li, Dingwei ; Hu, Sunkuan ; Shangguan, Jianxun ; Xu, Helin ; Jiang, Zhijiang ; Zhao, Yingzheng ; Chen, Yi ; Ding, Bingyu ; Yu, Fengnan

The disrupted oxidative redox homeostasis plays a critical role in the progress of ulcerative colitis (UC). Herein, hydrogel-forming viscous liquid (HSD) composed of cysteamine-grafted hyaluronic acid (HS) and superoxide dismutase (SOD) has been designed for UC. When the viscous HSD liquid was infused into colitis colon, SOD would convert the pathological superoxide (O₂^·-) to hydrogen peroxides (H₂O₂), which was subsequently scavenged by HS. Accordingly, the sol-gel transition of HSD was initiated by scavenging H₂O₂, enhancing its adhesion toward colitis colon. H₂O₂-treated HSD presented the higher storage modulus and stronger adhesion force toward porcine colon than the untreated HSD. Besides, H₂O₂-treated HSD presented the slower erosion profile in the colitis-mimicking medium (pH 3-5), while its rapid degradation was displayed in physiologic condition (pH7.4). The combination of pH-resistant erosion and ROS-responsive adhesion for HSD rendered it with the specifical retention on the inflamed colonic mucosa of DSS-induced colitis mice. Rectally administrating HSD could effectively hinder the body weight loss, reduce the disease activity index and improve the colonic shorting of DSS-induced colitis mice. Moreover, the pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6 and TNF-α) were substantially decreased, the colonic epitheliums were well rearranged and the tight junction proteins were greatly recovered after HSD treatment. Besides, HSD also modulated the gut flora, markedly augmenting the abundance of Firmicutes, Barnesiella and Lachnospiraceae. Moreover, HSD treatment could regulate oxidative redox homeostasis via activating Nrf2-HO-1 pathway to reduce ROS and malondialdehyde and upregulate antioxidant enzymes (SOD, GPx and GSH). Collectively, HSD might be a promising therapy for UC treatments. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Herein, a hydrogel-forming viscous liquid (HSD) was designed by cysteamine-grafted hyaluronic acid (HS) and superoxide dismutase (SOD) for UC treatments. When the viscous HSD liquid was infused into a colitis colon, SOD would convert the pathological superoxide to hydrogen peroxides (H2O2), which was subsequently scavenged by HS. Accordingly, the sol-gel transition of HSD was initiated by scavenging H2O2, enhancing its adhesion to the colitis colon. The colonic epitheliums of DSS-induced colitis mice were well rearranged and the tight junction proteins (Zonula-1 and Claudin-5) were greatly recovered after the HSD treatment. Moreover, the HSD treatment could regulate oxidative redox homeostasis via activating the Nrf2-HO-1 pathway to reduce ROS and malondialdehyde and upregulate antioxidant enzymes (SOD, GPx and GSH).

项与 Rapirosiran 相关的新闻（医药）

2024-09-02

·药渡

同期两篇顶刊论文：食盐竟能增强T细胞抗癌能力，促进肿瘤消退

撰文丨王聪在肿瘤微环境（TME）中，CD8+ T细胞能够抑制肿瘤发展，但其不可避免地会走向耗竭，变得功能失调。氯化钠（NaCl），俗称食盐，是各种生理过程不可或缺的化合物。其在调节渗透压和维持体液平衡方面的重要性早已为人所知，而两项最新研究显示，NaCl能够对抗T细胞功能障碍，促进肿瘤消退。 2024年8月28日，Nature Immunology 期刊同期发表了两篇研究论文，表明氯化钠（NaCl）可增强人CD8+ T细胞的活化状态和效应功能，增强其肿瘤杀伤能力，因此可作为抗肿瘤免疫的正向调节因子，对肿瘤免疫治疗具有潜在意义，例如通过氯化钠预处理增强CAR-T细胞活性。第一篇论文来自德国慕尼黑工业大学，论文题为：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（肿瘤微环境中的氯化钠可增强T细胞的代谢适应性和细胞毒性作用） CD8+ T细胞具有靶向肿瘤的活性，能够产生强大的细胞毒性效应反应，这种效应依赖于目标特异性、强大的效应功能和长期维持。肿瘤微环境（TME）通过限制T细胞的浸润、损害T细胞的维持和抑制效应功能来抑制抗肿瘤免疫反应。最近的一些研究表明，外周离子可能在调节T细胞效应功能方面发挥作用。例如，有研究发现，坏死的肿瘤微环境中钾离子（K+）富集，并抑制T细胞受体（TCR）驱动的效应程序，同时促进这些细胞的干细胞特性，从而促进其自我更新、增殖和多能性。这促使人们推测K+作为一种由肿瘤诱导的离子检查点，影响T细胞效应功能。升高的钠离子（Na+）浓度被证明在极化条件下强烈促进辅助性T细胞17（TH17细胞）的分化，并在再刺激时上调这些细胞的自我调节细胞因子。最近还有研究表明，Na+可以通过扰乱线粒体呼吸来消除调节性T细胞（Treg细胞）的免疫抑制功能。此外，Na+通过mTORC2信号通路促进了TH2细胞的反应，这对过敏性疾病的发病机制有重要意义。然而，Na+对CD8+ T细胞的直接作用，以及对抗肿瘤细胞毒性的影响目前尚不清楚。在这项研究中，研究团队发现，肿瘤组织内Na+浓度升高，在肿瘤浸润免疫细胞的转录组上留下了印记。因此，研究团队研究了外周Na+浓度升高如何影响CD8+ T细胞的激活和效应功能，并确定了一种分子机制，将离子失衡与代谢T细胞重编程和肿瘤控制联系起来。具体来说，该研究发现，乳腺癌患者的实体瘤组织中钠含量有所增加。氯化钠（NaCl）可增强人CD8+ T细胞的激活状态和效应功能，这与增强的代谢适应性有关。这些由NaCl引起的效应在体外和体内均可增强对肿瘤细胞的杀伤作用。从机制上来说，NaCl诱导的CD8+ T细胞变化与Na+引起的Na+/K+-ATP酶活性上调有关，继而导致膜超极化，放大了由T细胞受体（TCR）介导的钙离子（Ca2+）流入和下游的TCR信号通路。因此，研究团队提出NaCl是急性抗肿瘤免疫的正向调节剂，可能用于治疗性T细胞（例如CAR-T细胞）时的体外调节。第二篇论文来自意大利IRCCS人文研究医院，论文题为：NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增强CD8+ T细胞在肿瘤免疫治疗中的效应功能）在识别抗原之后，CD8+ T细胞会经历一系列分化步骤，从初始状态转变为效应细胞和记忆细胞状态，从而能够识别并消除外来抗原并长期存在。然而，在肿瘤微环境（TME）中，这些T细胞通常会面临持续的抗原暴露和抑制信号，从而进入一种被称为“耗竭”或“功能障碍”的低反应的适应性状态。这种状态表现为逐渐丧失效应功能、减少增殖以及表达多种抑制性受体，其中PD-1和CTLA-4也是临床肿瘤免疫疗法的重要靶点。尽管从生理上讲，控制T细胞过度激活很重要，以避免免疫病理，但肿瘤细胞却利用这些机制，通过创造抑制性环境来促进T细胞功能障碍，从而逃避免疫介导的破坏。因此，功能障碍的T细胞给癌症免疫治疗带来了挑战，理解和逆转T细胞功能障碍已成为开发更有效癌症治疗方法的焦点。在遇到抗原后，T细胞的分化和获得完全效应功能的过程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代谢程序驱动。在所有活细胞固有的跨膜电化学梯度的驱动下，这种合成代谢需要从细胞外环境中持续吸收和利用营养物质。宏量营养素（例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）与免疫信号通路复杂协调，控制免疫细胞的功能和分化。此外，微量营养素（包括离子）可以发挥关键作用。最近的研究强调，肿瘤微环境（TME）中升高的钾离子（K+）浓度可诱导CD8+ T细胞处于代谢饥饿状态，限制其获得效应功能。镁离子（Mg2+）似乎在调节免疫系统方面也有着至关重要的作用，CD8+ T细胞表面的共刺激分子LFA-1需要Mg2+来激活其结构，一旦被激活，它会促进钙流、信号转导、代谢改变、免疫突触发育，并最终促进靶向细胞毒性反应。因此，代谢重编程已成为增强免疫功能和改善免疫治疗结局的一种有前景的治疗途径。氯化钠（NaCl），俗称食盐，是各种生理过程不可或缺的化合物。尽管其在调节渗透压和维持体液平衡方面的重要性早已为人所知，但最近的研究揭示了它对免疫功能的潜在影响。 NaCl在不同的背景下都能调节免疫反应，凸显了它在细胞激活、分化和效应功能方面的多方面免疫调节作用。例如，高盐饮食（HSD）已被报道会改变CD4+ T细胞分化，倾向于产生辅助性T细胞17（TH17细胞）。HSD通过影响分化过程，降低了髓系抑制细胞的免疫抑制能力，从而增强了抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤生长减慢。还有研究显示，HSD通过上调自然杀伤（NK）细胞的频率和激活标记以及下调NK细胞抑制信号，能够强力抑制肿瘤生长。然而，NaCl对CD8+ T细胞免疫功能的影响尚未被研究。在这项新研究中，研究团队探索了NaCl对免疫功能的影响，特别是对CD8+ T细胞的影响。通过结合体内和体外方法以及高维度单细胞分析，该研究证明了NaCl可以增强人类和小鼠CD8+ T细胞的效应功能，从而在体内和体外破坏肿瘤。NaCl介导的重编程在很大程度上依赖于从微环境中摄取的谷氨酰胺的增加，导致细胞发生转录、代谢和表观遗传学重编程，这与癌症患者的细胞在PD-1阻断后重新焕发生机类似。具体来说，在CD8+ T细胞培养期间，NaCl补充剂诱导效应细胞分化、干扰素γ（IFN-γ）产生和细胞毒性，同时保持负责干细胞样可塑性的基因网络，因此，在人源化小鼠模型中，对采用特异性肿瘤T细胞移植产生了更优越的抗肿瘤免疫反应。在小鼠中，高盐饮食（HSD）以CD8+ T细胞依赖的方式抑制了终末分化，增强了CD8+ T细胞的效应能力，从而抑制了肿瘤生长。从机制上来讲，NaCl增强了谷氨酰胺的消耗，这对于转录、表观遗传和功能重编程至关重要。而在人类中，在肿瘤中进行抗原识别并预测对免疫检查点阻断疗法（ICB）有良好反应的CD8+ T细胞与由NaCl诱导的CD8+ T细胞相似。因此，NaCl代谢是CD8+ T细胞效应功能的调节剂，对癌症免疫疗法具有潜在影响。这一发现揭示了NaCl潜在的免疫保护作用，并为免疫反应的代谢重编程提供了新见解，这对免疫疗法具有深远影响。相关阅读 2020年4月，南京大学生命科学学院董磊教授团队等在 Nature Communications 期刊发表了题为：High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation 的研究论文【3】。该研究表明：高盐饮食（HSD）通过调节髓源性抑制细胞（MDSC）的活性来激活抗肿瘤免疫监测，从而抑制小鼠肿瘤的生长。该研究颠覆了以往的认知，表明高盐饮食或许并非总是有害的，至少对于肿瘤治疗来说。论文链接： 1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-024-01918-6 2. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-024-01923-9 3. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-020-15524-1 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇

免疫疗法细胞疗法

2024-08-08

·阿基米德Biotech

媲美ADC，下一个创新王者

新分子种类的神话很美，但总是折戟于成药性、商业化。现在，小核酸药物拐点已至，有Alnylam在前方解决成药性问题，有诺华在前方验证商业化逻辑。Alnylam今年Q1跨越盈亏平衡线，Q2盈利1.38亿美元，诺华2024年上半年TOP20销售额药物中，siRNA长效降脂针Leqvio成为增长之最，销售额同比增速137%。两家公司气势如虹，今年以来股价分别上涨35%、15%左右。小核酸药物在患者基数最大、终身复购的慢病领域具备碾压性的优势，势必成为媲美ADC的下一个高景气前沿领域。国内创新药企再次展现跟随式聪明，不走西方的老路、弯路，基本跳过罕见病研发直接进入高血脂、高血压、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿尔茨海默症、帕金森病的大病种研究。 2023年本土药企小核酸融资情况梳理 01 神仙公司 Alnylam、诺华是中国创新药企学习（模仿）的真榜样。 Alnylam在打通小核酸的任督二脉（递送技术平台）之后，产品开发成功率极高，累计已有5款产品获批上市。2024Q2产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，上调全年业绩预期，产品收入预计15.75-16.50亿美元，合作收入5.75-6.50亿美元。 Alnylam市值超越Modrena，标志着小核酸成为最耀眼的new modality。伟大的征程起始于2002年，Alnylam成立之初就将超过80%的研发开支用于siRNA递送技术突破。GalNac偶联递送克服siRNA易脱靶问题，成为向肝脏递送寡核苷酸的主要技术。探索肝外递送技术，预计2025年底之前完成2项中枢神经系统（CNS）靶向以及2项其他组织靶向疗法的IND申请。在递送技术、化学修饰技术、靶点选择上实现突破后，Alnylam基本扫除小核酸药物的成药障碍，并突进常见慢病领域。高血脂：Alnylam是诺华siRNA长效降脂针Leqvio的原研企业，仍拥有其全球净销售额10%分成。高血压：siRNA疗法Zilebesiran将带来人类降压技术的革命，治疗高血压的II期KARDIA-2研究今年3月达到主要终点，皮下注射给药，一针可持续半年的降压作用，且安全性良好，而现有的降压药普遍需要至少每天服用一次。乙肝：靶向HBV的siRNA药物VIR-2218有望实现乙肝功能性治愈，单药治疗可显著降低血浆HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。 NASH：HSD17B13基因功能的丧失突变能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的风险，成为RNAi治疗的理想靶点。以HSD17B13为靶点的siRNA药物ALN-HSD在临床前实验中，能够通过一次注射，将HSD17B13蛋白水平敲低90%。阿尔茨海默症：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉样前体蛋白）的鞘内给药RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。I期研究期中数据表明，单剂量75mg给药可快速降低患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分别达84%和90%，且药效学活性持久，10个月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均为33%和39%。 IgA肾病：Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法，靶向补体成分C5，用于治疗补体介导的疾病，II期临床研究发现有效性与安全性均较好，可以有效改善IgA肾病患者的病情。痛风：ALN-XDH是一种针对黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 的皮下注射siRNA药物，预计减少 XDH会导致有效的尿酸降低，这对于预防痛风相关的发作和控制疾病至关重要。减肥：研究人员对英国生物样本库中超过36万人的外显子组序列分析发现，INHBE基因上的罕见突变与较低腰臀比（WHRadjBMI）相关，平均587人中只有一人携带这种突变，成为好身材的幸运儿。Alnylam开发靶向INHBE的siRNA疗法，消除腹部脂肪，有望一年一针轻松减肥。给予足够的时间，Alnylam将把小核酸药物打造成未来的慢病之王。诺华及其前身可追溯到250多年前，近年向差异化纯创新转型，经历一系列断舍离，2015年剥离疫苗业务，2018年剥离消费保健业务，2019年分拆眼科业务，2023年剥离仿制药公司Sandoz，小核酸、基因与细胞疗法、核药将成为未来营收增长三驾马车。诺华2024H1净利润59亿美元，同比增长43%，其长效PCSK9 siRNA降脂药Leqvio销售额3.33亿美元，接近2023年全年销售额。 Leqvio是全球首个也是唯一已上市的降血脂的siRNA药物，掀开小核酸药物用于常见慢病治疗的大幕，并发起对安进的全球首个PCSK9抑制剂Repatha的追赶。 Repatha上升势头凶猛，2024Q2销售额5.32 亿美元，同比增长 25%。Leqvio追赶的底气在于小核酸药物的长效优势，可实现半年一次的给药间隔，对慢病患者极具吸引力，而Repatha的给药频率为每两周或每月。依从性优势如此巨大，似乎可以摆脱中国支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中国获批上市，定价为9988元/针，相比其美国定价——3250美元减少一半以上，不过目前为完全自费，首年使用需打3针，后续每年为2针，年治疗费仍然高昂（PCSK9生物制剂：安进Repatha和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗已纳入医保，价格每针300元左右，每月两针，全年大约花费7200元；信达生物的托莱西单抗价格为1388元/针，可选择2周、4周、6周三种治疗间隔的用药方案），但中国市场对Leqvio的需求并不弱。据诺华2024年Q1财报显示，Leqvio在欧美日和中国市场的销量不断增加，尤其在中国市场，即使在自费情况下，每天新增患者超过200人。这给予国产创新药启示：药够好，不愁卖。全球siRNA药物在研管线（研发进展处于临床II期阶段以上） 02 群雄并起美国先进的生物科技产业具有正外部性，其技术溢出效应使中国Biotech受益。有神仙公司Alnylam在前方打样，国内小核酸学得很勤奋。中国小核酸产业的转折点，以一次复出事件为标志。瑞博生物2021年科创板IPO遇挫，一度进入沉寂期，再度重磅亮相是2024年1月3日，与勃林格殷格翰合作开发NASH/MASH小核酸疗法，交易总额超20亿美元。仅隔4天，舶望制药与诺华达成siRNA药物BD，将获得1.85亿美元首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。这两起大额BD事件，标志着本土小核酸Biotech正式出道，继ADC、双抗之后，国内又一细分新药研发领域得到海外认可。瑞博生物的递送技术平台RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc结构是三价的，且专利主要保护以氮原子作为分叉点的三分叉结构。舶望制药GalNAc结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键的方向，linker结构也不同，而且在linker中增加六元环片段能够提高药物体内稳定性和活性。虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，具有研发周期短、临床开发成功率高的优势，但目前实际研发风险高、进度慢，除非有对外大额BD的机会，小核酸Biotech生存非常艰难。传统成熟药企或综合型Biotech分出小部分精力来试错，从小核酸Biotech引进管线，获得一定边际弹性，可能更稳妥。所以，国内药企之间小核酸项目交易还比较活跃。信达生物、康诺亚、君实生物、华东医药、浙江医药都通过外部合作的方式开发siRNA新药，齐鲁制药以超7亿元人民币交易总额从瑞博生物引进PCSK9 siRNA药物RBD7022。小核酸药物当前最大优势在于长效，在慢病领域不管以前有没有药用，只要实现半年或全年一针，在依从性上就是绝对优势。国内药企迫于商业化压力，以务实的态度集中火力进攻慢病领域。 Alnylam的siRNA药物Zilebesiran已作出示范，一次皮下给药后显示产出24小时内持续、持久的血压降低，可持续6个月。全球高血压患者约13亿，中国约2.57亿，美国约1.2亿，仅20%高血压患者的血压处于控制状态。低控制率与用药依从性、用药复杂性有一定关系。国内药企布局的抗高血压AGT RNAi药物，包括瑞博生物RBD-9079、信达生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣诺医药STP-136G。靶向PCSK9 siRNA降脂药领域，圣因生物、靖因药业、石药集团、悦康药业、大睿生物、瑞博生物在研，基本处于临床I期阶段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂药领域，君实生物JS401处于临床I期，进度国内第一，全球前三。乙肝功能性治愈小核酸药物领域，恒瑞医药、凯因科技、齐鲁制药、瑞博生物、浩博医药、星曜坤泽在研，其中恒瑞医药在上市公司中领跑，HRS-5635 注射液今年准备进入II期临床。小核酸药物生产以固相合成为主，对分离纯化有复杂的工艺要求，涉及的供应链链企业包括药明康德、凯莱英、金斯瑞生物科技、奥锐特、诺泰生物、蓝晓科技。蓝晓科技在小核酸药物领域进行多年布局，提供两类产品，分别为小核酸合成载体及核酸药物分离纯化填料。寡核苷酸单体是小核酸药物重要上游原材料，PMO单体是主流寡核酸单体之一，诺泰生物已掌握4个PMO单体合成工艺技术，据其发行可转债审核询回复报告，预计达产年产能100kg，新增销售收入有望达1.2亿元。奥锐特已形成寡核苷酸原料药从毫克级到百克级的研发、生产到全球注册能力，为全球客户提供一站式CRO/CDMO服务，目前布局产品有诺西那生、因利司然和Vutrisiran。关于小核酸的一切都与慢有关，位于景气长周期的起点上，慢慢催化，终将成为慢病王者。

siRNA临床申请上市批准抗体药物偶联物临床2期

2024-08-07

·空之客

【医苑观畴】力大砖飞：百济神州扭亏在即

半年前，在看到百济神州的2023年报后，我们提出了“百济神州究竟什么时候能够盈利”之问（参见【医苑观畴】钱都去哪了：百济神州的亏损之谜）；当2024年中报出炉后，我想这个问题的答案揭晓将比预计更早，百济神州凭借强大的销售额增长即将实现报表扭亏。进一步地，我们通过观察百济神州近几年来的扭亏之路，再次印证了对Biotech自主商业化的两个观点：1）这条路非常艰难，必须要有现象级重磅品种才有可能走通，无论在中国还是海外，大部分Biotech都并不适合自主进行商业化；2）只要销售额足够大，且浮动的成本费用结构合理能够被摊薄，再大的固定费用也能被填平，也就是俗称的“力大砖飞”。以下我们就定量地来看下这块砖是怎么飞的。鉴于本号对Biotech商业化已有定期更新，相关定义和口径不再重复声明，可参考文末列出往期文章。 1 销售额百济神州的销售额增长到了令人生畏的程度，特别是泽布替尼几乎是以均匀的二阶导在爬升，除了替雷利珠单抗在国内市场波动的影响外，大多数季度都能保持20-30%的环比增速（不是同比！）。而在24Q2，泽布替尼更是逆天的$637m，同一个季度伊布替尼和阿卡替尼分别是$1,603m和$790m，泽布替尼已经逼近阿卡替尼；而仅仅是上个季度，这三个BTK分别是$1,622m、$718m、$489m，泽布替尼还只是阿卡替尼的不到七成。 2 浮动部分：生产成本与销售费用虽然泽布替尼作为小分子药物，其生产成本率应该不高，但替雷利珠单抗医保定价过低以及安进授权产品的供货成本较高，导致前期公司整体的成本率偏高。好在随着泽布替尼的迅猛增长，成本结构有效改善，目前压到了15%水平，且应该还有继续压缩的空间（与之相比某些Biotech的成本率多年居高不下就直接导致盈利困难）。百济神州多年为人诟病之处就是烧钱太浪，这确是事实，很多业内人士都调侃过百济以一己之力太高了国内药企的薪酬水平。作为烧钱大项，而且又是全球布局，销售费用的绝对金额和费用率在相当长时间都处在令人咋舌的高位。不过只要销售人效提的上去，庞大的团队和高额的标准都可以被摊薄，这个季度的销售费用率已经降到了33%，已经是相当健康的水平，且可以观察到近两个季度的费用绝对金额基本已经不再增长，这也成为迅速扭亏的关键推动力。在销售额减去这两大浮动的成本费用后，销售环节的模拟利润就是一家药企能否养活销售团队的指标，而百济神州至少从2022年就已经渡过了这一验证阶段，特别是从2023年在这个环节开始产生规模利润开始，其最终盈利就已经是高度确定性事件了，节奏快慢取决于销售额的增速而已。 3 固定部分：管理费用与研发费用这部分相对固定的费用在早期确实挺吓人，动辄2-3倍于销售额，而且坦率说烧钱的效率和成果确实不令人满意，毕竟高举高打这么多年，也并没有多少配得上烧钱体量的管线成果出来。但架不住人家药卖得足够好，口袋又2足够深，再大的包袱也能扛得住，目前这两项费用率之和已经被摊薄到65%，且近一年多绝对金额已经没有大幅增长，未来势必会进一步降低。于是，销售额减去浮动和固定的成本费用之后缺口就迅速收窄，这一戏剧化的质变恰恰就发生在销售额迅速增长而费用相对稳定的近两个季度。 4 盈利这个季度的A股报表亏损已经低于10亿，收窄速度肉眼可见，简单地按照上述50%左右的销售环节模拟利润率来匡算，完全扭亏只需要20亿左右的季度销售额增量即可，相当于目前销售额的30%而已，以泽布替尼目前的状态可能也就再需要2-3个季度即有可能实现。事实上，按照non-GAAP口径调整后的经营利润已经首次转正。 5 路径对比拿百济神州与其他中国Biotech对比确实是不公平的，而应与海外Biotech的商业化路径进行对比。放眼全球Biotech实现自主商业化到盈利的历程，再次引述此前的核心观点，历史上顶级的Biotech都是在重磅品种上市后5年以上、销售额达到20亿美元以上才得以扭亏。其中最有代表性的当属以下三家： Regeneron是轨迹与百济最接近的，在2011年大杀器Eylea上市后，销售额也迅猛增长，但直到六年后销售额高达37亿时才扭亏，可见花钱之凶狠； Vertex稍显克制一些，在2012年CF系列开始销售后，虽然受益于疾病属性销售摊子不用铺太大，但研发费用依然长期高企，到五年后销售额22亿时扭亏； Biogen的盈利则花了更长时间，治疗多发性硬化症的重组干扰素1996年就上市，近十年后销售额18亿才得以扭亏（下图2003年前后数据跳跃为合并Idec影响）。虽然过程大不相同，但百济神州的盈亏平衡点其实与三位“前辈”并无本质区别，我们可以定量地比较百济与这三家的成本费用结构，不妨以他们扭亏前一年的财务数据为例进行对比（乐观假设百济2025年就能盈利、并将2024年二季度数据年化）：销售额体量大体接近，销售管理费用更高达研发费用稍低，整体而言就是百济神州花钱稍微更大手大脚一些，但依然没有脱出全球顶级Biotech的盈利轨迹。半年以前，我们对百济神州扭亏节奏的判断是“销售额需要保持增速，且在成本费用端做合理优化，以现有成本费用结构距离盈利至少还有两年”，而恰恰在这两个季度百济神州做到了开源节流这两条，因此盈利点可能会提前到来。百济神州的这条发展道路再次向我们证明了医药行业的朴素道理：药企有且只有一条合理的盈利方式，即做出真正带来临床获益的重磅品种。往期中国Biotech商业化进展系列：【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年上半年中国Biotech商业化进展总览【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年下半年中国Biotech商业化进展总览【医苑观畴】惊喜之后：百济神州的商业化成功还有多远？【医苑观畴】载舟覆舟：反腐中的Biotech商业化【医苑观畴】卷王的诞生：国内市场me-too药物的商业化空间【医苑观畴】变与不变：23年及24Q1中国Biotech商业化进展

财报

100 项与 Rapirosiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	日本	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	波多黎各	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	韩国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04565717 (ALN-HSD, BusinessWire) 人工标引	临床1期	非酒精性脂肪性肝炎	24	ALN-HSD	餘鹹廠觸淵鑰淵繭壓遞(襯糧簾簾齋鑰觸壓鹹壓) = injection site reaction in five patients; all injection site reactions were mild in severity 遞鹽鹽齋遞顧積積憲鹽 (餘醖淵簾構遞憲艱夢願 ) 更多	积极	2022-09-15
				Placebo