CD3：双抗领域的黄金靶点

2024-04-23

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CD3靶点概述CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。CD3蛋白结构包括N末端胞外区、跨膜结构域和免疫受体酪氨酸激活基序 (ITAM) 所在的胞质尾区。CD3由四个不同的亚基组成，分别是γ、δ、ε和ζ。这些亚基通过相互作用形成CD3复合物，与T细胞受体的α和β链结合，共同组成完整的T细胞受体复合物，参与T细胞抗原识别、信号转导和T细胞发育的调控。图1. TCR-CD3 蛋白复合物CD3ε、CD3γ和CD3δ的细胞质区段包含单个ITAM，而CD3ζ亚基的细胞质结构域包含三个ITAM，总共有十个ITAM，使复合物对抗原结合非常敏感。CD3的每条肽链都有其独特的生物学功能。CD3ε链参与各种生命过程；同时也是信号中心；还可以调节基因表达和细胞凋亡过程；在免疫调节方面，CD3ε链促进α-βT细胞的增殖，增加IFNγ、IL-2和IL-4的产生。CD3γ链参与建立或维持细胞极性，并参与细胞中蛋白质的复杂组装和运输；此外，淋巴细胞凋亡也需要CD3γ链的参与。CD3ζ链可促进IL-2的产生，并正向调控蛋白质的定位；另外，CD3ζ链也参与T细胞对病毒的防御反应。图2. T细胞激活途径TCR信号受到生化及分子机制的多方位调控，会导致信号进一步被放大或衰减。作用机制复杂多样，依据调控底层逻辑可以分为三大类型：早期信号转导效应（关键激酶和磷酸酶的调节）、信号分子发育阶段（特异性表达调控）以及级联反应通路的动态调控。 T细胞的信号转导需要CD3和TCR形成的复合体才能完成。当T细胞遇到主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原时，CD3胞内区尾部的构象发生变化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3复合物的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸残基，产生具有SH2结构域的蛋白结合位点，比如ZAP-70。ZAP-70的激活进一步启动了一系列信号转导，这些信号转导过程最终导致T细胞的活化，产生一系列的生物学效应，如T细胞增殖、迁移、细胞因子产生和效应功能。目前，CD3与钙调蛋白、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子（NF）-κB介导的三种信号通路最广为人知。CD3首个天然新配体CD3L12023年4月12日，中国复旦大学科学家许杰在《Cell》发表题为“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”的研究论文，揭示了首个CD3天然配体CD3L1。CD3L1与CD3ε结合，并通过后者抑制T细胞，导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域，竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，从而抑制T细胞的激活。这一重要发现，进一步加深人们对于TCR复合物的认知，从单纯TCR调控T细胞激活而CD3作为桥梁的作用方式，转变到TCR与CD3均可以接受天然配体的信号，调控T细胞激活。这一重要突破将为肿瘤免疫治疗药物开发产生深刻的影响。CD3靶点开发进展作为免疫治疗领域的热点，CD3双特异性抗体的开发一直备受关注。目前，海内外布局CD3靶点相关生物药研究管线的公司和机构很多。经过多年的研究，CD3双抗也日渐成熟。在血液瘤方面，CD3/CD20双抗对一些CD19 CAR-T CD19 CAR-T治疗抵抗的患者仍有疗效。在多发性骨髓瘤方面，BCMA/CD3双抗也成为研发热点。图3. CD3双抗/三抗在研格局 | 来源：药研网（不完全统计）✦ CD3×CD20CD3/CD20为目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一，目前有3款CD20xCD3双抗产品已上市，其中，罗氏开发的2款为2+1结构的Glofitamab和1+1结构的Mosunetuzumab，第3款上市产品为艾伯维的Epcoritamab。而第4款进展较快的CD3/CD20双抗是再生元与再鼎医药的Odronextamab，目前处于申请上市阶段。然而，3月25日，FDA拒绝批准了再生元CD3/CD20双抗Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市。再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。2020年再鼎医药以3000万美元预付款+1.6亿美元里程碑金额引进再生元这款CD3/CD20双抗的大中华区权益，后决定退回，终止协议将于今年12月生效。在国内，目前有5款CD3/CD20药物研发进展较快，包括再鼎医药的REGN1979（再生元），嘉和生物的GB261，爱思迈生物 EX103，康诺亚/诺诚健华的CM355和天广实的MBS303。图4. REGN1979分子结构✦ CD3/BCMABCMA/CD3双抗方面布局并不冷清，辉瑞、强生、再生元、艾伯维、安进等大药厂均有在研产品。据统计，全球至少有6款CD3/BCMA双抗，2款CD3/BCMA双抗已获批上市，分别为Elranatamab(辉瑞）Elranatamab(辉瑞）和Teclistamab（强生）Teclistamab（强生）。Elranatamab（PF-06863135）是一种人源化的双特异性抗体，能同时靶向表达B细胞成熟抗原（BCMA）的多发性骨髓瘤（MM）细胞和表达CD3的T细胞。1月31日，CDE网站显示，辉瑞的CD3/BCMA双抗Elranatamab（Elrexfio）在国内申报上市，用于治疗既往接受过治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。此外，再生元linvoseltamab于去年12月针对复发/难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)患者开展的关键1/2期试验(LINKER-MM1)达到主要终点。2月21日，再生元制药宣布，FDA已接受linvoseltamab的生物制品许可申请(BLA)并授予优先审评资格，用以治疗患有复发/难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)的成年患者。该申请的PDUFA日期为2024年8月22日。除了布局数量领先的CD3×CD20和CD3×BCMA双抗组合外，在研药物中和CD3结合的热门靶点还有CD19, EGFR，和HER2等。图5：CD3组合靶点|来源：智慧芽此外，在双抗基础上，强生则进一步研发了靶向BCMA/GPRC5D和CD3的三抗药物JNJ-79635322目前正处于临床1期。国内先声药业、天广实也开发出靶向BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体并取得临床进展。结语CD3靶点是国内外抗体药物研发的重要方向，在靶向CD3药物的研发过程中面临着巨大的挑战，遇到的主要问题包括细胞因子风暴(CRS)、招募泛T细胞亚群和实体瘤疗效不明显等。临床研究的安全性尤为重要，面对这些问题，各药企在积极研探索，为获得市场认可持续提供药物的安全性和有效性的证据。参考文献：1.https://www.bio-rad-antibodies.com/minireview-cd3-antibody.html2.https://mp.weixin.qq.com/s/QBO0fy4LzdI8_SsE5X6bFQ?search_click_id3. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers15041189往期推荐视角 | 纸面之外的药明康德2023年报Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿：3家率先进入III期临床下一个10亿美元重磅炸弹选手"裁员潮”仍在加剧：2月多家药企裁员点击下方“药研网”，关注更多精彩内容