GB-261

2023 年，双抗产品批量上市，迎来了爆发之年。尤其这几年，以罗氏、强生为首的 MNC 巨头进入集中收获期，掀起了双抗赛道的狂潮。早早布局的罗氏，已经在中国市场「开花结果」，获批了 CD20/CD3 双抗 Glofitamab（格菲妥单抗）、重磅眼科双抗法瑞西单抗等。强生 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗）不仅剑指 50 亿美元、在 EGFR 突变 NSCLC 领域猎杀阿斯利康的「药王」奥希替尼，还在国内提交了多项适应症的上市申请。如今，双抗不仅在血液瘤领域与 CAR-T 疗法正面较量，还在实体瘤中展现了巨大的市场潜力，甚至开辟眼科新赛道，不断捅破市场天花板。另一边，国产双抗也将在 3-5 年后进入集中收获期。毫无疑问，双抗赛道已进入巨变的时代。血液瘤：双抗、CAR-T 疗法同台竞技血液瘤领域，是双抗药物的主战场之一。双抗与血液瘤的缘分始于 2014 年，FDA 加速批准安进的 Blincyto（Blinatumomab）治疗费城染色体阴性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。Blincyto 由此成为全球首款获 FDA 批准上市的双抗药物，2022 年销售额达 5.83 亿美元。如今 10 年过去了，全球已获批的双抗药物仍多聚焦于血液瘤领域，包括滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。值得一提的是，这些双抗药物的靶点组合均出现了 CD3 的身影，只不过靶点组合不同。具体来看，靶向 CD3 和 CD20 的双抗有 3 款，分别为罗氏的 Mosunetuzumab 和格菲妥单抗、艾伯维 Epcoritamab；靶向 CD3 和 BCMA 的有 2 款，包括强生 teclistamab（特立妥单抗）、辉瑞 Elranatamab；其他 2 款为安进 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab、强生 CD3/GPRC5D 双抗 Talquetamab。在血液瘤领域，双抗和 CAR-T 疗法两强相遇，展开了激烈的比拼。目前，全球已获批的 CAR-T 疗法靶点主要集中在 CD19 和 BCMA。就双抗赛道而言，由于全球已有多款 CD3/CD20 双抗产品获批上市，成药性已得到市场充分验证，使得 CD3/CD20 成为了目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。据 Insight 数据库，全球在研的 CD3/CD20 双抗已超过 10 款，包括再鼎医药引进再生元的 Odronextamab、强生 Plamotamab、康诺亚/诺诚健华 CM355 和嘉和生物 GB261 等。另外，全球在研的 CD3/BCMA 双抗也有不少，辉瑞、安进/百济神州、康诺亚、中国生物制药子公司正大天晴和智翔金泰等国内外药企均有布局。应对同类药物竞争激烈的良策，是开发更多差异化的适应症。在这方面，罗氏 Mosunetuzumab 除获批滤泡性淋巴瘤外，还在开展针对慢性淋巴细胞白血病、其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、弥散性大 B 细胞淋巴瘤等多项适应症。适应症广泛，双抗在实体瘤大显身手除血液瘤外，靶点组合多样的双抗，也拓展了广泛的适应症，包括遗传病、实体瘤、眼科疾病等。首先在遗传病领域开辟市场的，是罗氏 Hemlibra（Emicizumab，艾美赛珠单抗）。艾美赛珠单抗于 2017 年获 FDA 批准上市，是近 20 年来 FDA 批准的首个用于治疗体内含有 VIII 因子抑制物的 A 型血友病的新药，靶向凝血因子 IXa 和 X 因子，不仅靶点极具差异，且收入自上市后一路高歌猛进，2022 年销售额高达 40.11 亿美元，成为双抗领域的「药王」。血友病是一种遗传性出血性疾病，由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍。其中，A 型血友病又名遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或 FⅧ缺乏症，是由于 X 染色体上的抗血友病球蛋白基因（FⅧ基因）突变。在诸多适应症中，最具看点的莫过于实体瘤。毕竟，双抗的「星辰大海」就在实体瘤领域。强生 c-MET/EGFR 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗），于 2021 年 5 月获 FDA 加速批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是全球首款获批用于治疗实体瘤的双抗。2023 年 12 月，强生在投资者日上表示：埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为 50 亿美元，在一线的市占率剑指 50%。这一底气源于埃万妥单抗在多个临床研究中取得了积极的数据，尤其是头对头阿斯利康的 EGFR 抑制剂奥希替尼。奥希替尼和 Amivantamab 一线/二线治疗 NSCLC 的临床实验情况来自：NEJM、WCLC、ESMO、PubMed，兴业证券经济与金融研究院整理2023 年 9 月，强生宣布 Amivantamab 联合三代 EGFR 抑制剂兰泽替尼片（Lazertinib）与化疗治疗奥希替尼耐药的 III 期 MARIPOSA-2 研究达到了双重主要终点。这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义 PFS 改善的 III 期研究。不仅如此，Amivantamab 联合 Lazertinib 头对头奥希替尼治疗 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 III 期 MARIPOSA 研究也达到了主要终点。奥希替尼是 EGFR 突变 NSCLC 领域的「王者」，2022 年销售额高达 54.44 亿美元。强生不仅在这一领域硬刚奥希替尼，还在全球布局了肝癌、消化肿瘤、甲状腺癌和乳腺癌等多项适应症。另外，在眼科领域「拓荒」的是罗氏法瑞西单抗（Faricimab），最早于 2022 年 1 月获 FDA 批准上市，是全球首款靶向 VEGFA/ANGPT2 双抗眼科药物。目前，法瑞西单抗已获批多项适应症，包括治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。2023 年前三季度，法瑞西单抗实现销售额高达 17.88 亿美元（16.13 亿瑞士法郎）。这主要得益于显著的疗效。相较于阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等当前常用的抗 VEGF 药（每 4 周/次或每 8 周/次的频繁给药），Faricimab 具有更长效的优势（16 周一次给药）。面对这一高额市场蛋糕，国内药企也布局了 VEGF/Ang-2 双靶向药，包括奥赛康 ASKG712、友芝友/康哲药业 Y400 项目和信达生物 IBI324 等。国产双抗将迎集中收获期2023 年是双抗的爆发之年，罗氏、艾伯维、强生和辉瑞均有双抗产品获批上市。另一边，国产双抗也未停止追赶的脚步，市场预计在 3-5 年后进入集中收获期。根据 insight 数据库，目前在研的国产双抗药物已经超过 20 款，其中已申报上市的有康方生物的 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗，处于临床Ⅲ期阶段的超过 5 款。尽管在 BD 交易数量上，双抗不及 ADC，但这几年国产双抗也在加速出海。除康方生物依沃西单抗破天荒的达成 50 亿美元潜在总交易额外，药明生物、普米斯、科望医药均达成超过 10 亿美元以上的交易。此外，和铂医药达成了两次双抗授权出海，潜在总交易额合计近 10 亿美元；复宏汉霖出海更早，于 2020 年将 EGFR/4-1BB 双抗 HLX35 的海外权益授予 Binacea。部分国内药企双抗海外授权交易梳理来自：各公司官网/公告，华金证券研究所2022 年，我国诞生了首款国产双抗药物，来自康方生物的卡度尼利单抗，这也是全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗。卡度尼利单抗于 2022 年 6 月获 NMPA 批准上市，首个适应症为宫颈癌，且销售表现可观，上市 12 个月累计实现收入达 11.5 亿元，可谓开了个好头。若想捅破市场天花板，必然需要拓展更多适应症。目前，卡度尼利单抗正在开展治疗胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、食管鳞癌等多种恶性肿瘤的临床试验。2024 年 1 月 5 日，康方生物向 NMPA 提交了卡度尼利单抗新适应症上市申请，联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）。1 月 23 日，康方生物公布了卡度尼利单抗联合仑伐替尼和经肝动脉化疗栓塞（TACE）用于中晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的 2 期临床 AK104-216 研究成果，结果显示治疗中晚期 uHCC 的肿瘤缓解率高，可有效控制肿瘤进展，给患者带来持久的生存获益。除康方生物外，还有许多国产药企积极涌入双抗赛道。这里面既有康宁杰瑞制药、泽璟制药、荣昌生物等 Biotech，也有中国生物制药、恒瑞医药、石药集团等寻求创新转型的传统大药企，其中中国生物制药斥资 1.61 亿美元收购了领先双抗平台 F-star，将多款双抗管线纳入囊中。可见，双抗赛道已经开启了一个巨变的时代，期待更多创新药企乘上这趟时代的列车。参考文献：1. 各家公司财报、公告、官网；2.  国联证券、兴业证券、华金证券研报；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

写意精品课 | 方法与工具—快速打造生物药供应链企业的独特品牌价值，欢迎报名！1月4日，国知局针对再生元的一篇双特异性抗体平台技术专利ZL201080032565.8发出无效宣告请求审查决定书，宣告专利权全部无效。本次无效决定的要点如下：生物医药领域的发明中存在多种宽泛型权利要求的保护方式，例如上位概括型权利要求、通式型权利要求、功能性限定权利要求、同一性限定权利要求、变体限定权利要求等不同类型。如果权利要求如此限定的保护范围过于宽泛，以至于实际上涵盖了现有技术中的技术方案，则该权利要求不具备新颖性；如果权利要求的技术方案是本领域技术人员在最接近现有技术的基础上结合其它现有技术和公知常识的教导能够显而易见获得的，则该权利要求不具备创造性。1Odronextamab 能否打破双抗花板？据悉，Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建开发的一款CD3/CD20双特异性抗体，它可同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而促进局部T细胞活化和癌细胞杀伤。Odronextamab（又名REGN1979）正是该双特异性抗体平台技术开发的产品，2023年9月，Odronextamab用于治疗至少接受过两种系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的BLA申请获FDA受理并授予优先审评资格。然而，Odronextamab的监管之路并非一帆风顺。2020年12月，Odronextamab部分临床试验就被FDA叫停，FDA要求再生元进一步降低3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。此后，该公司不得不在临床前修改试验方案，该项禁令部分已于2021年5月解除。FDA此前已授予Odronextamab孤儿药认定，以及治疗DLBCL和FL的快速通道认定，根据GlobalData数据，该药预计将在2029年创造6.16亿美元的全球销售额。DLBCL和FL是两种最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。DLBCL是一种侵袭性很强的亚型，高达50%的高危患者在一线治疗后疾病会出现进展或是复发，或是转为难治性疾病。随着病情进展，治疗会越来越困难，尤其是接受过三线及以上治疗的患者，几乎没有治疗选择。FL虽然是一种生长比较缓慢的亚型，但许多患者都对初始治疗有反应，大约有20%的患者会在两年内复发，并且后续每次治疗后的缓解时间也会很短。2020年4月，再鼎医药以1.9亿美元引进Odronextamab大中华区开发权益，目前国内处于II期临床阶段。值得一提的是，此前Odronextamab的ELM-1（NCT02290951）I期和ELM-2关键II期临床试验（NCT03888105）数据显示，Odronextamab疗效显著，大批患者使用后肿瘤大幅缩小或消失，并且安全性良好。如果此次获得批准，Odronextamab将成为全球头一款可同时治疗DLBCL和FL的双特异性抗体药物。根据医药魔方NextPharma数据库，除了Odronextamab，再生元还有多款在研的双特异性抗体。然而，该双特异性抗体平台技术专利的保护范围较大，其保护范围可能不仅覆盖了自己在研的其它管线，也会覆盖到其竞争对手的产品。因此，该专利的无效大概率会影响到多款在研管线。2CD20/CD3双抗赛道加入更多玩家双抗概念最早在1960年就已经被提出，但受限于该技术路径对工艺的高度要求，在21世纪才得以逐步发展成熟。CD20/CD3双抗薪露头角是在2018年的ASH大会，再生元凭Odronextamab与当时CAR-T疗法相比，以毫不逊色的I期数据一战成名，但随后该药物因安全性问题而备受争议。目前，国内也有三款CD20/CD3双抗申报临床，GB261由国内公司嘉和生物开发GB261双抗结合CD3的抗体亲和力较弱和减小副作用的特性，同时保留到抗体ADCC和CDC作用，增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。EX103来自爱思迈生物，其为1+1不对称结构，两个重链通过引入不同的电荷，从而防止重链的错配。目前该抗体已进入临床I期。适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），慢性B淋巴细胞白血病（CLL）、类风湿性关节炎（RA）等。CM355由康诺亚/诺诚健华联合开发，利用nTCE平台构建，其在临床前实验中表现出较好的抗肿瘤活性，目前其已经提交临床申请。可以看出，越来越多的药企争先闯进CD20/CD3双抗开发赛道。在再生元Odronextamab申报上市之前，已经有三款CD20/CD3双抗已经获批上市，包括罗氏有的两款产品Mosunetuzumab和Glofitamab，艾伯维的epcoritamab-bysp。其中，作为两款CD20/CD3双抗拥有者的罗氏，为其两款CD20/CD3双抗设置不同的应用群体。Glofitamab为2:1型（具有两个CD20 Fab结合区和一个CD3 Fab结合区）CD20/CD3双抗，杀伤作用更强，可以在安全耐受的前提条件下，表现出更强的肿瘤杀伤能力，适用于侵袭性和难治性淋巴瘤。Mosunetuzumab为1:1 型CD20/CD3双抗，疗效相对温和，细胞因子释放综合征（CRS）发生概率相对较低，更适用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）等惰性淋巴瘤。Genmab/艾伯维的Epkinly罗氏的两款CD20/CD3双抗最主要的区别在于给药方式上，为皮下注射，具有更好的临床便利优势。显而易见，在日益白热化的CD20/CD3赛道上，后加入的玩家要想在监管日益严格的市场上杀出一条血路，面临的差异化竞争门槛更高。参考文献：1、 医药模仿Info. 再生元双特异性抗体平台技术专利，被宣告全部无效2、 猎药人俱乐部. 2024年，这些生物药将迎来上市大关！3、 抗体密码. 第4款CD20/CD3双抗！4、FT生物. CAR-T会被双抗取代吗？罗氏CD20/CD3双抗在华获批，紧盯血液瘤更多优质内容，欢迎关注↓↓↓