核药何以成为MNC必争之地？

2024-01-02

并购放射疗法上市批准抗体药物偶联物

2023年12月27日，礼来（“Lilly”）宣布成功完成对Point Biopharma（简称“Point”）的收购，包括以每股 12.50 美元现金收购Point全部已发行和流通普通股；总交易金额高达14亿美元。近日，百时美施贵宝（“BMS”）宣布和RayzeBio达成了一项最终合并协议。根据协议条款，BMS将以每股62.50美元现金收购RayzeBio，总股权价值约为41亿美元，扣除估计获得的现金（RayzeBio账上约有5亿美元现金）后约36亿美元。该交易将于2024年上半年完成。除此以外，本年度罗氏旗下基因泰克与PeptiDream成一项超10亿美金合作协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物；诺华再次与3B Pharmaceuticals（“3BP”）达成了一项授权合作协议，共同开发FAP靶向肽技术包括FAP-2286 FAP-2286药物，总交易金额高达4.65亿美元。MNC重金押注的背后，正是看准这些创新的放射性药物疗法，有潜力作为一种新的变革性治疗方式，改变未来的药物市场格局及人类生活。放射性药物的概念放射性药物也称为核药，即核医学使用的含有放射性核素，用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物，目前广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。放射性药物按用途一般分为诊断用放射性药物（包括体外放射免疫诊断药物）和治疗用放射性药物，按核素类型分为γ 核素、β 核素和α 核素标记药物。核药的分类根据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断用核药占据主要市场，占比83.4％，99mTc标记药物占比超50％。虽然当前诊断性核药占主导地位，但未来随着治疗性核药审批流程的不断优化，临床应用范围的持续扩大，治疗用核药陆续获批上市，预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6％，2026年的市场规模将达到175亿美元。全球核药市场规模根据肽研社数据，2019年我国核药市场规模达61.5亿元，相较2015年增长了70%，2020年和2021年由于疫情影响，市场规模有所下滑。但我国人口基数大，目前国内核医学诊疗在国内的渗透率远低于美国等成熟市场，随着临床需求的快速增长，我国核药市场预计未来能保持快速增长。中国核药市场规模1、据不完全统计，该领域共发生15条并购，其中RayzeBio的并购是该领域目前交易金额最高的项目；RayzeBio累计融资亦高达7.29亿美元。2、在交易上看，近年来该领域共发生交易70余起，将近三年的发生交易统计如下：放射性药物的获批及管线情况根据Pharmaprojects数据库，FDA批准上市的核药60余种，近10年来有近20种核药获批上市。截止2023年6月，FDA获批药物列表如下：根据米内网统计，2022年国内核药市场中诊断性核药占比在77%左右；诊断性核药中，市场主要集中在甲状腺检查、骨骼系统检查和肿瘤检查；治疗性核药市场，以减轻疼痛药核抗炎药为主，在肿瘤治疗领域，国内核药尚未形成一定体量。部分重点药物及企业介绍全球共有100多种放射性同位素应用于核医学领域，其中30余种用于疾病的诊断治疗。在诊断性核药方面，99mTc、18F成为目前临床上使用最广的诊断类核素，分别配合SPECT（单光子发射计算机断层成像技术）显像设备、PET（正电子发射断层成像技术）显像设备，用于骨骼显像、内分泌显像及肿瘤诊断。核医学分子影像作为精准医学的重要组成部分，也在疾病特别是肿瘤的早期诊断、分期、预后评价、个体化治疗以及疗效监测方面发挥了不可替代的作用。在治疗性核药领域，Lu 177的应用被认为是目前医学界公认具有革命性前景的方案，正在向多癌种拓展，市场潜力大。国内常用放射性核素情况（一）诺华2018年，诺华斥资60亿美元在核药赛道“买买买”：先以39亿美元收购法国AAA公司，获得了RDC治疗药物Lutathera（177Lu-dotatate）；同年10月，诺华又以21亿美元收购生物制药公司Endocyte，获得用于治疗转移性去势前列腺癌的候选药物177Lu-PSMA-617（商品名：Pluvicto）。全球已上市的RDC治疗药物表现最突出即上述两款药物，2022年的销售额分别达到4.71亿美元和2.71亿美元。1、LutatheraLutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，是获得FDA批准的首款多肽受体放射性核素疗法，分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。Lutathera分子内的奥曲肽可以与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，将放射性177Lu运送到细胞内部，通过发射β射线对肿瘤细胞造成损伤，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。该药物的批准是基于NETTER-1研究，受试者为229名SSTR阳性的GEP-NET晚期患者，披露了III期试验数据显示：患者接受Lutathera+长效奥曲肽30mg VS 长效奥曲肽60mg治疗，两组的PFS分别是29个月和8.5个月，疾病进展风险下降了79%，死亡风险降低了60%，两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍，OS数据方面，Lutathera相较长效奥曲肽，能够将患者的OS延长17.1个月。2、PluvictoPluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。Pluvicto在mCRPC的治疗中，相比目前临床表现最好的PARP抑制剂奥拉帕利 PARP抑制剂奥拉帕利，mPFS和OS数据均优于奥拉帕利，安全性数据相似，不良反应发生率略低。根据公司年报披露，上市当年的营收即达到2.71亿美元。产能布局上，诺华预计到2024年产能达到25万支/年，Pluvicto每支价格27000美元，年产值可达到60亿美元以上。（二）拜耳在近期举办的研发日会议上，公司展示共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。Xofigo是第一个也是目前唯一获批的TAT（靶向α疗法），对于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疗效。在Ⅲ期ALSYMPCA研究中，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSoC）相比，Xofigo治疗组可使总生存期延长3.6个月，并使死亡风险降低30%。此外，Xofigo治疗组的患者首次出现症状性骨骼事件的时间往后推迟。在国内，除了先通等一众专注于该领域的企业外，国内Big Pharma亦开始进入到核药赛道，入局的还包括远大医药、恒瑞医药等大型本土药企。（一）先通医药先通医药始创于2005年，是一家专业从事放射性药物研发、生产、临床学术推广的创新型医药企业。公司未来将重点关注肿瘤、心血管、神经退行性疾病等疾病领域，着力于创新药物的开发，不断丰富自身放射性药物产品线。公司计划在十年左右全面涵盖核医学及分子影像领域的的PET、SPECT、核素治疗以及其他多模态分子探针，品种涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代谢、受体、基因、酶、细胞增殖，以及转运蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶点的分子探针。公司研发管线从2014年起，先通医药与美国、欧洲等国际领先的放射药企业及科研院所进行合作，先后取得了多个放射药产品的中国及全球的开发及商业化权利。2023 年9月，公司氟[18F]贝他苯注射液（商品名：欧韦宁）率先获NMPA 批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET 显像剂；通过PET/CT或PET/MRI设备进行成像，可对成年患者脑内β淀粉样蛋白水平进行定性判读和定量测定，以评估AD或其他认知功能下降的原因。先通医药的国际合作方Life Molecular Imaging (LMI) 在国外为Lecanemab等多个AD治疗药的临床研究供应该Aβ-PET显像剂。（二）恒瑞医药据不完全统计，恒瑞医药目前至少已有4款核药在研，包括两款诊断用药和2款治疗用药。今年1月，该公司镥[177Lu]氧奥曲肽获药监局批准临床，用于治疗成人胃肠胰神经内分泌瘤；6月，镓[68Ga]伊索曲肽获批III期临床，与镥[177Lu]氧奥曲肽组成一对诊疗一体化产品；7月，创新核药HRS-4357、HRS-9815相继进入临床，分别用于前列腺癌治疗和诊断。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是天津恒瑞第一个放射性精准治疗产品，原研来自诺华，2017 年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段，适应症为晚期胃肠胰神经内分泌瘤。镓[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射肿瘤诊断药物，用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。2023年6月底已获批三期临床，用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）NET）成人患者正电子发射断层扫描（PET）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶。上述两款产品为恒瑞医药在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。HRS-4357是一款治疗性核药，适用于既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同类产品获批。目前正在开展I期临床试验。HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药，已于今年7月获批用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）。国内外均未有同品种获批上市。（三）远大医药远大医药目前旗下拥有30多家成员企业，包括呼吸及重症抗感染板块、肿瘤板块、心脑血管急救板块、眼科板块、心脑血管精准介入诊疗板块、核药抗肿瘤诊疗板块、高品质氨基酸板块。公司通过一系列收购并购迅速完成核药产业链的布局。根据22年年报数据，公司在全球共拥有3个放射性药物研发基地及5个放射性药物生产基地。公司核药平台布局历程公司已储备13款创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种放射性核素，覆盖了肝癌、前列腺癌、脑癌等在内的8个癌种。在产品种类方面，涵盖诊断和治疗两类核素药物。根据公司22年年报披露，公司正在建设甲级资质核素生产平台，力争未来三年内实现十款核素产品进入临床阶段，实现25个以上核药抗肿瘤诊疗产品的管线布局，形成以易甘泰®钇[90Y]微球注射液为核心的核药抗肿瘤诊疗产品集群。重磅产品钇[90Y]微球注射液一种肝癌的针对性放射治疗方法，采用了新型小颗粒技术将放射物直接传送到受影响的肝组织，通过最佳的肿瘤覆盖而最大限度控制疾病，对于晚期肝癌治疗具有良好疗效。2002年，钇[90Y]微球注射液首次在美国和欧盟获批上市。SIRFLOX 研究主要是研究钇[90Y]微球结合标准化疗在最近被诊断出结直肠癌肝转移（以肝转移为主），并且无法通过手术切除的患者中的一线使用情况。SIRFLOX 的主要终点是任何部位无进展生存期。结果显示：（1）相比只接受化疗的患者，接受钇[90Y]微球联合化疗的患者的缓解深度明显更高（肝脏肿瘤负荷平均减少75.0% vs. 67.8%），实现缓解或最大程度肿瘤缩小的时间延长了两个月（中值为266天vs 206天）。（2）钇[90Y]微球的治疗效果在基线肝脏肿瘤负荷较大的患者中最为明显。与只接受化疗的患者相比，缓解深度提高20%（77.5% vs.57.2%），实现缓解的时间延长超过三个月（中值为298天vs 196天）。（3）通过分析死亡风险得出，钇[90Y]微球还使肝脏的中位无进展生存期延长了一倍（27.2个月vs 13.1个月；）。而肝脏肿瘤负荷较小（≤12%）的患者在使用钇[90Y]微球之后实现完全缓解或肝脏肿瘤全部消失的几率是只接受化疗的患者的六倍多（11.3% vs 1.7%）。参考资料1、各公司官网2、申万宏源、银河证券3、21世纪经济报道、氨基观察、36氪、医药魔方、药融云封面图来源：123rf开门红！药时代成功促成中美两家药企达成合作毕井泉：六方面“同向发力”全链条支持生物医药创新点击阅读原文，查看更多精彩内容！