Florbetaben F-18

点击蓝字 关注我们 2023 China Alzheimer’s disease:facts and figures 2023年12月发表于《Human Brain》 摘要 在中国，人口老龄化和阿尔茨海默病(AD)及其他痴呆发病率的上升已成为医学界关注的主要问题。对AD的广泛研究和新技术为AD早期干预提供了可能性，包括用于检测的新兴生物标志物和用于疾病修饰疗法的新药。本报告通过大量事实和数据，描述了患者及其家属对该疾病的认识，讨论了他们在当前医疗环境中遇到的问题，并概述了临床诊断和治疗中可能遇到的困难。此外，本报告还介绍了人们关注的问题、对护理人员的整体影响以及AD治疗的发展情况。总之，为了提高公众对该疾病的认识，本报告建议对AD进行早期检测、筛查和干预，同时呼吁各界共同努力，帮助AD患者。 01 介绍 随着人口老龄化的加速发展，以AD为主的痴呆疾病在我国的发病率持续上升。目前，我国已成为世界上AD患者最多的国家，患者近千万人。根据一项全球研究显示，从1990年到2016年，中国AD和其它痴呆的患病率增加了5.6%，而全球患病率增加了1.7%。据预测，到2050年，我国AD患者将达到2765~9194万人，给老年患者、家庭和社会带来沉重负担。因此，我们迫切需要对AD进行有效的管理。同时，AD是一种随着时间推移而恶化的退行性脑部疾病。在AD的发展过程中，有三个主要阶段:临床前AD、AD引起的轻度认知障碍(MCI)和AD引起的痴呆。临床前期通常没有症状。MCI阶段开始出现记忆丧失，例如偶尔忘记细节，以及可能经常归因于其它因素的物品的错放。当患者发展到痴呆阶段时，他们的日常生活活动通常受到影响，他们严重依赖他人。因此，在疾病的早期阶段，认真对待早期迹象是很重要的。 然而，使用有效的诊断工具在早期或轻度阶段确诊AD仍然是一个挑战。在AD中，可溶性和不溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)的积聚可能是AD病理过程的原因。AD的另一个推定原因是tau蛋白过度磷酸化，并聚集成脑中的神经纤维缠结。近年来，在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者中发现了多种生物标志物，可被认为是痴呆的前兆。例如，在MCI发病前，可以在患者的脑脊液(CSF)中检测到异常的Aβ42水平和tau水平，并且正电子发射断层扫描(PET)成像可以在早期识别大脑中的淀粉样蛋白沉积或错误折叠的tau。研究表明，CSF Aβ42/Aβ40和血浆P-tau217在区分AD和其他神经退行性疾病方面具有高度一致性。基于这些发现，两种类型的抗淀粉样蛋白单克隆抗体Lecanemab和Aducanumab已获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，其中一种自2022年起在中国海南乐成国际医疗旅游先行区使用，药物旨在清除大脑中的Aβ，减缓认知下降的过程。尽管AD的研究取得了新的进展，但早期筛查和干预在中国尚未广泛应用。 其次，说到中国的现状，患者和家属对AD了解到什么程度？有多少患者接受了更及时的筛查和干预措施？公众对这种疾病的认识和预防/治疗之间仍然存在巨大的差距。考虑到基于中国人群的AD或其它痴呆的研究仍处于初始阶段，而各种研究，如阿尔茨海默病神经成像倡议(ADNI)或芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预研究(FINGER)，在世界上已经进行了几十年。 在这里，为了更好地了解在中国治疗和护理阿尔茨海默病患者的困境，我们发起了一项全国性调查，重点关注在诊断和治疗阿尔茨海默病中遇到的主要挑战，以及患者及其家属表达的担忧。然后，调查结果在这里总结为：2023中国AD年度报告:事实与数字。 02 方法 2023年7月，我们通过网络问卷进行了一项全国性调查，该调查得到了阿尔茨海默病中国(ADC)的支持，ADC是阿尔茨海默病国际(ADI)在中国的唯一官方成员。本调查旨在获得认知障碍患者健康管理和后续干预措施的实践和流行病学数据。我们通过ADC网站发布，获得了近4500次访问。受访者来自医院和社区。每个家庭被要求只提交一份问卷，并诚实地回答问题。在收集和检查数据后，我们排除了不完整和重复的数据。最后，我们收集了1000份合格的问卷。在受访者中，他们要么是诊断为AD的患者(11.2%)，要么是护理者(88.8%)，其中超过一半的人拥有学士学位或更高的教育水平。本次调查覆盖了中国31个省份，几乎覆盖了中国所有地区，包括华北、华东、华南、华中、西南、西北和东北(补充表1)。最后，本报告提供了统计说明。 补充表1. 受试者的人口统计特征 03 结果 AD人群的年龄分布 中国的AD患者主要是老年人，但在年轻人患病有增长的趋势。在首次确诊为AD的人群中，60岁至79岁人群比例最高，为62.1%(图1)。但值得注意的是，本次调查中21.3%的AD患者年龄在60岁以下，高于此前报道的早发性阿尔茨海默病的5-10%，表明目前AD正在影响越来越多的中国年轻人。 图1. 首次诊断为AD时患者的年龄 识别AD的早期症状并延缓首次就诊的时间 AD常见的早期症状包括健忘和语言障碍等。(表1)在调查中，大多数AD患者及其家属(80%)都能认识到记忆力衰退等常见症状。此外，一些典型的非遗忘症状(包括精神和行为症状、执行功能等)也更容易被人们理解。 然而，即使出现AD相关症状，也只有约30%的受访者在1年内看医生，70%的受访者在2年内看医生(图2)。我们的研究还表明，直到他们“经常忘记事情，在判断时间、地点等方面有问题”(44.1%)时，大多数患者才倾向于寻求医疗，而此时疾病已经发展到下一阶段。 表1. 问卷中AD的早期迹象 图2. 当第一次症状出现时，在第一次看医生之前所经过的时间 社区缺乏早期筛查 社区中超过60%的患者从未接受过早期认知筛查，而12.8%的患者很少知道这种筛查的可用性。在中国，已经建立了主要由神经病学记忆门诊领导的综合性认知障碍诊断和治疗系统。AD主要在三级医院神经内科确诊(64.2%)(图3)。老年病学和精神病学门诊也发挥着重要作用，特别是在患有老年共病和痴呆的行为和心理症状的患者中(BPSD)。 图3. 患者被诊断为AD的临床环境 接受不同的检查进行早期筛查 这项调查涉及三种检查技术，包括血液检测、脑脊液检测和检测费用较高的PET神经成像。根据AT(N)框架，Aβ异常沉积的患者被视为AD连续体，Aβ-PET是大脑中Aβ沉积的有效替代标志物。特别是2023年9月15日，国家医疗产品管理局(NMPA)批准了用于PET成像的新型示踪剂(18)F-florbetaben。(18)F-florbetaben，又名AV-1，是国内首个获准用于诊断AD的Aβ-PET显像示踪剂。 超过一半的受访患者及其家属接受了所有三种技术(图4)，并表现出了对灵敏性和特异性诊断工具的需求。更具体地说，大多数人愿意支付1000元人民币(136.7美元)以下或1000至3000元人民币(410美元)范围内的检查费用(图5)。还需要注意的是，患者及其家属对新的准确诊断检查的接受程度很高，一半的受访者愿意接受PET成像。然而，这些功能性神经影像工具目前尚未在全国范围内广泛应用。 图4. 接受三种检查技术 CSF:脑脊液，PET:正电子发射断层扫描 图5. 患者愿意支付的检查费用 看护 长期护理对于支持AD患者是必要的。护理通常包括协助一项或多项日常生活活动，如穿衣和清洁。在中国，护理者最有可能是能够为患者提供情感支持并帮助他们管理其他健康状况的家庭成员。数据显示，77.2%的患者与家人住在一起，而只有12.08%的受访者选择专业护理机构(图6)。然而，一些家庭对护理感到筋疲力尽，并表示非常担心，因为他们难以照顾患者，并缺乏专业的指导。 图6. 病人居住的地方 在受访者中，被诊断患有AD超过5年的比例目前约占30%。考虑到早发性AD发病率的增加，未来AD护理的持续时间将进一步延长，社会护理成本也将增加，超过三分之一的受访者对医疗保健的高额经济负担表示担忧。由于家庭护理仍然是最常见的护理方式，专家们在2023年发表了基于社区支持的痴呆患者家庭护理建议。作为专业指南的文件总结了家庭护理指南的四个方面:居家护理人员和居家痴呆患者设施、家庭护理的具体内容、社会护理的卫生资源和政策支持以及从家庭到机构的过渡护理。 药物治疗 对AD的治疗主要包括药物和非药物干预(如危险因素控制、体育锻炼、认知训练等)。目前，只有少数药物获准在中国临床使用，包括胆碱酯酶抑制剂-多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚和甘露寡糖二酸胶囊(GV-971)。这些药物可以改善认知能力，但几乎不能减缓疾病的进程。结果显示，10.3%的患者即使被诊断为认知障碍也没有接受任何治疗，一部分患者(28.9%)选择改变生活方式而不是服药(图7)。在中国，最常用的口服药物是多奈哌齐(52.4%)，其次是美金刚(34.6%)和GV-971(19.6%)(图7)。而在接受药物治疗的患者中，近一半的人不满意现有药物的疗效。 调查还询问了受访者对以抗Aβ单克隆抗体为代表的新上市药物的看法。值得注意的是，美国FDA已经批准Aducanumab和Lecanemab。根据淀粉样蛋白清除和潜在临床益处的证据，预计Lecanemab将于2024年在中国获得正式批准。针对多纳单抗的安全性和有效性已经启动了3期临床试验，目前也在中国招募受试者。在被调查者中，42.3%的人知道这些新药，57.7%的人不知道。同时，如果这些药物在中国的医院被批准临床使用，大多数受访者(81.7%)会主动去看医生，并且大多数人都表示愿意尝试新药。药物治疗效果和副作用是患者最关心的方面，也是AD治疗面临的挑战(图8)。部分患者不愿意尝试新药，主要原因是对用药缺乏了解。 图7. 中国AD患者最常用药物的比例 图8. 患者在诊断和治疗中面临的困难和挑战 社会支持和信息获取 在被调查者中，超过50%的人通过医院获取有关AD的信息，其他人通过公益组织、自媒体等途径获取。同时，37%的人拒绝获取新信息。考虑到患者的年龄较大并且认知能力下降，他们很难主动寻找和选择相关信息。一些受访者还表示，他们所在地区缺乏机会和渠道进行AD相关信息的交流，这反映出不同地区对该疾病的认识存在很大差距，患者服务资源不平衡，需要全社会的关注和支持。 03 讨论 这是ADC首次根据全国网络调查数据发布AD年度报告。此前有《中国阿尔茨海默病报告》分析了我国AD的流行趋势、经济负担和目前的临床诊疗现状。因此，这份报告是对以前各种报告的很好补充，互为补充。最近，中国公布了国家计划。2023年6月，国家卫生健康委员会办公厅发布《关于开展老年痴呆防治促进行动（2023-2025年）的通知》，宣布将于2023年至2025年在全国范围内组织开展痴呆防治工作，预防和减缓痴呆发病。总的来说，为了提高公众对该疾病的认识，本报告建议对AD进行早期检测、筛查和干预，同时呼吁所有部门共同努力帮助中国的AD患者。 早期识别 目前，在中国被诊断为AD或由AD引起的轻度认知障碍的患者年龄越来越年轻，导致早发性阿尔茨海默病(EOAD)的发病率越来越高。一个可能的原因可能是神经影像技术的进步，特别是多模态神经影像技术和其它生物标志物，它们有可能识别主观认知下降(SCD)的病理特征。对EOAD的遗传和表型异质性以及临床异质性的更多研究可以帮助我们更好地区分AD的早期阶段。此外，现在越来越多的人有精神障碍、抑郁和精神不活跃等，这些因素也是认知下降的危险因素。大多数EOAD患者仍处于工作年龄。这不仅影响了他们的职业和个人生活，还增加了社会负担。因此，关注这一现象，强调60岁以下的个人也要保持警惕并采取早期预防措施，以及及时发现AD以延缓其认知和社会功能衰退，这至关重要。 尽管许多患者及其家属认识到一些典型的早期症状，如记忆丧失和语言问题，随后是其他认知功能障碍和行为障碍，但只有少数患者在注意到这些症状后的一年内寻求医疗帮助。这表明患者及其家属对该疾病的了解仍然有限，这可能受到经济和社会因素的影响。因此，这种状态导致错过治疗干预的最佳窗口。未来，中国在AD的早期诊断方面仍有很大的进步空间。 早期筛查 认知筛查在社区中不太常见，而大多数患者是在三级医院被诊断为认知障碍的。先前的研究表明，门诊患者从MCI到AD的年转换率高于社区患者，这意味着后者可能处于疾病的更晚期。因此，在症状恶化之前，在早期阶段尤其是在社区中发现轻微症状是很重要的。一项研究发现，简易精神状态检查(MMSE)作为一种独立的单次测试，无法提供足够的证据识别可能发展为痴呆的MCI患者。另一项研究表明，蒙特利尔认知评估(MoCA)可能是记忆诊所和人群筛查中一项有前景的筛查测试，但其检测早期AD的特异性相对较低。此外，计算机辅助分析沉默持续时间的百分比和语音沉默特征，也可以作为早期认知下降的诊断生物标志。社区中这些相对简单的测试可以筛查疑似患者，然后转诊到专科医院进行确诊。 有趣的是，数据还显示，更多的患者及其家属倾向于接受价格相对较低的检查，而较少的人表示愿意支付价格较高但更准确的检查。他们中的大多数人更喜欢具有成本效益和非侵入性的检测方法。CSF取样和PET成像是相对具有侵入性的和/或昂贵的、不舒适的并且耗时的程序，在医学实践中不常用。这些因素促进了更多关于临床前AD和MCI血液生物标志物筛查的研究。因此，需要在中国人群队列中进一步测试有效的血液生物标志物，以验证其预测AD的能力。最近，有研究表明，血液中低Aβ42/Aβ40和高p-tau181的MCI患者在8年队列中转变为AD的风险更高。与此同时，另一个中国研究小组建立了一个最佳诊断模型，该模型将载脂蛋白E（APOE）基因型与血浆p-Tau和血清GFAP结合起来进行诊断。此外，我们的研究小组进行了一项荟萃分析，表明血液生物标志物如P-tau217、P-tau 181和GFAP在预测MCI转化为AD方面具有很好的潜力。不同生物标志物的组合可能有助于我们在早期发现疾病，进行预防性干预。 令人惊讶的是，PET检查对诊断的认可度也提高了。由于AV-1已在中国获得批准，后续的商业化将促进Aβ-PET核医学中心的建设，有望进一步增加通过Aβ-PET诊断的中国AD患者数量。 早期干预和治疗 考虑到早发性AD的增长趋势，未来护理时间将进一步延长，社会护理费用也将增加。最近的一项研究预测，到2030年，中国每年的AD负担总成本将超过3万亿元，到2050年将达到11.77万亿元。在我国，大部分省市已将AD纳入门诊的慢性病管理。AD的长期治疗需要全社会的支持和共同管理。相信可以建立一个国际交流与合作的信息平台，更好地为AD的防治提供支持。 与此同时，目前的药物仍然不能满足病人和他们家人的需求。目前还没有关于该病晚期临床影响的充足数据，可能是因为神经元的损伤已经不可避免且不可逆转。因此，新的药物，包括针对β-淀粉样蛋白的抗体，应该用于轻度认知障碍或轻度痴呆的AD患者。此外，新药的临床试验仍在研究淀粉样蛋白清除是否能保护患者的长期认知和功能下降。这些药物对于早期AD是否具有成本效益也是一个需要思考的问题。令人鼓舞的是，我们已经于2022年在瑞金海南医院启动了Aducanumab治疗早期AD的真实世界研究。该试验招募了十多名患者，包括轻度AD和AD引起的MCI，每月治疗接受高达10mg/kg的Aducanumab剂量。2023年10月，一名31岁的女性家族性EOAD患者首次接受Aducanumab治疗，这可能是迄今为止世界上临床应用中最年轻的病例。 风险因素:新冠肺炎 在2022年底，随着COVID-19(新冠肺炎)预防政策的变化，中国遭受了以Omicron BA.5.2和BF.7为主的流行病影响。在2023年2月，我们还针对新冠肺炎期间认知障碍患者的健康管理进行了基于网络的全国调查。我们的研究结果表明，认知障碍患者有更高的新冠肺炎感染率，新冠肺炎也促进了认知障碍患者的认知能力下降。整体认知水平和其他认知领域的退化率都在25%左右。因此，我们应该在后疫情时代特别关注对阿尔茨海默病（AD）和其它痴呆患者等弱势群体的更好和更全面的管理与医疗护理。 不足之处 必须指出的是，报告的数据来自在线调查，而不是流行病学研究。接触不到网络的患者及其家属很可能在调查中被忽略，导致存在偏差。另一方面，他们大多来自没有农村的城市地区，这也可能造成地区偏差，限制其对中国整体情况的代表性。因此，必须对结果进行综合分析，并结合相关的统计报告和其它数据。未来的研究应该进行更多的调查来评估患者的医疗意愿，并提供有价值的数据来支持早期发现AD并制定适当的诊断和治疗策略。 05 结论 该报告旨在进一步了解目前中国AD患者的需求和出现的问题，从而试图呼吁全社会采取行动，提高公众对AD早期管理的意识。在未来，政府以及医疗机构、制药公司和其他社会力量将共同努力，建立一个更全面和有效的AD控制体系。重要的是，该报告将每年发布，以逐步促进信息交流和政策制定。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 报告由上海交通大学医学院附属仁济医院王刚教授牵头，组织中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、复旦大学公共卫生学院、上海市精神卫生中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、福建医科大学等多家权威机构的专家学者共同编撰。 一 摘要 近年来，中国的AD发病率、患病率和死亡率均呈现上升趋势，对患者家庭、社会乃至整个医疗保健系统构成了沉重的经济负担。为了积极应对这一挑战，响应国家“健康中国行动”的号召，推动医疗模式从疾病治疗向健康维护转变，由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头，组织中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、复旦大学公共卫生学院、上海市精神卫生中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、福建医科大学等多家权威机构的专家学者，共同编撰了《中国阿尔茨海默病报告2024》。本报告将为AD的预防、诊断和治疗提供科学的技术指导和有力的数据支持，为政府和相关部门制定针对性的卫生政策和干预措施提供专业依据，同时也为促进国内外在该领域的学术交流与合作搭建平台。 背景 根据2022年第八次全国人口普查结果显示，我国目前60岁及以上人口为28004万人，占全国总人口的19.8%，其中65岁以上人口为20978万人，占14.9%，正式进入深度人口老龄化阶段，而与深度老龄化相关疾病的发病率、患病率及死亡率也均随之显著增高，给社会带来沉重压力。其中，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）的发病人数持续增加，社会经济负担日益明显，已成为严重危害我国城乡居民的重大疾病和社会问题。2019年，中国AD及其他痴呆患病人数为13143950例（1314万），约占全球数量的25.5%，我国年龄标化和患病率为788.3/10万。而AD及其他痴呆导致的死亡人数，我国死亡人数为320715例（32万），占全球的19.8%。2019年，全球AD及其他痴呆的疾病负担为25276989（2527万）人年，其中23.6%的负担来源于中国。 一 数据来源及分析方法 1.1 疾病负担 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 1.2 相关研究数据 为更新自《中国阿尔茨海默病报告 2021》发布以来 AD 药物及非药物临床治疗新进展作者根据循证 (PICOSparticipant,intervention,comparison,outcome, study design）问题系统检索了自 2021 年 8月至 2024年 1月在中国开展的 AD 治疗相关研究。纳入标准为符合以下所有条件：①西药、中药及非药物干预，包括上市药物、临床试验药物（国内外多中心试验）、临床试验药物（国内）；②国内外临床注册的单中心或多中心试验；③AD患者（包括中国人群）；④发表时间为 2021 年 8 月 1 日至 2024 年 1月31日。排除标准为无干预对照组试验。检索过程及结果如图 1 所示。最终纳入新注册并在更新进展的 AD 治疗临床试验共 64 项，其中靶向 Aβ 蛋白治疗有 12 项，神经调控治疗 17 项，中医药治疗13项，及其他靶点药物22项（见图2）。 图1 AD的药物及药物治疗检索策略 图2 AD的流行病及疾病负担 二 AD的流行病学及疾病负担 研究提出，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数达16990827（将近1700万）例，全国各省及直辖市（各省市）的AD及其他痴呆发病率为（90.8~326.4）/10万，各省市的年龄标化发病率为（137.0~158.8）/10万。2021年，我国AD及其他痴呆的患病率为1194.2/10万，年龄标化患病率为900.8/10万；死亡率为34.6/10万，年龄标化死亡率为30.9/10万。我国AD及其他痴呆的患病率、死亡率等随着年龄增加不断上升，且女性的相关数据高于男性，其中女性的患病率（1558.9/10万）、死亡率（47.4/10万），高于男性的患病率（846.3/10万）、死亡率（22.5/10万）。 2.1 我国和全球AD及其他痴呆的疾病负担比较 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.2 2021年我国AD及其他痴呆的死亡情况 2.2.1 分性别的AD及其他痴呆的死亡情况 如表 1 所示，2021 年我国因 AD 及其他痴呆导致的死亡者中，女性死亡人数远大于男性，男性死亡率为 22.5/10 万[（5.3~64.0）10 万]，女性死亡率为47.4/10 万[（11.9~126.2）10 万]，女性死亡率是男性的2倍以上。年龄标化后，女性的标化死亡率仍高于男性（33.9/10万比25.9/10万）。 表1 2021年中国AD及其他痴呆的死亡情况 2.2.2 分年龄组的AD及其他痴呆的死亡情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》 2.2.3 分省市的AD及其他痴呆的死亡情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.2.4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的死亡率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总的粗死 亡 率 由 10.2/10 万 增 长 至 34.6/10 万 ，增 长239.2%。年龄标化后，我国 AD 及其他痴呆的标化死亡率总体呈现平稳趋势，总标化死亡率在 29.5/10 万~31.5/10 万小范围内波动。分性别看，女性AD及其他痴呆的粗死亡率和标化死亡率始终高于男性（见图4）。 图4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的死亡率变化 2.3 2021年我国AD及其他痴呆的发病情况 2.3.1 分性别的AD及其他痴呆的发病情况 如表 3 所示，2021 年我国 AD 及其他痴呆的发病人数达2914 112 例（908448 例~1248194 例），其中男性发病率为148.0/10万[（124.8~171.4）10万]，女性发病率为264.4/10万[（229.4~302.5）10万]，女性发病率明显高于男性，约为男性的 1.8 倍。年龄标化后，女性的标化发病率仍高于男性（171.8/10万比126.5/10万）。 表3 2021年中国AD及其他痴呆的发病情况 2.3.2 分年龄组的AD及其他痴呆的发病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.3.3 分省市的AD及其他痴呆的发病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.3.4 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的发病率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的粗发病率由 59.8/10 万增长到 204.8/10 万，增长 242.5%。年龄标化后，标化发病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化发病率由135.4/10万增长到 171.8/10 万，增长 26.9%；男性的标化发病率由100.2/10 万增长到 126.5/10 万，增长 26.2%。女性AD及其他痴呆的发病率和标化发病率始终高于男性（见图6）。 图6 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的发病率变化 2.4 2021年我国AD及其他痴呆的患病情况 2.4.1 分性别的AD及其他痴呆的患病情况 如表 4 所示，2021 年我国现存的 AD 及其他痴呆的患病人数达 16 990 827 例（14 488 494 例~19 672 741 例），其 中 男 性 患 病 率 为 846.3/10 万[（706.3~980.9）10 万]，女性患病率为 1 558.9/10 万[（1 341.1~1 801.8）10 万]，女性患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍。年龄标化后，女性的标化患病率仍显著高于男性（1 025.1/10万比731.2/10万）。 表4 2021年中国AD及其他痴呆的患病情况 2.4.2 分年龄组的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.3 分省市的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.3 分省市的AD及其他痴呆的患病情况 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 2.4.4 1990年至 2021年我国 AD 及其他痴呆的患病率变化 1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总患病率由342.1/10万增长到1194.2/10万，增长249.1%。年龄标化后，标化患病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化患病率由785.2/10万增长到1025.1/10万，增长 30.6%；男性的标化患病率由574.5/10 万增长到 731.2/10 万，增长 27.3%。女性AD及其他痴呆的患病率和标化患病率始终高于男性（见图8）。 图8 1990年至2021年我国AD及其他痴呆的患病率变化 本报告中对比我国和全球的AD及其他痴呆的疾病负担，包括死亡情况、患病情况、DALY（伤残调整寿命年），我国皆高于全球平均水平。 分别从性别、年龄、省市三个层面对比了2021年我国AD及其他痴呆的死亡情况、发病情况、患病情况、YLL（早亡所致生命年损失），研究报告显示，AD及其他痴呆导致的女性发病率、患病率明显高于男性，约为男性的1.8倍，死亡人数远大于男性；年龄层面，在≥40 岁人群中均呈现随着年龄增加不断上升的趋势，发病率在70~74 岁年龄组快速上升，患病率、死亡率在≥80岁年龄组中达到最高，具体数据详见原文。 三 AD的临床诊断 3.1 神经影像学检查 3.1.1 临床常用的影像检查方法 临床上主要采用磁共振扫描（magnetic resonance imaging，MRI）和电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查。其中，MRI因其对于脑组织更为清晰的成像效果而作为首选，常用序列包括T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2WI、液体衰减反转恢复序列成像（水平位+海马冠状位）、扩散加权成像等。海马 MTA 被认为是 AD 的早期特异性标志。从认知正常人群中鉴别出AD的MTA临界值分别为，50～64 岁 ≥1.0（灵 敏 度 和 特 异 度 分 别 为 92.3% 和68.4%），65～74 岁≥1.5（灵敏度和特异度分别为90.4% 和 85.2%），75～84 岁≥2.0（灵敏度和特异度分别为 70.8% 和 82.3%），疑似AD患者，推荐加做斜冠状位T1W1序列，进行海马内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy，MTA）评分。 需要注意的是，MTA评分在区分遗忘型轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）与认知正常人群中，显示出相对较低的诊断价值。另外，MTA鉴别早发型AD与额颞叶痴呆的准确率较低[AUC 0.53-0.35]，1.5T MRI 与 3.0T MRI 在海马萎缩诊断中的效能无差异，但 3T MRI 拥有更好的信噪比和效应量。对于因体内金属异物、幽闭恐惧症等原因无法行颅脑 MRI检查者，则推荐用多层CT薄层扫描代替。 静息态及任务态功能MRI检查能够显示脑网络拓扑结构在不同痴呆类型中的差异性，故成为了潜在的AD早期筛查、诊断方法。但由于①不同MRI机器、扫描参数所得的图像异质性大；②尚无统一的数据预处理、标准化、分析流程；③机器学习模型在外部数据中泛化能力不佳，限制了功能MRI的临床应用。目前静息态及任务态功能MRI仅用于AD脑网络机制的临床研究，还无法真正用于临床诊断。 3.1.2 分子影响检查方法 2018年美国国立老化研究所（National Institute of Aging ，NIA）与阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）发布了AD研究框架，即A/T/N框架，在2023年国际阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案，即ATNVIS框架。  点击链接，了解详情： 【神经类】丨阿尔茨海默病诊断和分期标准修订：阿尔茨海默病协会工作组（2024正式发表版本）  A/T/N框架和修订版ATNVIS诊断标准，都明确了PET技术在AD临床前阶段到痴呆阶段全过程诊断中的重要作用。使用不同的分子探针进行PET显像，如Aβ-PET、Tau-PET就可以对Aβ和病理性tau的生物标志物进行特异性显像，FDG-PET低代谢可反映局部脑区的神经元损伤，因此PET显像可以全面反映患者ATN的改变，有助于AD的早期诊断和病程判断。 目前，一方面考虑到PET费用昂贵且尚未纳入医保，相应的分子探针仍然稀缺，另一方面鉴于我国正电子显像设备数量有限。。根据“2020 年全国核医学现状普查结果简报”，全国共有427台，其中PET/MRI 23台、PET/CT 404台，而其中配置于三级医疗机构的占 87.2%。在国内有限的PET配置条件下，具有Aβ/Tau-PET检查能力的医院更是为数不多，因此该项检查的临床应用在国内较为局限，能否广泛应用于临床亟需卫生经济学综合评估其成本及效益。 3.1.2.1 Aβ-PET Aβ-PET可以实现AD关键的致病性病理蛋白Aβ活体分子显像，提供可定量及可视化的生物信息，而显得尤为重要。最早成功应用的Aβ分子探针是11C-匹兹堡化合物B，第2代Aβ分子探针主要包括18F-florbetapir（又称18F-AV-45，应用最为广泛）、18F-florbetaben（AV-1）、18F-flutemetamol（GE -067），这 3 种分子探针先后通过美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局的审批，特别是，2023年9月中国国家药品监督管理局批准了Sinotau 公司开发的18F-florbetaben（AV-1）作为新型 Aβ-PET 成像示踪剂。AV-1 是国内第一个获批用于诊断 AD 的 Aβ-PET 成像示踪剂。Aβ-PET阳性预测非痴呆受试者进展为AD的灵敏度可达95%（特异度<60%）因此它对于识别临床前AD患者的意义远非其他检查所能比拟。Aβ-PET阴性结果则将排除痴呆患者的AD病因。相关研究显示Aβ-PET分子探针可与血管壁中的Aβ沉积物结合，故不推荐Aβ-PET显像用于路易体痴呆和脑淀粉样血管病与AD的鉴别诊断。 3.1.2.2 Tau-PET Tau-PET针对的是病理性错误折叠的Tau蛋白，其常用的示踪剂18F -Flortaucipir（AV⁃1451）于2020年获FDA批准上市。中国首个Tau蛋白示踪剂产品18F-APN-1607（ 苏州新旭医药）于 2020 年 11 月获得国家药品监督管理局的批准进行Ⅲ期临床试验，结果有待公布。 Tau-PET显像对认知功能的变化有较好的预测作用，优于MRI皮质厚度变化和Aβ-PET。在AD的前驱期和临床前阶段，Tau-PET显像可能是预测个体认知功能变化的理想影像学标志物。AD患者Tau-PET显像显示Tau蛋白主要沉积在内侧颞叶、颞叶皮质或者广泛的大脑皮质。Tau-PET显像可反映AD患者的临床严重程度和分子病理学特征，对AD早期诊断、临床严重程度、认知功能变化评估及以异常Tau蛋白为靶点的AD治疗策略等具有重要意义。 3.1.2.3 FDG-PET 作为一种拥有 PET 仪器的医疗单位几乎都可以临床采用的检测手段，FDG-PET通过18F-FDG反映脑内葡萄糖代谢水平。脑葡萄糖代谢异常减少或低代谢是神经退行性痴呆的一个标志。脑FDG-PET的低代谢代表了神经元和星形胶质细胞的代谢降低，提示脑突触功能障碍。因此，基于FDG-PET低代谢的痴呆诊断已广泛用于诊断神经退行疾病。AD患者的FDG-PET特征改变多为后扣带回和颞顶叶代谢减退，并随病程进展逐渐累及额叶。 相关PET研究显示，在认知功能正常的健康人群中，脑内Aβ高水平者发展成为AD的概率要显著高于Aβ低水平者，若配合内嗅皮层FDG代谢水平降低的特征，则可以更好地发现处于AD临床前阶段的人群，为疾病的早期干预提供可能，但缺少特异性。国内一项针对认知障碍患者代谢特征的多中心临床研究提示，认知障碍患者的FDG-PET显像中特定的低代谢模式与其神经精神症状相关，FDG-PET显像可用于认知障碍患者神经精神症状的早期识别和管理，目前倾向于推荐AD的鉴别诊断（与额颞叶痴呆）及非典型AD（后皮层萎缩综合征、额叶变异性AD）的诊断以及BPSD症状的早期识别。 3.1.2.4 分子影像技术与其他技术的融合 国内基于A/T/N框架的多探针PET/MRI显像研究提示，与迟发性AD相比，早发性AD的tau负荷和神经元损伤更为严重，多探针PET/MRI可能有助于评估早发性AD的病理特征。随着人工智能的发展，其与分子影像学技术的结合也大大提高了分子影像学技术诊断的准确率、灵敏度和特异度。 分子影像学技术在AD中的应用除了经典的Aβ-PET、 Tau-PET、FDG-PET，神经炎症和突触密度分子探针的研发，以及各种神经受体、其他病理蛋白分子探针的研发应用都将为AD的机制研究、临床诊断及鉴别诊断、病情评估、疗效评价以及治疗药物的研发提供有价值的可视化生物信息。 3.2 神经心理测评 3.2.1 认知评估 国内记忆门诊采用的主流认知评估量表可分为以下几类。①总体认知评估量表：包括简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive as-sessment，MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）、Addenbrooke认知功能检查评分；②不同认知域的评估量表：评价记忆功能常用听觉词语学习测验、韦氏成人记忆量表第四版等；③程度分级量表：以临床痴呆评估量表最为常用。 MMSE具有所评价的认知域全面、操作简单的优势，在我国的各级医院均有应用。MMSE评估耗时5~10min，信效度高，筛查痴呆的灵敏度和特异度均在85%左右，是目前国内临床使用率最高的认知量表。然而，MMSE对于处于痴呆早期的患者的识别灵敏度较差，故对于怀疑处于痴呆早期的患者，测试者有必要使用MoCA量表或Addenbrooke认识功能检查量表进一步评估。Addenbrooke认识功能检查量表测评注意力、记忆力、语言流畅性、语言和时空间5个特定认知功能，其鉴别早期痴呆及痴呆阶段患者的准确率较高，还可鉴别额颞叶痴呆。 MoCA量表强化了对执行功能以及注意力的评估。一项关于北京地区MoCA量表的应用研究 显示，MoCA量表对于MCI的检测灵敏度达92.4%，显著优于MMSE（灵敏度 24.2%，考虑到MoCA量表对低教育人群适用性不佳，国内郭起浩等汉化了改良的 MoCA 基础版量表量表，目前也在临床被广泛使用此外，部分记忆门诊在候诊过程中采用更为简易的AD-8认知障碍自评问卷对患者进行快速筛查，一项纳入3728名研究对象的荟萃分析发现，8条目痴呆筛查问卷（ascertain dementia 8，AD-8）判别 MCI的灵敏度在72%以上，特异度在67%以上。 3.2.2 非认知评估 认知障碍患者因记忆遗忘，逐渐丧失日常生活所需技能。日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）分为基础性ADL和工具性ADL两类。基础性ADL主要包括如厕、进食、穿衣、梳洗、行走、洗澡这6项生活必需功能，以提示患者是否需要额外照料人，目前国内常用的评定方法包括Bar-thel指数、改良Barthel指数（最常用）、Katz指（Katz index of independence in ADL）等。工具性ADL包括购物、娱乐、使用交通工具等高级生活活动技能，最常用的评价工具是社会活动功能量表。 认知障碍患者常伴随抑郁焦虑、幻觉、妄想等精神症状和行为障碍，早期识别有助于临床医生对其进行心理疏导，必要时须给予药物干预，提高患者的生活质量，减轻照护负担。常用的量表有老年抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表、神经精神量表（neu-ropsychiatric inventory，NPI）等。此外，一些非认知评估的神经心理测试被用来辅助痴呆的鉴别诊断。 3.2.3 新型电子化诊断工具 计算机化认知测试可分为移植型、研究型和调试型。 ①移植型是指将纸质测试内容移植到计算机中，不涉及内容和方法上的改变。②研究型则无纸质版参考，而是根据神经心理学研究中发现的对认知障碍有预测作用的认知内容重新设计而成。③调试型的特点是使用计算机工具来修改原有测试的数量、内容和逻辑等，从而提高测试的信效度和准确度。 与传统的纸质测试相比，计算机化的认知筛查具有多个优点。一是改变了测试的形式，减少了多种偏倚，二是计算机化的认知筛查工具的受众更为广泛，三是计算机可通过VR等技术，沉浸式地模拟日常生活情景，一方面比纸质测试更具趣味性，老人接受度高，另一方面由于更为真实，筛查结果也更准确，四是计算机化的认知筛查测试可以移植，便于携带管理和大范围推广，适用于不同的环境，五是计算机技术可引入时间变量，使筛查结果更具有准确性。 2023年《中国数字化记忆门诊临床应用指南》 指出，随着数字化技术的推广普及，在各级医院建设符合自身条件的数字化记忆门诊或将成为大势所趋 。国外市场上已有Cogstate 、Mindstreams等诸多商业化的电子化认知筛查工具。目前，国内也已经出现了 CatCog 、CoCoSc、老年认知障碍多维度评估系统和脑动激光等数字化评估工具，但还未真正广泛用于临床尚待进一步验证和实践。与之相对的是，计算机化也因为其技术特征，对于没有接触过计算机的老年人来说接受度较低，且筛查结果可能受到计算机因素，如软件、安装等的影响。更重要的是，计算机筛查的结果同样会出现漏诊或误诊的情况，误诊会增加老人的心理压力，并导致不必要的检查， 而漏诊则会使患病的老人错失治疗的机会，因此不能单纯依靠计算机筛查的结果作出诊断，最终诊断还是应基于临床结果。 3.3 体液标志物 理想AD体液标志物应具有较高的灵敏度和特异度（一般大于80%），能够反映AD病程发展中病理生理特点，同时又需兼顾良好的临床可实践性。它们大致有三个来源：CSF、血液和尿液。 3.3.1 CSF生物标志物检测 目前国内有条件的临床记忆门诊已经对拟诊AD的患者常规进行CSF的β淀粉样蛋白（Aβ）、总蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）检测。但与国外记忆门诊不同的是，国内患者需要入院行脊髓穿刺获取CSF进行检测，而无法直接在门诊完成。目前CSF生物标志物还缺乏国内多中心大样本的常模及临界值，是否异常的判断还多借鉴于之前国内的相关报道。 3.3.1.1 Aβ相关标志物 CSF Aβ生物标志物主要包括Aβ42和Aβ40。使用免疫分析仪电化学发光检测区分。目前国内临床酶联免疫分析法检测多采用之前国外研究中CSFAβ42＜550 pg/mL 的标准判断淀粉样病变，551~650 pg/mL则提示可疑病变。另在散发性AD中，CSF Aβ42 水平明显下降。特别是在早期在MCI患者中，CSF Aβ42对诊断AD的合并灵敏度为86%，合并特异度为81%，可以一定程度上预测早期AD的发生。Aβ40水平在AD患者CSF中往往不变或者轻度升高，其单独作为诊断标志物价值不大，但大量研究证实Aβ42/Aβ40比值降低对于鉴别AD与其他神经疾病有很好的灵敏度和特异度，弥补了Aβ42、Aβ40单独用于预测和诊断AD 的不足。 3.3.1.2 Tau相关标志物 CSF Tau生物标志物主要包括T-tau和P-tau（P-tau181、P-tau231和P-tau217）。CSF和血浆P-tau在疾病早期就已升高，因此在检测AD的早期病理变化方面，似乎优于tau-PET。在AD患者中，CSF T-tau的含量显著增加约300％。其合并灵敏度为0.77，特异度为0.86；然而T-tau是从整体反映大脑皮质轴索的损害，在路易体痴呆、卒中、脑创伤和CJD中也可见升高，故其在鉴别AD与其他神经系统疾病间的特异度不高。相较于T-tau，CSF P-tau升高更能反映AD病理变化-脑内神经纤维缠结形成，表现出更好的灵敏度和特异度。目前已经发现有30多个Tau蛋白磷酸化表位，其中P-tau217能较好反映AD病程的变化过程，其水平升高反映病情由MCI向AD进展，并伴有认知能力迅速下降。P-tau217 在 Aβ 斑块形成时开始增加，P⁃tau205在神经元开始出现功能障碍时增加。此在AD临床前阶段，P-tau217和P-tau231可以区分Aβ阳性和Aβ阴性个体。P-tau217在区分AD与其他神经退行性疾病方面的表现略好于CSF P-tau181，且其与基线及纵向Tau-PET间的相关性更强。这些发现表明，P-tau217可能最适用于AD的诊断。 在诊断AD时，联合应用并综合考虑CSF标志物水平能够获得更高的准确率和特异度。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值在预测AD神经病理学改变时，具有非常高的准确率（AUC为0.95~0.96）。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值分别优于单独的Aβ42检测，P-tau/Aβ42比值优于单独的P-tau检测。 3.3.1.3 CSF生物标志物的预测价值 贾建平教授等近期报道了迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映AD诊断前生物标志物变化的纵向队列研究结果，首次揭示了AD患者无症状期到有症状期的CSF和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽地阐明了AD发病出现生理病理变化过程中最早的关键节点。该研究结果显示，AD组与认知正常组间生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ42/40（诊断前14年）、p-tau181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）。该研究还发现，随着认知功能衰退，AD患者CSF中Aβ42和Aβ42/40比值的变化率最初明显加快，大约在MMSE分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。 3.3.2  血液学生物标志物检测 尽管PET检查、CSF生物标志物检测对疾病预测性较高，但其成本高、样本少、侵入性的特点限制了临床运用，而血浆生物标志物检测避开了这一缺点。目前国内临床尚无血液学标志物诊断AD的统一临界值。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）、Tau、Nfl、GFAP 等 AD血液标志物在临床研究中展现出不错的应用前景，但同时要注意对这些指标异常值的定义。2023年，阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案纳入了血液生物标志物，血液生物标志 物近年来在 AD 诊断中显示出高准确率，该草案列出了体液和影像学生物标志物的预期用途。 表8 体液和影像生物标志物的预期用途 3.3.2.1   一般指标 认知障碍可能是由代谢、感染、中毒等因素导致，对于首次就诊的认知障碍患者需常规进行血液学检测，包括血常规、生化指标、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、梅毒抗体等指标，以明确病因、危险因素和有无伴随疾病。 3.3.2.2 Aβ相关标志物 血浆总Aβ或Aβ42水平在家族性AD患者中增高，在散发性AD患者中早期增高，随着明显认知障碍出现，Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值均下降。相较于Aβ42或Aβ40的单独检测，血浆Aβ42/Aβ40比值与CSF Aβ42/Aβ40比值及Aβ-PET相关，在预测正常人向MCI或者向AD转化时更有价值。血浆 Aβ42/Aβ40比值在 AD 症状前阶段已经出现改变，因此可以准确识别认知未受损（CU）的 Aβ 病理学。然而，血浆 Aβ42/Aβ40 比值在 Aβ 阳性和 β阴性个体之间的倍数变化小（与CSF中的40%~ 60% 相比，减少为 8%~15%），因此可能没有 CSF Aβ42/Aβ40比值稳健。 3.3.2.3 Tau相关标志物 血液和CSF中T-tau水平间的相关性也较差，表明血液中大部分T-tau为外周来源，而中枢来源部分占比较小（约20%），导致无法检测正在发生的神经退行性变。然而，高基线水平的T-tau预示着更快的认知能力下降。血液中P-tau水平会随着Aβ的积累和AD病情严重程度的增加而增加，而在非AD引起的认知障碍个体中无该情况。血液中P-tau水平与Aβ、tau、神经退行性变程度、CSF生物标志物水平以及PET测量值相关，并能预测其变化；血浆P-tau231和P-tau217是提示早期Aβ变化的生物标志物。在早期已有Aβ沉积的个体中，P-tau231和P-tau217与Aβ-PET摄取密切相关；在基线尚无Aβ病理沉积的个体中，P-tau231及 P-tau217与Aβ-PET 摄取的纵向增加相关。血浆P-tau231及P-tau217的改变，发生在病理性Aβ斑块出现之前，能更早地反映早期大脑的Aβ变化，尤其是P-tau231，可能是最早异常的AD血液标志物。随着临床痴呆评估量表评分从0到3，P-tau181水平持续上升，但分别在CSF和PET发现Aβ异常后6.5年和5.7年才达到异常水平。此外，在MCI患者中，血浆P-tau181和P-tau217已被证明可以准确预测患者未来2~6年的认知能力下降和转化为AD痴呆的风险。然而，虽然血浆 P-tau是AD早期诊断的潜在生物标志物，但其在多种合并症（如慢性肾脏病、高血压等）患者中都会升高，易导致假阳性。 3.3.2.4 NFL Nfl是神经轴突损伤的标志，可以在CSF、血浆（血清）中同时检测，是目前最有前景的神经退行性病变（N）标志物。在认知正常群体中，血浆NfL水平随着年龄的增长而显著增加，并且在65岁以后更加明显。尽管血浆NfL作为AD诊断生物标志物相对于P-tau181或P-tau231表现较弱，但高于临界值的NfL水平预示着更快的认知衰退，因此，NfL可能作为认知衰退的预测因子。值得注意的是，在60岁以上的人群中，年龄对血清NfL水平的影响会越来越大，对肾功能和血容量等其他因素也有一定程度的影响。 3.3.2.5 GFAP GFAP是反应性星形胶质细胞增生症的标志。与AD的其他血液生物标志物不同，血清GFAP在确定脑Aβ病理加重方面远远优于CSF的GFAP。可能在于周期性冻融对 CSF 中的 GFAP 水平有显著影响，但对血清 GFAP 水平无明显影响。血浆GFAP在AD临床前阶段就开始升高，与临床AD发病率相关；而P-tau181及NfL水平与中度AD风险相关（9年以内），表明GFAP可能是一种早期AD生物标志物，早于P-tau181和NfL，这一观点也被近期研究证实。最后，血清GFAP还能鉴别AD与额颞叶痴呆，并预测CU的认知下降，以及MCI向痴呆状态的转换。 3.3.3 尿液无创性生物标志物检测 尿液也可以反映AD的病理特征，其中的代谢物、蛋白质和核酸等可能作为AD的生物标志物。尿液中AD7C神经丝蛋白作为AD标志物，其灵敏度和特异度都很高。其他潜在的尿液生物标志物还包括尿外泌体中Aβ42和P-S396-tau，尿液单核细胞趋化蛋白1，尿精氨酸代谢失调等，但其诊断价值仍需进一步临床实验证据支持。 3.3.4 其他体液生物标志物检测 AD体液标志物检测呈现高灵敏度、高特异度、早期预测的趋势特点，目前仍有许多有潜力的体液标志物在临床研究中。研究验证了外周血神经源性外泌体中的 Aβ42、T⁃tau 和 P⁃tau181可以区分AD患者与健康个体，并且外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前 5~7年预测 AD和 MCI 的生物标志物。 通过蛋白组学分析发现了神经源性外泌体的6种蛋白组合能够高精度地区分AD 患者和健康对照人群（AUC=0.978）。还有研究通过新开发的AD聚体活性检测器实现了对AD患者血浆中 Aβ 聚体活性和 Tau 聚体活性的无抗体检测，并证实Aβ聚体活性能够识别AD患者将其与CU 或非AD 痴呆区分开来（AUC=0.85~ 0.86。） 沈璐团队发现AD的发生、发展伴随着特异性的自身抗原抗体反应，并首次鉴定出具有诊断价值的7种 AD 特异性血清自身抗体，分别为MAPT、DNAJC8、KDM4D、SERF1A、CDKN1A、AGER 和 ASXL1。 3.4 基因检测 目前国内临床并不推荐非所有 AD 患者都进行基因检测。AD作为最常见的痴呆类型，家族性AD数量较少，仅占5%左右，而其中常染色体显性遗传的早发AD又仅占所有病例的1%，目前研究较多并确认的AD致病基因有早老素1（presenilin 1，PSEN1）基因、早老素2（presenilin 2，PSEN2）基因、APP基因，其中PSEN1基因突变最为常见，占75%~80%，而PSEN2基因突变则相对罕见，PSEN1突变的AD患者平均发病年龄比 APP 突变患者发病年龄更早，行为异常、语言功能受损、计算障碍等更易发生。PSEN2突变的AD患者发病年龄更大，易出现幻觉，2022年新报道了42个与AD及相关痴呆有关的基因位点，目前已有超过70 个基因位点被认为与AD及相关认知障碍相关。 编码载脂蛋白E（apolipoprotein E，AopE）的等位基因之一ApoE ε4是目前证据最强，同时也是研究最为广泛的AD易感基因，也是MCI向AD转化的危险因素。ApoE ε4杂合子携带者AD的患病风险增加2~4倍，ApoE ε4纯合子携带者患病风险更高，可以增加8~16倍。而对于有AD家族史的老年人来说，若携带ApoEε4则患病风险会更高。 目前国内临床开展应用较多的有ApoE基因分型，ε4纯合子及杂合子占20%~30%，但该阳性结果并不代表AD，仅能提示发病风险较高。而据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。PSEN2突变可能更多导致迟发型AD，因此无论患者的发病年龄早晚，对于有痴呆家族史的AD患者都推荐行基因检测，尤其是家族史结合发病年龄和临床表型是预测有害变异的重要预测因子。鉴于临床表型和基因型的多样性，常染色体显性遗传AD家系推荐使用基因Panel或WES/WGS检测。 3.5 进行中的临床诊断试验 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 四 AD的防治及相关临床试验 4.1 AD的社区预防 由于目前AD的发病机制尚不明确，缺乏治愈AD的治疗手段，因此疾病一旦进展为AD将不可逆转。在疾病转归过程中，MCI阶段被认为具有高度异质性。研究表明，MCI患者可以逆转为认知正常状态，因此在MCI阶段开展早期识别与干预是防治AD的有效策略。在疾病进展至需要临床介入之前，社区可充分发挥其作用，基于简单社区筛查-早期影响因素识别-非药物干预-照护者赋能的全流程模式，实现AD的早期预防。居民可以自行实施或由社区组织个体简单的认知功能筛查，早期识别可能的影响因素。若发现问题，将对患者提供简单的非药物干预或科普居家干预方式，同时通过照护者赋能提高AD老年患者的居家生活质量。 4.1.1 基于社区的简单认知筛查 普及可供老年人及其家庭自行筛查或由社区提供初步简单筛查方式，有助于提高AD早期症状的发现率，更早地发现认知障碍症状。目前使用较多的可应用于社区的简单自我筛查问卷包括AD-8及简易认知量表（Mini-Cog）等。WHO也提出，先通过简单的记忆和定位测试筛查是否有认知减退，若发现认知衰退再进一步使用MMSE等量表评估认知能力。 4.1.2 基于社区的早期影响因素识别 MCI状态有3种临床转归结局：①部分进展为AD与其他类型痴呆；②不进展，不好转，病情保持稳定；③逆转为认知正常状态。若在MCI状态对相关因素及早实施措施，可实现认知功能的逆转。老年人发生MCI的影响因素众多，复杂且分布维度多样，总体可分为社会人口学、生活方式、疾病和心理维度，根据影响因素是否可改变可分为如吸烟、饮酒、饮食、运动、高血压、糖尿病、高脂血症、社交、文化程度、社会经济水平、独居、抑郁、睡眠、社区环境因素、认知活动等的可控因素，以及年龄、性别和基因测定等不可控的因素。识别可能的影响因素，有助于社区定位重点风险人群，有针对性地开展筛查与非药物干预等预防手段，在疾病早期或未发病时预防认知功能的下降。 4.1.3 基于社区的非药物干预方式 在识别了可改变的危险因素后，针对性地开展非药物干预是预防认知功能恶化的有效措施。在社区可开展的非药物干预方式包括单一干预或联合干预。单一干预中主要的干预方式为认知干预，分为认知训练、认知刺激和认知康复。运动干预主要包含有氧运动、抗阻运动和心身运动等，涵盖有氧运动、抗阻训练、平衡训练的综合运动干预方式。有条件的社区可在综合为老服务中心等老年 人活动场地设置计算机或 VR 训练设备，通过互联网技术手段开展非药物干预。除单一干预外，社区内可综合多种干预方式，形成联合干预，为MCI老人提供多样干预形式和丰富干预环境，对其整体认知功能及多个认知领域有良好的改善效果。 此外，继美国和欧盟等之后，中国脑计划于2021年正式启动，该计划拟通过建设“脑健康大数据平台（Brain Health Platform）”这一涵盖基因组学、影像学、症状学等多模态数据的平台，为我国的多种脑疾病的预防干预 提供支撑。基于该计划平台的开展，社区内的干预模式也将进一步更新。 4.1.4 基于社区的照护者赋能 目前我国AD患者的照护形式主要为居家照护 ，相较于社区及机构照护，居家照护多由配偶或子女实施，缺少照护的专业性，且持续不间断的照护多造成照护者压力、抑郁、焦虑等不良情绪。社区可充分发挥其紧密联系居民的特点，通过开展照护者赋能，在减轻照护者负担的同时提高其照护能力，有助于提高 AD 患者及其家庭的生活质量。可以从培训照护者及适老化改善居家照护环境入手，提高居家照护的效果，同时对家庭照护者提供心理和生理支持，减少其躯体及心理压力。 4.2 AD的治疗 目前已上市的AD治疗药物主要有多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚以及甘露酸钠胶囊（GV-971）等，均以改善AD临床症状为主。近年来，以AD疾病修饰疗法（disease modifying treatment，MDT）为靶向的新药，尤其是针对Aβ和Tau蛋白的单克隆抗体等，成为了抗AD治疗的研究热点。此外，神经调控治疗、中医药治疗等也进展迅速。 4.2.1 Aβ单抗治疗 Aβ单抗药物是AD疾病修饰疗法的代表之一，其通过干预Aβ的产生、聚集和清除，延缓早期AD的发生、发展。近期，Aβ单抗治疗AD的临床试验取得了重要进展。 4.2.1.1 Aducanumab 由渤健研发的 Aducanumab（商品名 Aduhelm）是首个以 AD 疾病修饰疗法为靶向的治疗药物，主要适用于轻度痴呆阶段的 AD 患者。Ⅲ期临床试验 EMERGE研究显示，Aducanumab治疗78周后，主要临床终点临床痴呆评估量表⁃SB 评分下降延缓 22%，次要临床终点MMSE、ADAS-Cog13以及ADCS -ADL⁃MCI评分分别下降延缓18%、27%和40%，与对照组相比有显著差异，而在Ⅲ期ENGAGE研究中未达到主要及次要临床终点。 4.2.1.2  Lecanemab 2023 年 7 月 6 日，Lecanemab（商品名 Leqembi） 正式获 FDA 批准用于治疗 AD，成为全球第二款获 FDA批准上市的Aβ单抗药物，2024年1月中国国家药品监督管理局正式批准 Lecanemab（商品名乐 意保）在中国上市，治疗 18 个月后，治疗组主要结局指标临床痴呆评分总和下降幅度减少 27%，受试者脑内Aβ蛋白沉积及认知评分下降均改善，但Lecanemab 导致 26.4% 的受试者出现输液相关反应，12.6% 出现水肿或渗出等淀粉样蛋白相关的影像学异常。 4.2.1.3  Donanemab 2024 年 6 月 FDA 专家委员会通过了对 Don-anemab的上市前申请。目 前 ，Donanemab 已在国内完成Ⅰ期临床试验招募，Ⅲ期在国内的多中心临床试验正在招募中。 4.2.1.4  SHR-1707 SHR-1707是首款由国内恒瑞医药主导开发的用于治疗早期 AD 的人源化抗 Aβ 单克隆抗体，目前已在国内及澳大利亚健康人群中完成Ⅰ期临床试验。 4.2.2 神经调控治疗 基于AD病理生理学机制和神经调控技术的脑网络调节模式，开发安全有效的神经调控技术为治疗AD提供了新的思路。随着近年来无创神经调控技术的发展，神经调控技术不仅应用于改善AD患者认知功能，其对AD患者精神症状、睡眠障碍的作用也受到广泛关注。 神经调控治疗主要包括重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、近红外光治疗、深部脑刺激、神经调控的联合治疗等方式。 目前对于临床阶段应用神经调控技术治疗AD仍有诸多问题需要解决。临床疗效与 刺激频率、刺激部位和刺激时间等参数密切相关。在临床研究中还需注意与刺激相关的不良反应以及相应的评估和记录，如头晕、头痛和皮肤感觉不适等。 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》） 4.2.3 干细胞及外泌体治疗 王刚等人报告国际首个采用人脂肪来源间充质干细胞外泌体（allogenic human adipose mesen- chymal stromal cells - derived exosomes，ahaMSCs -Exos）经鼻给药治疗 AD 的临床试验。与基线水平相比，中剂量组（4× 108 微粒）在第12 周时 ADAS -cog 评分下降 2.33 （1.19）分，MoCA 基础版评分增加 2.38（0.58）分，3组受试者Aβ或tau沉积改变差异尚无统计学意义。中剂量组显示海马萎缩程度可能存在偏少趋势，有待进一步临床试验探索验证。该试验无不良事件报告。 4.2.4 中医药疗法 肖天祎等人用美金刚作为基础用药，观察花青素治疗AD的有效性，结果显示，花青素联合美金刚治疗组与安慰剂联合美金刚相比，治疗前后 MMSE、MoCA 及 ADAS-cog 评分差异有统计学意义。针灸联合多奈哌齐（5 mg/d）干预12周后，与对 照组相比，治疗组 AD 患者 ADAS-cog 得分降低，干预后右侧楔前叶的 fALFF变化值最大。基于右侧楔前叶的功能连接分析表明治疗组改变的功能连接主要位于双侧颞中回。此外，国内目前正在进行的中医药治疗 AD 的临床试验还有益智清心方、黄芪、养血清脑片、虎杖益智颗粒等中药，以及针灸、穴位电刺激联合音乐治疗、针刺联合认知训练等疗法。 4.2.5 其他 包括补充维生素D3、音乐运动疗法、 园艺疗法、降糖药司美格鲁肽、抗癫痫药拉考沙胺和左乙拉西坦改善AD患者认知的临床试验也在进行中。 五 AD防止管理的公共卫生资源 （详见《中国阿尔茨海默病报告2024》）                            文章信息源于公众号Proteinnews，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读