Down Syndrome

01 科研翘楚与产业化明星的初心 立志克服疾病的科研翘楚 杨辉教授：现任辉大基因首席科学顾问 中科院上海药物所研究员、基因治疗中心（筹）主任、博士生导师。杨教授的科研生涯从中科院细胞所李劲松院士门下起步，随后在MIT的Whitehead研究所Rudolf Jaenisch实验室继续深造。2014年回国在中科院神经所建立实验室。在此期间，“如何解决人类疾病困扰”不仅贯穿了其整个科研生涯，也为其后续创业定下了基调。在科研生涯的初始，模式动物的基因改造与干细胞基因编辑是杨辉教授的课题主线，尤其是针对业界药物开发难度超高的CNS领域。这一系列研究为辉大基因未来CNS管线的布局奠定了坚实的基础。 然而创业并不是一蹴而就，杨教授的创业灵感来源于一次感人的经历：在神经所期间，他接触到一些唐氏综合症患儿的家庭对于疾病治愈的渴望，这让他深受触动。杨教授感叹到,“既然我们已经做了诸多CNS疾病的灵长类模型，也做了许多基因编辑工具的开发与使用，那为什么不自己成立一家可以真正将科研积累转化为临床患者能用上的药品，造福人类的公司呢？”彼时恰逢国内基因治疗行业的快速发展，加上夏尔巴投资的蔡大庆博士的支持，拥有底层创新技术的辉大基因由此诞生，致力于为全球患者带来希望。 不断创造奇迹的产业化明星 陆英明博士：现任辉大基因CEO及联合创始人 拥有30多年生物技术与制药行业经验，陆博士曾在全球多个知名公司担任要职，如复宏汉霖、Spark Therapeutics（被罗氏收购）、Biogen（血友病业务部门被赛诺菲收购）、拜耳、Avigen（被赛诺菲健赞收购）、Tularik（被安进收购）和武汉纽福斯等，并这些公司都在陆博士的领导与参与下取得了显著成就。 来中国之前，陆博士是Spark Therapeutics的临床研究和运营VP。他参与了第一个获得FDA批准上市的基因治疗产品Luxturna及辉瑞/Spark今年四月在美国上市的用于治疗B型血友病的基因治疗产品Beqvez的开发。2006年至2009年，曾作为美国FDA罕见病临床设计委员会的行业委员会成员，他接下了优化临床试验设计这一重任。陆博士至今领导了22个产品的获批，向各国监管机构提交超过250份监管文件。在担任复宏汉霖担任CMO期间，陆博士主导了五款生物药在中、美、欧三地的成功上市，开创了中国生物药企业的新篇章，也是复宏汉霖成功上市的重要条件。后来，作为武汉纽福斯CEO，他和团队一年内不仅成功为公司引进了超过1.2亿美元的资金，还领导团队完成眼科项目临床I/II/III期无缝设计的基因治疗试验IND，并获得了FDA和EMA的孤儿药资格认定，推动公司进入中国基因治疗第一梯队。基于对杨辉教授科研翘楚的信心与辉大出海战略的渴求，双方一拍即合，陆博士希望引领中国基因治疗迈向国际前沿做到First in Class，为罕见病及更广阔疾病领域的患者带来福音。 02 基因编辑疗法的背景及优势 基因治疗以其显著的优势成为医疗领域的革命性突破。相比现有的小核酸或抗体疗法（患者需要接受多次给药，甚至是终身服药），基因治疗能够通过基因的持续表达实现患者在一次给药后彻底终身痊愈。在基因治疗中，基因编辑技术因其更高的编辑效率及可适用的潜在适应症，优于传统的基因替换疗法。简单来说，基因编辑的核心在于对核酸序列的精准修改，当前最常见的基因编辑工具有三种，包括ZFN、TALEN和CRISPR。其中，CRISPR作为最新一代技术，其优势在于编辑效率高、成本低、易获取，且更容易标准化，具有非常广泛的应用场景。 CRISPR/Cas9已成为目前使用最广泛的基因编辑工具。尽管其编辑效率随着技术进步不断提高，但其无法避免的脱靶效应和双链断裂时潜在的遗传毒性，仍是药物开发中的关键挑战。此外，由于Cas9底层专利技术被海外研究机构及少数公司垄断，寻找性能更优、精度更高且具有自主知识产权的Cas酶，已成为基因治疗领域的共同目标。 03 基因编辑公司顶流的发展历程——辉大基因 的 3.1 因势利导，建立底层技术布局 与其他创新药公司成败往往取决于一两款药物管线的商业化不同，基因编辑领域的竞争更加激烈。专利壁垒与安全性考量使得拥有底层核心技术成为公司持续创新的关键。杨教授于2018年创立了辉大基因，刚起步时便专注于底层基因编辑工具的开发。他率领团队建立了HG-PRECISE®技术平台，从超过100TB的宏基因组数据库中识别并优化新的Cas蛋白，致力于开发适合体内递送的小尺寸、更高特异性和更低脱靶活性的紧凑型核酸酶，解决了如AAV载体等常见递送工具对核酸酶尺寸的限制。 依托HG-PRECISE®技术平台，辉大基因开发了一系列靶向活性更高、脱靶更低的核酸酶工具，包括RNA编辑的Cas13X/Y、DNA编辑的hfCas12Max®和Cas12f、以及更小尺寸的RNA单碱基编辑器和不依赖脱氨酶的DNA单碱基编辑器等。这些研究成果不仅得到了学术界的高度认可，发表在顶级国际期刊和学术会议上，更重要的是，辉大基因成功获得了国际专利授权。凭借这些原创技术，辉大有效解决了海外专利“卡脖子”问题的底层创新技术，为各种基因编辑应用场景提供了自主创新的工具技术。 3.2 四面开花，推进管线前进的魄力 随着2023年12月首个基于CRISPR的离体基因编辑疗法获批，CRISPR基因组编辑迎来了全新时代。基于原创基因编辑工具，辉大基因团队搭建了一系列CRISPR基因编辑疗法产品管线，聚焦于眼科及神经疾病领域，致力于通过“一次给药，终身治愈”的潜力，解决尚未被满足的重大临床需求。 辉大基因的首个RNA编辑疗法HG202，专注于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），已进入临床阶段。当前wAMD的标准疗法为抗VEGF抗体药物，虽然已有多种药物获批，但它们需要频繁的玻璃体注射，不仅增加了患者的安全风险，还带来了时间与经济负担，有诸多不便。更令人担忧的是，高达46%的wAMD患者会产生耐药性而导致治疗效果不佳。虽然数家国内外公司正在开发AAV载体介导的抗VEGF基因疗法，以减少射抗VEGF抗体的频率，但长期表达VEGF抗体可能抑制正常血管生成，且对于VEGF抗体耐药性或难治性AMD患者很难起作用。辉大基因的解决方案则通过CRISPR/Cas13靶向敲低VEGFA的mRNA，部分抑制VEGFA蛋白的表达。陆博士提到：“我们已在首个人体“SIGHT-I视”临床研究（NCT06031727）中完成了HG202的低和中剂量组给药，并顺利与FDA完成了pre-IND会议，美国IND已提交。” 辉大基因的另一个RNA编辑疗法是HG204，针对神经类罕见病MECP2复制综合征（MDS）。MDS是一种致命的神经发育疾病，导致男孩在25岁前出现严重的智力障碍、运动功能障碍、癫痫和过早逝。陆博士介绍，“HG204使用新型高保真Cas13Y靶向MECP2基因，将其包装在单个AAV载体中。小鼠实验表明，HG204可恢复MECP2转基因小鼠的运动功能、焦虑行为和社会障碍，且显著延长了转基因小鼠的寿命。该项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，以及EMA的孤儿药认定。计划在今年底开展“HERO英雄”临床试验（NCT06615206）。” 在DNA编辑疗法方面，辉大基因进展最快的项目是HG302用于治疗杜氏肌肉营养不良症（DMD），是一种严重影响男孩的神经肌肉类罕见病，导致患者会因肌肉逐渐萎缩退化而丧失行走能力，直至死亡。Sarepta公司获批的基因疗法及目前大多数临床项目都是依赖AAV递送的截短抗肌萎缩蛋白（迷你蛋白）。FDA已明确指出这是一种并不齐全的蛋白，但其功能有限，且DMD作为全身性疾病，需要更高剂量的药物来有效治疗。不少DMD患者在临床试验中被注射了高剂量的AAV，例如2E14vg/kg甚至更高的剂量，已导致发生多例免疫原性带来的安全事件，包括出现了死亡案例。最近，Cure Rare Disease 公司使用携带cas9的双AAV载体的临床试验中，注射剂量1E14vg/kg导致首例患者死亡。为应对此问题，辉大基因采用了其原创高效hfCas12Max® DNA编辑器，显著降低了所需剂量至E13vg/kg甚至更低。临床前结果显示，HG302可恢复DMD小鼠模型中的抗肌萎缩蛋白表达及其运动功能，项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，首个人体“MUSCLE肌肉”临床研究（NCT06594094）即将开展。 3.3 专利出海，不畏海外竞争的决心 CRISPR技术的专利壁垒极高，特别是与Cas9相关的底层专利已被海外研究机构及少数公司垄断。相比之下，较晚发现的核酸酶如Cas12、Cas13、IscB和TnpB等，其专利保护范围相对较小，仍留有一些技术突破的空间。然而，这些核酸酶的基因编辑活性相对较低，限制了其在基因治疗中的实际应用。 辉大基因自成立之初，便立志打破这种局限，创造新的行业范式----不仅要掌握核心底层专利技术，还要以全球市场为目标，积极出海。因此，辉大选择专注于非Cas9的基因编辑体系，通过技术手段开发并优化性能更优、真正拥有底层专利保护的核酸酶。辉大自主创新的HG-PRECISE®平台是其创新能力的有力证明。该平台不仅能够高效发现新型蛋白质并通过AI设计进行蛋白进化，原创的荧光报告系统还使其可以快速进行高通量蛋白性能验证。凭借这一平台，辉大基因在在短时间内以低成本开发了多种基因编辑工具，成为全球基因编辑公司中技术工具种类最丰富企业之一。 HG-PRECISE®平台中的明星产品是DNA编辑工具hfCas12Max®。凭借其高效的靶向编辑活性和极低的脱靶风险，hfCas12Max®在科学研究、作物育种和基因治疗等领域展现了巨大的应用潜力，并已获得美国和中国的专利授权。作为国内首个成功出海的基因编辑工具，辉大基因与Synthego签署了海外许可协议，用于hfCas12Max®的生产和商业化。Synthego目前正在与全球多家大型制药公司谈判相关许可协议。陆博士激动地提到，“虽然目前具体进展保密，但我们对Synthego的进展感到非常振奋。” 除了基因编辑工具，辉大在递送系统方面也取得了重大创新。腺相关病毒（AAV）作为常用的病毒载体，虽然能够持续表达基因，但这可能会增加脱靶的风险。相比之下，脂质纳米体颗粒（LNP）作为非病毒类的常用载体可实现瞬时表达，但其递送主要靶向肝组织，其他非肝组织的递送系统开发尚在探索中。辉大基因创新方案是原创的RNA重组腺相关病毒（RAAV）递送系统，通过改造AAV载体，使其能够递送单链RNA至靶细胞中，实现瞬时表达，既保持了AAV的靶向多样性，又具备LNP类似的瞬时表达效果，降低了安全性风险。杨教授介绍道：“我们从五年前就开始开发这个体系，经过多年的系统改造和优化，我们的RAAV系统体在递送效率、工艺流程、产量和质检等方面几乎与AAV相当，同时实现了和LNP相似效果的瞬时表达，并获得美国专利局授权。” 目前，辉大在全球拥有35个专利家族、91项有效申请和17项已授权专利。正如陆博士所说：“我们植根于中国，着眼全球。辉大的临床管线为国际临床试验，编辑工具和递送系统也都具备全球知识产权保护，这为我们的国际BD合作奠定了坚实基础。” 3.4 合作共赢，深度立体考量商业化 “当前基因编辑疗法的高昂成本，使其仅依赖国内的支付体系，难以支撑商业化运营。因此，打造独属知识产权并走向国际市场至关重要。”陆博士强调。基于原创技术和产品，辉大基因积极拓展海内外的BD合作机会。在今年6月的美国BIO会议上，辉大与多家跨国药企和海外Biotech公司进行了深入的一对一合作洽谈。除了对辉大的产品管线表现出浓厚兴趣外，许多公司还对辉大的HG-PRECISE®技术平台、基因编辑工具hfCas12Max®和瞬时表达的RAAV递送载体充满期待。杨教授透露，“辉大在基因编辑疗法产品管线的差异化布局，主要集中在Cas9尚未取得突破的领域，充分利用我们自有的高效编辑工具和递送技术的优势，并通过这些产品验证我们的技术平台能力。” 陆博士进一步指出：“许多跨国药企和海外biotech都在关注我们的临床进度，甚至包括一些海外竞争对手，也表达了合作意愿。我相信，辉大的首代基因编辑药物将通过单个AAV递送是第一代基因编辑药物，聚焦于罕见的致命或致残、无药可救的疾病；而我们的第二代基因编辑药物则将以RAAV递送为基础，有望治疗更为广泛的疾病，如阿尔茨海默症和帕金森病等，希望引领全球基因编辑药物的发展。” 3.5 美好愿景，铸就精诚合作的团队 一家生物技术公司的成长往往经历三个主要阶段：公司设立、产品开发和产品商业化。辉大基因自成立六年来，已经迈入了充满希望的产品开发阶段，并逐步在全球舞台崭露头角。 作为1990年代就投身基因治疗领域的行业先驱，陆博士一直希望通过自身丰富的经验，将中国的新型基因编辑产品推向全球，为人类健康贡献力量。在担任辉大CEO之前，陆博士受邀加入了辉大的科学顾问委员会（SAB）。在SAB期间，陆博士对杨辉教授及其团队的创造力、创新基因编辑工具留下了深刻印象。双方在共同愿景的引领下，陆博士正式接任CEO，全力推动公司快速成长，发展出核心竞争力——多样化的基因编辑工具、创新的基因编辑疗法管线以及全球化的知识产权布局。 “我们不追随前人的足迹，而是开辟自己的道路（we don’t follow footsteps; we create the path）。这才是辉大想做的事情。”陆博士如是说。 04 基因治疗，尤其是基因编辑商面临的挑战 尽管基因疗法作为新兴疗法的代表在近年来发展迅速，但距离成功商业化仍有很长一段路要走。从成本角度来看，虽然基因疗法不像当前的细胞治疗需要为每位患者单独生产，但GMP级别的病毒载体和基因编辑元件等的生产成本依然高于传统大分子药物。 在监管政策方面，由于基因疗法会改变患者基因组的科学本质，监管机构对其安全性尤为关注。随着更多新兴疗法涌现，临床开发指南也在不断演进，以适应产业的创新需求。对此，陆博士指出：“基因与细胞治疗行业必须找到可扩展生产规模、降低成本的可行路径，同时在开发过程中实现成本效益的平衡。在监管机构的支持下，通过灵活的临床试验设计，尤其是II期和III期试验中，我们有望加速基因治疗药物通过有条件批准程序（CAP）进入市场，并在未来的上市后监控其安全性。” 在这背景下，陆博士相信：“中国在基因治疗产品的审批速度上不会落后于美国和欧盟。” 随着中国监管机构逐步完善新兴疗法政策，特别是对基因编辑技术的重视，中国有望在全球基因治疗领域中占据重要地位，推动国内创新药物加速进入国际市场。 05 基因疗法的未来，从罕见病到常见病 未来，从罕见病 2017年，首个基于AAV载体的基因疗法Luxturna获得美国FDA批准上市，用于治疗罕见眼病先天性黑矇。2023年底，首个用于治疗镰状细胞病的CRISPR离体基因编辑疗法Casgevy也成功在欧洲和美国获得上市批准。除此以外，治疗DMD的Elevidys、治疗血友病的Hemgenix、Roctavian和Baqvez等基因疗法也相继在美国获批上市。基因治疗领域中还出现了诸多高额的商业合作，例如拜耳以高达40亿美元收购的AskBio，其基因疗法管线涵盖了庞贝病、血友病、充血性心力衰竭和帕金森病等多种疾病。目前，全球正在进行超过2700项基因治疗临床试验，旨在将基因疗法从罕见病逐步扩展到更广泛的常见病患者人群。 总而言之，基因疗法，尤其是基因编辑疗法，作为一种新兴的治疗手段，具有显著的优势和广阔的应用前景。尽管目前成熟度尚低，面临着安全性、监管、商业化等多重挑战，但总有先行者一往无前，勇于探索，秉持科学精神和脚踏实地的新药开发原则，勇敢迎接基因疗法的“春天”。

Day three of the world's largest startup and investment event unveiled transformational solutions across healthcare, space technology, and more at Dubai Harbour DUBAI, United Arab Emirates, Oct. 16, 2024 /PRNewswire/ -- Expand North Star 2024, the world's largest startup and investment event, continued its journey of innovation on its third day at Dubai Harbour. Attendees from around the world witnessed revolutionary advancements in Applied AI and Deep Tech, demonstrating how these technologies are disrupting industries and solving complex global challenges. Continue Reading Day 3 of Expand North Star showcases groundbreaking solutions in Health Tech, Applied AI, and Deep Tech Integrated with GITEX GLOBAL, Expand North Star runs until 16 October, providing a powerful platform for over 1,800 exhibiting startups and more than 1,200 investors managing assets exceeding USD $1 trillion. Applied AI and Deep Tech Innovations Redefine Healthcare and Space Innovation Day three was a showcase of next-generation solutions in robotics, AI, and deep tech, providing a glimpse into the future of these sectors. Cutting through the noise were innovative startups such as China's RoboCT with their innovative exoskeleton technology, launching the UGo Rehab Exoskeleton, specifically designed for patients with lower-limb dysfunction, spinal cord injury, strokes, or cerebral palsy. Dr. Tian Wang, Founder and CEO of RoboCT Group, stated, "UGo enhances the rehabilitation process and delivers an effective walking training solution by integrating advanced sensors, data analysis, and research, empowering patients to rehabilitate more effectively at home." On the digital health frontier, JADE introduced a platform tailored for neurodivergent children, including those with ADHD, down syndrome, and autism. The app's sophisticated tracking of eye movements, cognitive response times, and memory functions equips healthcare professionals and educators with precise data to create personalised care and learning strategies. Meanwhile, scanO, a pioneering Indian-born deep tech company, is leading the way in developing generative AI models for predicting disease progression. The company showcased its flagship product, scanO air—the world's first contactless AI-powered robotic system for oral health screening—revolutionizing early detection and diagnosis. In space technology sector, Triggers-Reports from Mauritius introduced Triggers-sat, a satellite platform that provides high-resolution imaging and 3D modeling to assist businesses and governments in areas such as natural resource management and climate risk disaster monitoring. Rising International Participation from Asia and Latin America As the global innovation hub, Expand North Star continues to see international participation rise, showcasing how regions and countries are pushing boundaries with novel solutions. Tatiana Riera, COO of ApexBrasil, highlighted Brazil's expanding presence at Expand North Star: "From just 20 startups in 2019, we have expanded to 45 startups this year, along with four innovation hubs. Brazil is a great hub for fintech because of the diversity in social levels, so most of our unicorns come from fintech. We also focus a lot on Deep Tech, AI, and climate tech solutions since we have six biomes and need to take care of them. We have a company that uses natural foam to build soundproof material for construction and another company building silent tractors that run on renewable energy." Similarly, Singapore's SGTech made a noteworthy debut at Expand North Star, emphasizing the importance of cross-border collaboration in driving tech-driven solutions forward. Alex Ng, Exco Member, SGTech said: "Singapore's innovative startups are making a significant impact at Expand North Star 2024, with six outstanding companies exhibiting under the Singapore Pavilion. These companies showcase cutting-edge technologies across various sectors, including digital twins, industrial AI and biotech, with the event serving as a groundbreaking global launchpad for startups to foster valuable networking with investors." Africa's Path to Economic Growth With global participation continuing to flourish, the spotlight also turned towards Africa, where burgeoning tech ecosystems are paving the way for a new wave of entrepreneurs and innovators. H.E. Savannah Maziya, Minister, Ministry of Information, Communications & Technology, Eswatini, alongside other thought leaders, emphasised the importance of structured development to tackle unique market challenges and unlock Africa's economic potential. Celina Lee, CEO & Co-Founder, Zindi, South Africa, highlighted the trend of talent returning to Africa to start companies and create ecosystems that foster innovation and attract global corporations like Microsoft to set up labs in Ghana and Nairobi. Speaking on the challenges facing Africa, Olatunbosun Alake, Honorable Commissioner, Ministry of Innovation, Science and Technology, Lagos State Government, Nigeria, said, "The greatest challenge in Africa is education. In Nigeria, if you look at the most educated parts, they show economic value, whereas in the north, where education levels are not as high, economic productivity is lower. There needs to be an African Renaissance of education funding across the board because if you drive education, educate, and enlighten people, people will change the environment." Across its four-day span, Expand North Star continues to shed light on the future of industries through defining events such as GITEX Impact, Fintech Surge, Future Blockchain Summit, and Marketing Mania. These events underscore how emerging technologies are transforming the way we live and are also playing a pivotal role in reshaping the future. Follow Expand North Star on Social Media: Facebook | X | Instagram | LinkedIn Hashtag: #ExpandNorthStar About Dubai World Trade Centre (DWTC): A global business facilitator since 1979, Dubai World Trade Centre (DWTC) is home to the region's leading purpose-built convention and exhibition centre. DWTC provides a platform for connecting people, products, innovation and ideas from around the world through a dynamic calendar of international trade exhibitions and its own roster of sector leading mega events. As a designated free zone, complemented by award-winning commercial real estate, DWTC plays an integral role in Dubai and the region's growth story. Since its inauguration, DWTC has hosted over 6,000 events, with an estimated economic output of AED 248 billion, attracting over 38 million business visitors to Dubai. Photo: SOURCE Expand North Star WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

摘要：呼吸合胞病毒是婴幼儿最常见的呼吸道病原体。尽管它对全球人类健康有着重大影响，但除了支持性治疗外，目前还没有有效的治疗方法。在过去二十年中，我们对RSV的发病机制和免疫病理学的理解不断深化，这导致了RSV预防策略的显著进步。这些策略包括新潜在疫苗的开发和被动免疫的成功实施，两者结合将为从婴儿到老年人提供保护。在这篇综述中，我们提供了RSV预防的最新进展。 引言 呼吸道合胞病毒（RSV）是导致儿童下呼吸道感染（LRTIs）住院的主要原因，尤其是与细支气管炎和肺炎有关的病例。近70%的婴儿在他们生命中的第一年内感染了RSV，几乎所有儿童（90%）在生命中的前两年内感染了RSV，其中高达40%的儿童在初次感染时发展为LRTI。全球范围内，RSV每年导致近3400万例LRTI和340万例5岁以下儿童的住院治疗，年增长率估计为10%。在包括意大利在内的许多国家，RSV目前是一个公共卫生问题。 尽管早产儿、患有先天性心脏病或慢性肺病、神经肌肉疾病或唐氏综合症的儿童是重症疾病风险最高的群体，但大多数住院的儿科病例发生在其他健康的年幼儿童中。除了急性疾病，还有证据表明，儿童时期的RSV感染可能触发后期生活中持续性或复发性喘息和哮喘，将RSV的发病率与慢性病联系起来。 该病毒的特征是具有大的包膜和负义RNA，编码11种糖蛋白。脂质包膜上的两个主要蛋白，融合蛋白（F）和G蛋白，在抗原上具有重要意义，因此诱导了中和抗体反应。考虑到由于病毒外部G蛋白的不同体外反应对单克隆抗体，RSV被分为两个亚型，A和B。这两种主要的血清型可以同时在流行季节传播，但通常一个会占优势。RSV基因组测序已经使多种基因型的识别成为可能。RSV不断进化，导致新基因型的出现和旧基因型的消失。遗传修饰主要在RSV G基因中被检测到，而F糖蛋白序列高度保守；RSV F蛋白最初以一种亚稳定状态（预融合，RSV预F）在病毒表面表达，其功能是促进病毒包膜和宿主细胞之间的膜融合。为了启动融合，预F经历了一个戏剧性的构象变化，结果形成了一个非常稳定的融合后形式（F）。 在过去的几十年里，进行了许多试验，以确定哪些是最好的治疗方法，包括药理学和非药理学的方法，但用于治疗RSV感染的特异性和非特异性方法很少。所研究的医疗疗法都没有显示出明确的疗效。 重点仍然是预防重症疾病和住院治疗。此外，由于通过感染无法获得对RSV的灭活免疫，因此儿童和成人一生中会不断发生再感染，因此迫切需要有效的长期免疫。RSV的第一种疫苗在RSV首次分离后不久就对病重的婴儿进行了评估。不幸的是，最初的甲醛灭活RSV疫苗显示，在自然暴露于RSV时，接种疫苗的婴儿经历了疫苗增强的RSV疾病（ERD），住院率达到80%，两名婴儿死亡。因此，由于安全问题，ERD阻碍了RSV疫苗的发展多年。 然而，随着我们对RSV结构生物学和作用机制的理解的不断深入，RSV预防策略取得了许多进展。RSV F蛋白的预F构象的稳定化导致了病毒表位的确定，这些表位能够引发高度中和抗体，因此它们被用作许多抗RSV单克隆抗体（mAbs）和正在开发的疫苗的目标。 mAbs旨在用于新生儿或婴儿，以降低首次RSV感染的风险。相反，疫苗可以给孕妇接种，以防止新生儿和婴儿的首次RSV感染，以及给婴儿、较大的儿童和老年人接种，以防止在未免疫或已经自然免疫的个体中感染。 单克隆抗体（mAbs） 多年来，预防RSV感染的机会仅限于帕利珠单抗，这是一种针对RSV F蛋白的人源化单克隆抗体，能够抑制RSV的进入和感染。帕利珠单抗在RSV季节每月一次通过肌肉注射给药。帕利珠单抗的主要缺点是成本高昂和基于抗体半衰期的有限持续时间。需要重复每月注射与漏打剂量有关，降低了治疗的整体效果，成本限制了其广泛使用，特别是在低收入国家。接受这种免疫预防的人口选择因管辖区而异，但目标是针对高风险婴儿（例如，早产、严重支气管肺发育不良、先天性心脏病或严重免疫缺陷），以成本效益的方式减少重症疾病。 这导致每年有数百万婴儿仍然面临严重甚至危及生命的疾病风险。近年来，开发了数百种新的mAbs，它们比帕利珠单抗具有更高的效力和更少的管理上的物流障碍。为了提高效力，生产了针对高度中和敏感表位的mAbs。 2022年11月，EMA批准了一种新的长效、人类、重组mAb，用于预防新生儿和婴儿在其第一个RSV季节期间的RSV感染（尼尔西单抗，Beyfortus，AstraZeneca/Sanofi Pasteur）。尼尔西单抗针对RSV F蛋白预融合构象中的高保守位点Ø，并在Fc结构域中包含三重氨基酸替代，延长其半衰期，允许单剂量覆盖温带气候地区典型的RSV季节。在2020年，一项2b期、随机、安慰剂对照的临床试验评估了尼尔西单抗单剂量50毫克肌肉注射在1453名健康的早产儿（妊娠29至34周和6天）中的使用，并报告了RSV住院风险降低了78.4%（95% CI，51.9至90.3），在剂量给药后维持150天。2022年，一项3期、随机、安慰剂对照的临床试验评估了尼尔西单抗在1490名晚期早产（至少35周妊娠）或足月新生儿中的效力，报告了由RSV引起的下呼吸道感染相关的医疗护理减少了74.1%（CI 95%，49.6至87.1）。尼尔西单抗安全且耐受性良好。治疗儿童和对照组的不良事件总数相似（13.4%对比12.8%），严重不良事件的发生率也是如此（6.8%对比7.3%），没有一个被认为是与尼尔西单抗或安慰剂有关。这些发现，加上预期的低价，使一些专家认为这种药物可能完全改变新生儿和婴儿的RSV总负担。 母婴免疫 母婴免疫是保护婴儿在其对RSV感染和重症疾病最脆弱时期的有希望的潜在策略。母婴免疫避免了直接新生儿免疫系统的挑战，包括抗体亲和力成熟受损和抗原呈递效率较低。孕期接种疫苗的目的是提高母体RSV抗体水平，这些抗体将通过胎盘转移在新生儿中可用，并维持这种保护水平3至6个月的生活。母婴疫苗接种的一个挑战是时机：根据第三孕期接种发生的时间，存在任何赋予的免疫力可能不会持续整个婴儿的第一个RSV季节的风险。预计被动免疫在哺乳期间继续，保护婴儿免受早期和复发性感染。因此，受保护的人群可能在极端早产的情况下更加有限，因为婴儿可能没有完全受益于抗体转移。 最近（2023年8月），美国FDA批准了首个RSV疫苗用于老年人和孕期第三孕期，特别是在妊娠32至36周之间（辉瑞的Abrysvo）。Abrysvo是一种基于开发预融合F蛋白作为这种预F配方中的稳定分子的双价亚单位疫苗候选物，作为单剂量方案给药。疫苗成分等于60微克的RSV-A和RSV-B病毒株的预F蛋白。随后，EMA在欧洲市场许可Abrysvo作为60岁或以上成年人的LRTI免疫剂，以及在妊娠24至36周期间用于母婴使用，以提供婴儿保护。如Abrysvo的处方信息所述，在接种者和安慰剂接受者之间没有统计学上不相称的早产发生率。因此，建议根据指示（32至36周）使用疫苗，因为根据现有数据，不能排除疫苗接种和早产之间的因果关系。 婴儿免疫 儿科RSV疫苗的开发因婴儿免疫系统的不成熟和Th2偏向、母体中和抗体的存在以及免疫后感染后发展为增强性呼吸道疾病（ERD）的风险而变得复杂。为了克服这些问题并生产安全有效的疫苗，使用了许多生产方法。正在开发的疫苗包括使用稳定预F蛋白亚单位或病毒样颗粒的蛋白疫苗，包括减毒RSV株的活疫苗，或表达RSV蛋白或mRNA疫苗的病毒载体。 在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行期间，mRNA疫苗在很短的时间内被制造并许可市场使用，构成了通过大规模药物警戒获得有关不良事件的信息来源。可以在不侵犯受体基因组的情况下达到高水平的免疫诱导，提供了良好的安全概况。 在撰写本文时，美国FDA已批准两种RSV疫苗用于老年人（GSK的Arexvy和辉瑞的ABRYSVO），但尚无疫苗获准在儿科人群中使用。 总之，未来RSV预防的管理可能会结合主动和被动免疫的不同策略。在新生儿和早期婴儿期，免疫目标可能通过被动mAbs给药或母婴疫苗接种或两者的组合来实现。随着被动获得的免疫反应随时间减弱，疫苗的主动免疫将为年龄较大的儿科和成人年龄组提供补充保护。在未来几年内，预计将有多种免疫剂获得市场许可，从当前的临床研究中收集数据。