FAP-2286

在放射性药物偶联物（Radiopharmaceutical Drug Conjugates, RDC）的研发中，设置专利保护是确保技术独占性和商业价值的关键环节。本篇文章将从“靶向配体”出发，尝试探讨在专利保护时可能需要重点关注的方面。从靶向配体出发的专利保护考量byTiPLab 攒生从靶向配体出发的创新主要体现在两个方向：其一，开发新的靶向配体；其二，将现有靶向配体应用于RDC领域。对于新的靶向配体，可单独对其进行专利保护；而对于已有配体的改进，则可对包含该配体的前体组合进行专利保护。下面将分别阐述这两种情况下，专利权利要求的设计思路及可能遇到的审查挑战。靶向配体的专利保护在RDC药物研发的早期阶段，企业可以对新开发的靶向配体构建通式，并进行单独的专利保护。在对通式的保护过程中，通常会遇到“支持问题”，其判断依据是，本领域技术人员是否可以合理预期，在通式所涵盖的范围中的所有等同替代方式都能具有相同的效果。随着产品开发进入后期，商业化产品的特征逐渐清晰，企业可在结构通式基础上，针对靶向配体的关键结构细化专利保护范围。在构建了较为完善的靶向配体权利要求之后，企业还可以进一步扩展保护方向，保护包含靶向配体的前体结构，形成全方位的多层次保护。以诺华开发的FAP-2286为例，其是一种与FAP结合的环状肽，可偶联放射性核素实现诊疗一体化，已开发出一款177Lu标记的靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）多肽偶联核素产品，目前处在I/II期临床阶段。申请人首先递交了专利家族PCT/EP2020/069308（申请日2020年7月8日）对一类配体进行了单独的专利保护，并在从属权利要求中宽泛地限定该靶向配体能够与任意螯合剂和任意接头共价连接，涵盖了FAP-2286的结构组成。目前，该专利家族在中国已获得专利授权（公开号：CN114341158B），其权利要求1采用“马库什权利要求”方式，通过通式结构涵盖具有共同母核的可变取代基组合，保护了一类环状肽结构。CN114341158B权利要求1部分特征当商业化产品的特征逐渐明确时，可以考虑更为针对商业化产品的小范围专利，比如后续专利家族PCT/EP2022/050280（申请日2022年1月7日）围绕靶向配体做了进一步限定，同样未限定linker、螯合剂或核素类型，仍然涵盖FAP-2286的结构组成，这种保护方式能够有效阻止竞争者将本专利保护的一类配体应用于RDC领域。在对于靶向配体单独进行专利保护时，由于靶向配体产生治疗效果的关键因素是结合能力。因此，在评估上述专利的授权前景时，主要关注的技术效果是靶向配体的靶向能力。同时，由于通式涵盖了较宽的保护范围，常常会遇到“支持性”问题。比如，在CN114341158B的审查过程中，主要关注的焦点在于权利要求1所概括的较大的环肽范围是否都具有FAP活性——即是否得到说明书支持。对于这类问题，申请人可以尝试从以下角度进行解释：证明说明书实施例与权利要求的涵盖范围存在“合理预期”。具体而言，权利要求1所涵盖的化合物都含有相同的苯基二硫醚部分，并且按照取代基种类可以分为不同的类型。在实施例中，通过三种不同的测定方法，提供了80种配体的FAP结合活性，分别展开了通式中所列出的肽取代基（比如己基Hex、辛基Oct等）、保护基取代基（Abl）（比如戊基NH-脲、戊基-SO2等）和氨基酸取代基（Aaa）（比如4-吡啶基4Pya、氨基磺酰丁基H2NSO2-But、乙酰化高丝氨酸AC-Hse、乙酰化α-氨基己二酸AC-Aad等）的广泛组合。此外，实施例中还列出数据说明了具有缀合的螯合剂的化合物与不含螯合剂但肽序列相似的化合物具有非常相似的活性。通过对具有不同取代基的代表性化合物的活性测试结果，本领域技术人员可以合理地确定权利要求所有要求保护的化合物都具有FAP结合活性。前体组合的专利保护在RDC药物开发中，当申请人基于已有研究的配体开发产品时，可通过通式-限定关键技术特征-具体结构的递进式权利要求设计，构建多层次专利壁垒。1. 通式基于靶向配体、连接子（linker）、螯合剂的组合逻辑，申请人可以尝试构建以通式结构为核心的平台式权利要求。在这种情况下，需要注意现有技术是否已公开类似组合逻辑，如果是，那么该宽泛权利要求的创造性可能存在较大的挑战。在PCT/US2008/073375专利家族（公布文本WO2009026177A1，申请日2008年8月15日）中，申请人最初想要保护PSMA配体+linker+药物的概念。WO2009026177A1的权利要求1 然而对比文件US20070160617A1公开了一种PSMA抗体-药物缀合物，其中linker部分的结构通式为An-Ym-Zm-Xn-Wn，A与PSMA配体相连接，Y和Z为氨基酸，W与药物相连接，n为0或1，m为任意选自0-6的自然数。对比文件1公开了包含至少7个原子的linker，即公开了WO2009026177A1（申请文件）中linker的范围。同时公知常识已公开配体含义，配体为能够与受体特异性结合的蛋白，所以抗体满足配体的概念。结合对比文件和公知常识，申请文件中的PSMA配体、linker和药物组合的技术特征均被公开，且并未说明特定的linker能起到意料不到的技术效果，因此该技术方案的效果是可预期的，也即缺乏创造性。最后在相应进中国和进美国的授权专利中，保护范围限定到了具体结构的前体组合。2.关键技术特征的进一步限定基于前体组合的关键技术特征进一步限定保护范围，划分“小而精”的保护范围，通过限定关键技术特征以涵盖效果较优的一类结构，对申请人来说也十分有价值。关键技术特征的确定在于明确前体组合中的改进点，基于此进一步限定保护范围。胃泌素释放肽受体（GRPR）在常见人类癌症（例如前列腺癌和乳腺癌）中高密度表达。申请人基于已有研究的GRPR拮抗剂蛙皮素（bombesin，BN）类似物，将其应用于构建一个新的RDC，构建后的GRPR配体组合仍具有良好的GRPR亲和力和体内稳定性。在该技术方案中，关键技术特征在于使组合仍有较好效果的GRPR配体和linker。PCT/US2013/061712专利家族（申请日2013年9月25日）中，申请人具体限定了靶向配体和linker的结构，对于螯合剂只进行了宽泛的限定（参见以下家族成员US9839703B2的权利要求1）。该保护范围涵盖了产品177Lu-NeoBOMB1的结构组成。US9839703B2的权利要求1相应地，由于前体组合通常是基于现有技术的改进，因此常常会遇到创造性问题。也就是说，需要考虑现有技术是不是能给出改进技术特征的启示，以及改进后的技术效果是否能够基于现有技术合理预期。在专利家族PCT/US2013/061712进入美国和欧洲的审查过程中，都遇到了相似的创造性问题。对比文件1（Nock等人，DOI：10.1007/s00259-002-1040-x）公开了一种GRPR拮抗剂蛙皮素类似物（bombesin，BN），其肽链（P）结构为DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu，并且将其应用于构建RDC，能与锝99mTc稳定结合。对比文件2（Heimbrook等人，J. Med. Chem. Vol 34, pages 2102-2107）公开了GRPR肽链（P）结构为Ac-His-Trp-Ala-Val-Gly-His，且公开了His末端具有NH-CH-CH[CH2-CH(CH3)2]2基团的GRPR配体可能有更强的GRPR拮抗剂活性。审查员认为，申请文件的技术方案组合了上述对比文件，蛙皮素的N末端用NH-CH-CH[CH2-CH(CH3)2]2基团修饰，并且选择了已知linker，构建出一种新的RDC。现有技术给出了组合的启示。然而，判断申请文件的技术方案是否是上述对比文件的简单组合，不能单单只看技术特征，还有一个关键因素，即，需要考虑组合所带来的优越的技术效果是什么，这样的技术效果是不是很容易预料到。在RDC领域中，前体各部分之间的相互作用是非常复杂的，对于前体组合任意部分的替换都需要考虑到整体的效果。例如，配体稍加改动（比如缺失DPhe基团）可能会改变前体组合的体内药代动力学稳定性，替换成短肽（比如NH-CH-CH[CH2-CH(CH3)2]2）也可能会使得螯合剂的连接位置发生变化，同时linker的选择也会直接影响最终化合物的药代动力学特性（如靶向性、代谢稳定性）。也就是说，对于RDC领域而言，将另一个技术领域的现有研究应用到本领域后的效果是不经验证无法得知的。同时，申请文件的实施例结果证实，与具有相似结构和组成的GRPR拮抗剂相比，申请文件的方案在给药4h后的肿瘤摄取率接近30%ID/g，在给药24h仍然高达25%ID/g，显著高于参考文献中GRPR拮抗剂的肿瘤摄取率2.01±0.34%ID/g和2.29±0.3%ID/g（Abd-Elgaliel WR 等人，Bioconjug Chem. 2008; 19:2040-48）。这样的数据表明，申请文件中方案的技术效果相比于现有研究有显著的“差距”，进一步说明了预料不到的技术效果。由此可见，本领域技术人员即使结合多个对比文件，也难以合理预期权利要求1的前体组合能够达到上述预料不到的技术效果。3.具体结构对于效果特别优异、已验证临床优势的的产品，可以单独申请专利保护其具体的前体结构。这种保护范围相对来说较小，但更为稳定，可以灵活用于交易许可、药品专利有效期延长等方面。例如，PCT/EP2014/002808专利家族及其衍生专利还进一步保护了Pluvicto的具体前体结构（参见以下家族成员US10398791B2的权利要求1），该权利要求范围目前在中国、美国、欧洲等主要市场均已获得授权。US10398791B2的权利要求1 通过这种分层次保护体系，申请人可以设计由前体通式到具体结构的差异化专利保护，在确保核心专利稳定性的同时，构建难以绕过的专利壁垒。基于靶向配体特点构建专利保护策略综合上述讨论，在RDC领域，从靶向配体出发，可以依据不同的特点构建专利保护：当靶向配体的创新程度比较高，与现有技术区别较大时，可以对靶向配体单独进行专利保护，并通过合理构建通式权利要求扩大保护范围。此时可能会遇到支持性问题，申请文件应提供有代表性的不同替代方案以支持大的保护范围。当靶向配体是基于已有配体进行改进时，可以设计通式-限定关键技术特征-具体结构的差异化保护层次。此时可能会遇到创造性问题，申请文件可考虑针对该改进提供对比实验以体现权利要求保护方案的独特优势。那么，围绕RDC产品，还可以从“制剂”的创新角度进一步构建专利壁垒，我们将在下一篇文章中继续介绍该角度的理想保护范围和技术优势。* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。© 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。 TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务FTO：技术商业化实施的侵权风险防范TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

关注并星标CPHI制药在线近日，诺华重磅核药Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu] 特昔维匹肽）获FDA批准新适应症：用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这些患者已接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗且被认为适合延迟化疗。Pluvicto此次新适应症的获批，将其适应症患者群体直接拓展至3倍，诺华的“核药王者”之路再上新台阶。向前列腺癌早期进军，“十亿美元分子”未来可期Pluvicto是一款靶向 PSMA 的放射性配体疗法，其将 PSMA-617 与发射β射线的177Lu连接在一起，与表达PSMA的前列腺癌细胞结合后，177Lu释放的辐射能量会杀死肿瘤细胞。Pluvicto 最初由德国公司ABX研发，后来该公司被Endocyte公司收购。2018年，诺华以每股24美元的价格收购 Endocyte的所有已发行普通股，交易总金额约21亿美元。经此次收购，诺华获得Pluvicto和225Ac-PSMA-617。2022年3月，Pluvicto被FDA 批准用于治疗接受过ARPI和紫杉烷类化疗治疗的PSMA阳性mCRPC，成为首 款用于治疗这类 mCRPC 患者的靶向放射配体疗法。2024年，Pluvicto销售额达13.92 亿美元，成为核药赛道首个"重磅炸弹"。此次获批基于PSMAfore研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验（n=469），评估了PSMA阳性mCRPC患者由接受ARPI（阿比特龙或恩扎卢胺）治疗转换至接受Pluvicto治疗的疗效和安全性。结果显示，Pluvicto 将影像学进展或死亡的风险降低了 59%（HR=0.41;95% CI：0.29—0.56;p<0.0001）。在更新的探索性分析中，Pluvicto 的中位影像学无进展生存期（rPFS）较对照组增加了一倍多（11.6 vs 5.6 个月）。安全性方面，Pluvicto的安全性更优，3-4级不良事件（33.9% vs  43.1%）和严重不良事件（20.3% vs 28.0%）的发生率均低于ARPI组。毫无悬念，该试验具有里程碑意义。对于mCRPC患者来说，整体预后较差，患者中位生存时间仅为17.5～34.7个月。目前激素治疗ARPI和化疗是其基本疗法，但由于副作用明显，且患者接受治疗后仍会出现快速耐药，疗效大打折扣。Pluvicto的获批，为一线ARPI进展且未接受化疗的mCRPC患者提供了更优选择，改变了mCRPC临床治疗规范。在患者规模上，由于该适应症纳入了未经化疗的mCRPC患者，其群体规模提高了两倍，为后续商业化快速放量提供了基础。此外，2024 年 11 月，Pluvicto 的新药上市申请在国内获受理，适用于治疗PSMA阳性mCRPC、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的患者。据诺华管线披露情况，目前针对Pluvicto仍有四个适应症在研，其中针对转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的研究处于III期临床阶段，预计于2025年完成并计划提交申请，该药未来可期。步步为营，诺华坐稳“核药龙头”之位就在一众MNC大卷ADC领域时，诺华已在核药领域蹚出一条路。除了Pluvicto外，诺华另一款已上市RDC（放射性配体偶联药物，核药）Lutathera(177Lu-dotatate)，2024年销售额也高达7.24亿美元，同比增长20%。该药物由靶向生长抑素受体（SSTR）的配体，通过连接子与放射性核素镥[177Lu]结合而成。2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得Lutathera。2018年，该药获FDA批准上市，用于神经内分泌肿瘤的治疗。Lutathera和Pluvicto两款核药在2024年为诺华带来21.16亿美元的收入。2021年，诺华与iTheranostics达成合作，获得了FAP（成纤维细胞激活蛋白）靶向制剂（FAPI-46和FAPI-74）用于治疗的全球独家权利，以及用于诊断的共同所有权；2022年，诺华与Clovis Oncology达成合作，获得候选核药FAP-2286的所有权益；2023年，诺华与3B Pharmaceuticals达成合作，获得FAP靶向肽技术（包括FAP-2286）治疗和诊断的全球权益。2024年5月，诺华收购Mariana Oncology，获得一系列核药项目组合。2024年11月，诺华与Ratio Therapeutics达成合作，主要聚焦下一代SSTR2靶向放射性药物。不完全统计，2021年至今，诺华在核药上发起交易并购的合作潜在金额累计超65亿美元。诺华的买买买，换来了在靶点方面的丰富布局，除了SSTR和PSMA外，还有胃泌素释放肽受体（GRPR）、FAP这类表达更广泛的靶标。它们有望适用于更多的肿瘤治疗，目前相关候选产品已经进入I/II期临床。由于核素的半衰期较短，为确保药物疗效，必须要在几十个小时内完成药物的制备、检验、放行等整个流程，这对企业的生产和配送能力提出了严苛的要求。诺华在全球范围内对核药生产基地进行重大投资，目前已有4大生产基地可为全球患者提供放射配体疗法治疗服务，分别位于美国新泽西州米尔本、西班牙萨拉戈萨、意大利伊夫雷亚和美国中心位置的印第安纳波利斯，以保证能够在区域内实现独立供应，迅速响应市场需求。在中国，2024年7月，诺华在浙江省设立的核药生产基地奠基启建，预计2026年底实现投产。另外，诺华还推出了一套服务医疗卫生机构、医生以及患者的系统和产品，包括帮助进行药物预订、物流追踪、技术支持、医学教育培训等。诺华正在一步步地成长为“核药龙头”。核药发展至今已有几十年历程，诺华的Pluvicto和Lutathera验证了核药的商业价值和市场潜力，目前拜耳、罗氏、礼来、BMS、阿斯利康、赛诺菲等MNC已躬身入局，诺华作为布局最早、扎根深厚的药企，在该赛道早已一骑绝尘。诺华在财报中预测，核药将成为其“200多亿美元的产业”。主要参考资料：1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-pluvictotm-approved-fda-first-targeted-radioligand-therapy-treatment-progressive-psma-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.2.《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，中国核医学医师，2021-12-03.END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~