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DXd平台真好用,
第一三共
打造ADC
肺癌
领域护城河
2023-09-28
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
临床结果
申请上市
上市批准
前言近日,2023世界肺癌大会(WCLC)已圆满结束。会上
第一三共(Daiichi Sankyo)
展示了旗下基于独有的DXd平台打造的核心ADC产品,在治疗
非小细胞肺癌
(
NSCLC
,约占
肺癌
的80%-85%,包括
腺癌
、鳞癌)和
小细胞肺癌(SCLC)
方面的最新临床进展。那么在
肺癌
领域,
第一三共
又带来什么样的惊喜? 01
HER3
-DXd:打破不可成药魔咒人表皮生长因子受体是一个小家族,由四位成员组成:EGFR(ERBB1/
HER1)
、HER2 (ERBB2)、
HER3 (ERBB3)
和
HER4 (ERBB4)
,这四个成员高度同源,均为跨膜蛋白,通过与自身或家族其他成员形成同源或异源二聚体,从而激活下游信号通路,调节细胞的生长、分裂和修复,并与许多
肿瘤
的发生、发展密切相关。其中
EGFR
、
HER2
已成为抗癌领域的明星靶点,分别有多款药物获批上市。与它们相比,
HER3
则冷清许多。从1989年
HER3
靶点被发现以来,30年过去,尚无针对
HER3
的靶向药物获批上市。究其原因,主要是HER3酪氨酸激酶结构域活性极低,导致研发人员一度认为
HER3
完全依赖于其家族成员的活性,本身并没有太重要的功能。因此,在
肿瘤
治疗中,长期以来
HER3
靶点都未被重视。随着研究的深入,科学家们发现虽然
HER3
单独过表达时不具有致癌作用,但是,当其与神经调节蛋白(NRG)配体结合后,便会与其他以
HER2
为代表的
受体酪氨酸激酶(RTK)
形成异源二聚体,继而导致
PI3K
/
AKT
和
MEK
/
MAPK
信号通路的激活,促进
肿瘤
的发生和转移。而且
HER3
在多种
肿瘤
类型中均有较高表达,如
结直肠癌
、
胃癌
、
头颈鳞癌
、
乳腺癌
、
肺癌
等,其中在
NSCLC
中甚至达到83%之高。而且,
HER3
还被证明与
EGFR
、
HER2
治疗的耐药机制相关。因此,靶向
HER3
有望成为晚期、转移性NSCLC等的新治疗手段。在研发伊始,由于
HER3
内在激酶活性低,且不能形成同源二聚体,无法被制成小分子激酶抑制剂,因此先入场的药企大多布局单抗。但是围绕
HER3
单抗的研发或者联用疗法最终基本以失败告终,其中不乏巨头药企,如
罗氏
、
安进
、
第一三共
等。
HER3
靶点一度陷入“能否成药”质疑中。经过一段时间的沉寂后,双抗、ADC(抗体药物偶联物)技术为
HER3
靶点研发带来了新的希望,尤其是ADC。与单抗相比,ADC通过诱导受体内吞和降解导致
肿瘤
细胞死亡,而不必完全依赖
HER3
诱导癌细胞死亡,这是ADC的优势所在。目前,
第一三共
的
HER3
ADC产品
HER3-DXd
HER3
-DXd在
肺癌
中已取得了不错的临床结果。
HER3-DXd
HER3
-DXd采用了此前终止的
HER3
单抗Patritumab(U3-1287),将其和毒素Dxd(
DS-8201
DS
-8201完全相同的毒素)通过可裂解连接子组合为ADC产品
HER3
-DXd(U3-1402),DAR为8。在今年的世界肺癌大会(WCLC)上,
第一三共
首次公布了
HER3-DXd
HER3
-DXd用于治疗既往接受过
EGFR
TKI和铂类化疗(PBC)的晚期
EGFR
突变NSCLC患者中的研究结果。在这项名为HERTHENA-Lung01的II期临床研究中,在中位随访时间18.9(范围:14.9-27.5)个月内,225例接受
HER3
-
DXd
(5.6 mg/kg)治疗的患者经BICR确认的客观缓解率(ORR)为29.8%,中位无进展生存期(mPFS)为5.5个月,初步的中位总生存期(mOS)为11.9 个月。
HER3-DXd
HER3
-DXd在总体人群和各亚组均观察到有临床意义的疗效 (来源:2023WCLC)在脑转移患者(n=30,未接受放射治疗)中,结果显示,在BICR确认的中枢神经系统(CNS)治疗响应患者中,ORR为33.3%(95% CI:17.3~52.8%);在这些患者中,有9例患者达到颅内完全缓解(CR),1例达到颅内部分缓解(PR),13例疾病稳定(SD)。观察到的CNS 缓解持续时间(DOR)为8.4个月(95% CI:5.8~9.2)。从以上临床结果来看,对于既往接受过治疗的
EGFR
突变NSCLC患者,
HER3
-DXd是一种有前景的疗法。未来或将重塑
晚期NSCLC
治疗格局。 02 T-DXd(
DS
-8201):在
肺癌
领域打造新的壁垒高地
T-DXd
是
第一三共
首个上市的ADC药物,凭借卓越的疗效,
T-DXd
改变了当前
乳腺癌
领域的治疗格局。从2019年获FDA批准上市,
DS-8201
DS
-8201已经获批了五项适应症,分别涉及
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌晚期后线,
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌晚期二线及以后,
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌晚期二线,
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌。而在2022年8月,
T-DXd
又创造了一项历史,FDA加速批准了
T-DXd
用于
HER2
突变的晚期NSCLC适应症。这也是首个治疗
NSCLC
靶向
HER 2
的ADC药物获得批准上市。在2023 WCLC上,
T-DXd
用于预先治疗过的
HER2
突变转移性NSCLC患者的结果公布。在这项名为DESTINY-Lung02的II期临床研究中,受试者被分为两组,分别有102例被随机分配至
T-DXd
5.4mg/kg组,以及50例被随机分配至
T-DXd
6.4mg/kg组。中位随访时间分别为11.5 个月和11.8个月。经BICR确认的ORR分别为49.0%(95% CI,39.0%-59.1%)和56.0%(95% CI,41.3%-70.0%),中位DOR分别为16.8个月(95% CI,6.4-NE)和NE(即无法评估,95%CI,8.3-NE),中位PFS分别为9.9个月(95%CI,7.4-NE)和15.4个月(95%CI,8.3-NE)。DESTINY-Lung02 临床研究II期更新数据(来源:WCLC 官网)以上结果可知,
T-DXd
5.4 和 6.4 mg/kg 在
HER2
突变转移性NSCLC 患者中展现出强大和持久的疗效,以及可接受的安全性。 03 Dato-DXd(DS-1062):热门靶点中寻找突围除了经典热门靶点
HER2
外,
TROP2
逐渐成为ADC产品布局的第二个热点。
TROP2
在多种
实体瘤
中呈高表达,其中在
乳腺癌
、
尿路上皮癌
、
宫颈癌
和
子宫内膜癌
等过表达率高达80%以上,在
NSCLC
、
胃癌
、
卵巢癌
等过表达率也达到55%以上。因此,
TROP2
ADC被认为是非常有市场前景的ADC药物之一。据弗若斯沙利文数据显示,预计到2030年,TROP2 ADC的全球市场规模有望达到259亿美元。而目前全球仅有
Trodelvy
这一款
TROP2
ADC获批上市。
第一三共
当然不会放弃这一机会。
第一三共
的
Dato-DXd
是一种新型的
TROP2
ADC产品。在今年的WCLC上,
第一三共
公布了
Dato-DXd
在未携带驱动基因突变的晚期/转移性NSCLC患者中的临床数据,在这项名为TROPION-Lung04的Ib期临床研究中,入组患者分别接受
Dato-DXd
(4 mg/kg,队列1/3;6 mg/kg,队列2/4)+
度伐利尤单抗
(
PD-L1
抑制剂,1120 mg,所有队列)+ 4个周期
卡铂
(AUC 5,队列3/4)。结果显示,在初治患者中(1L),队列2(二联治疗)中ORR为50.0%,DCR为92.9%,队列4(三联治疗)中ORR为76.9%,DCR为92.3%;在总人群中(1L/2L+),队列2中ORR为47.4%,队列4为71.4%。观察到三联组的ORR获益整体上高于双联组,并且在所有
PD-L1
表达水平的患者中均观察到缓解。队列2和队列4的
肿瘤
缓解结果(来源:2023 WCLC)在队列2和队列4中,均未出现新的安全性信号。最常见的不良反应包括
口腔炎
、
脱发
和
恶心
。三联组中≥3级不良反应的发生率高于二联组,主要为血液学不良事件。另外值得一提的是,与
T-DXd
已经让大多数企业自认无法超越,放弃追赶不同,国内有不少企业布局了TROP2 ADC。据上海证券消息,国内目前已有近10款靶向
TROP2
的ADC药物在研,
百奥泰
、
恒瑞医药
、
多禧生物
等涉猎其中。 04 I-DXd(
DS-7300
):针对
小细胞肺癌
的ADCB7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白,在包括
SCLC
在内的几种
肿瘤
类型中过表达。在
SCLC
患者中,65%的患者为
B7-H3
过表达,与疾病不良预后有关。
第一三共
的
I-DXd
是一种靶向B7-H3的新型ADC药物。其将B7-H3 IgG1单克隆抗体通过稳定连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂载药偶联,从而达到增强靶向
肿瘤
细胞死亡并减少载药全身暴露的目的。在今年的WCLC上,
I-DXd
治疗晚期转移性SCLC患者的I/II期临床结果公布:
I-DXd
治疗的ORR为52.4%,mPFS为5.6个月,mOS为12.2个月。这一初步结果显示了
I-DXd
用于治疗
SCLC
的临床潜力。
I-DXd
初步治疗结果(来源:2023 WCLC) 写在最后
肺癌
是全球主要癌种之一,患者数量多,市场规模大,
肿瘤
领域一直有“得
肺癌
者得天下”的说法,这在ADC领域一样受用。
第一三共
凭借
T-DXd
的优势和商业化成绩,已经打响成为全球ADC创新领导者的声望。随着
HER3-DXd
HER3
-DXd、
Dato-DXd
、
I-DXd
的研究进展不断推进,
第一三共
将从
乳腺癌
全面进军
肺癌
,持续用自己的方式为攻克
癌症
做出贡献。而这或许仅仅是个开始,未来随着技术的持续突破,
第一三共
或将继续开疆拓土,不断提高ADC的适应症想象空间。参考资料:1.OA05.03Patritumab Deruxtecan (
HER3-DXd
) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. WCLC 2023.2.MA13.10Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. WCLC 2023.3.P2.04-02AVANZAR: Phase III Study of
Datopotamab Deruxtecan
(
Dato-DXd
)+
Durvalumab
+
Carboplatin
as 1L Treatment of Advanced/mNSCLC.2023WCLC.4.OA05.05Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd;
DS-7300
) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. WCLC 2023.抗体行业在过去几十年中经历了快速而显著的发展,成为生物医药领域中一个快速发展且备受关注的领域。自20世纪80年代第一种单克隆抗体药物(
Muromonab
-
CD3
)获得批准以来,许多抗体药物已经被批准用于各种疾病的治疗,包括
肿瘤
、免疫性疾病和感染性疾病等。市场上已经有数十种成功抗体药物,并且在临床开发和研究中有更多的候选药物,预计未来将有更多新药上市。如今,除了传统的单克隆抗体,越来越多的新型抗体技术被陆续开发出来,包括双特异性抗体、多克隆抗体、人源化抗体、重组抗体、抗体偶联药物等。这些新技术使得抗体药物具有更高的特异性、亲和力、稳定性和生产可行性,拓宽了抗体的应用范围。今年是
COVID-19
大流行趋于稳定后的第一年,人民生活逐渐走向正轨,经济也在缓慢但有力的复苏之中,而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越,使抗体领域蓬勃发展,硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新,2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台,有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间:2023年10月14-15日地点:苏州(酒店定向通知)规模:600-800人主办单位:生物制品圈、抗体圈指导单位:
康维讯生物
、
夏尔巴生物
会议费用:免费FREE!(仅收取50元报名定金,含参会学习、茶歇、会议手册,定金概不退还),9月15日报名定金提高到100元,先到先得,报完即止,超过9月20日预登记将收取会议费!报名方式:扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功(报名志愿者,承担一定工作,请慎重考虑,免交定金)!组委会获得报名信息后,根据报名信息进行初筛,并进一步与报名者沟通确认,实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群(严格审核通过)。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Roche Holding AG
Amgen, Inc.
[+5]
适应症
实体瘤
子宫内膜癌
头颈部鳞状细胞癌
[+18]
靶点
HER3
EGFR
HER4
[+11]
药物
德帕瑞妥单抗
德曲妥珠单抗
右酮洛芬氨丁三醇/盐酸双环维林
[+7]
标准版
¥
16800
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