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胰腺癌
溶瘤病毒疗法研究综述
2022-09-29
·
生物制品圈
抗体
免疫疗法
放射疗法
信使RNA
胰腺癌
属致命恶性肿瘤之一,死亡率居世界第七位,主要分为
胰腺导管腺癌(PDAC)
和
胰腺神经内分泌肿瘤
。
胰腺癌
具有高度转移倾向,大部分患者诊断即为晚期,其化疗耐药性和特殊的
肿瘤
微环境会影响治疗效果,不可通过手术切除的
局部晚期胰腺癌
患者(LAPC)生存率小于5%。晚期常出现
腹痛
、
恶心
、
中背痛
、
体重减轻
、
阻塞性黄疸
、
胃肠道 (GI) 出血
、
静脉血栓栓塞 (VTE)
等相关症状。目前临床上针对LAPC患者常使用放化疗(CRT)结合
吉西他滨
等药物治疗,而转移性PDAC患者使用
FOLFIRINOX
(
亚叶酸
、
5-氟尿嘧啶
、
伊立替康
和
奥沙利铂
)能有效延长生存期。除了常规治疗手段,近来免疫疗法特别是溶瘤病毒疗法备受关注。近日,Frontiers in Oncology杂志刊登了题为《An Extensive Review on Preclinical and Clinical Trials of Oncolytic Viruses Therapy for Pancreatic Cancer》的研究综述,详细阐述了
胰腺癌
进展的分子机制以及总结了2000年以来已发表的溶瘤病毒疗法临床研究。
胰腺癌
细胞基因突变及分子机制研究发现,
胰腺癌
中大量聚集
癌症
干细胞(CSC),可能导致化疗耐药,
肿瘤
转移和复发,而产生CSC富集现象与上皮间充质转化(EMT)相关。针对各类
胰腺癌
进行全基因组测序分析,报告显示平均每个
胰腺癌
患者有63个突变,相关信号通路在大部分
肿瘤
中被阻断。“关于EMT-MET上皮细胞由于细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白(Vimentin)为主的细胞骨架,转变为间充质细胞,获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质等能力。癌细胞在EMT激活后获得侵袭特性,从而导致癌细胞转移。当癌性间充质细胞到达(转移部位)时,会再次经历间充质-上皮转化 (MET),以恢复上皮表型。miRNA失调MicroRNAs (miRNAs) 是小的非编码RNAs(20-25 nt),可调节靶mRNA的翻译。许多表达失调的miRNA与
胰腺癌
进展相关,如
肿瘤
转移、
肿瘤
耐药、
癌症
干性。过表达上调:过表达miR-301通过抑制
胰腺癌
细胞中
E-cadherin
的表达来调节EMT并导致
吉西他滨
耐药;过表达miR-296-5p靶向并下调
BOK
(凋亡调节基因),促进EMT、
癌症
侵袭和耐药性;过表达miR-103/107、miR-9、miR-181a促进EMT相关信号传导。干扰下调:
胰腺癌
细胞中Let-7和miR-200家族miRNA表达下调,抑制 Notch信号传导。在发现了
Let-7
和 miR-200 的下调;
miR-148a
、
miR-141
、miR-200家族、
miR-216a
、
miR-217
和
miR-375
等其他miRNA在
胰腺癌
中表达水平降低。K-Ras基因突变K-Ras蛋白是一种小
GTPase
转导蛋白,通过将外部信号传递到细胞核来调节细胞分裂。其在酪氨酸激酶激活后被激活,表皮生长因子 (EGF)与其受体结合,为
表皮生长因子受体 (EGFR)
。活化的K-Ras与GTP结合并通过MAPK和P13K/
Akt
引导的级联将活化信号转导到细胞核,从而调节细胞转化。致癌K-Ras基因突变使K-Ras因GTP水解被抑制而永久激活,导致对化学疗法产生抗性。在
胰腺癌
患者中,K-Ras基因突变高度发生且参与
肿瘤
形成发展,可作为重要治疗靶点。近日,一种直接共价靶向G12C突变体
KRAS
的策略揭示了潜在的动态药物结合位点,其他直接抑制K-Ras的基于结构的药物设计项目正在进行中。P13K信号通路
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)
信号级联激活与生长因子刺激和细胞因子有关。细胞因子通过高亲和力细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)进入癌细胞,P13K下游信号通过进一步激活其他信号通路介导各种致癌功能,如癌细胞代谢、生长和运动。在
PDAC
和K-Ras构建的
胰腺癌
小鼠模型中P13K/
Akt
被激活,控制黏蛋白(MUC1)介导的放化疗法抗性。由此,
MUC1
-P13k信号的调节可作为
胰腺癌
的有效治疗靶点,使用P13K特异性抑制剂和下游信号分子衰减剂可尝试治疗
PDAC
患者。MAPK信号通路丝氨酸-苏氨酸激酶(MAPK),参与与各种细胞活动,如增殖、分化、转化和凋亡相关的细胞内信号传导,包括ERK(细胞外信号调节激酶)、
JNK(c-Jun NH2-末端激酶)
和p38。MAPK信号通路的中断显著加快了
胰腺癌
的进展。靶向MAPK信号下游基因可能使
胰腺癌
治疗效果提高。
TGF-β
信号通路转化生长因子-β(TGF-β)包含
TGF- β
、骨形态发生蛋白(BMP)和激活素/抑制素,调节细胞迁移、分化、增殖、凋亡和EMT等功能,在
胰腺癌
癌症
初期通过阻止细胞周期进程和促进细胞凋亡表现
肿瘤
抑制特性,在
癌症
晚期阶段通过增强转移表达
肿瘤
促进特性。在靶向
TGF-β
的临床前试验中,与免疫检查点抑制剂联合使用时,靶向药物疗效改善。 缺氧信号通路在各种
实体瘤
中可以观察到缺氧介导的治疗抗性和生物学变化导致
肿瘤
转移率增加。
肿瘤
细胞通过刺激某些对氧敏感的信号通路进行反应,包括
缺氧诱导因子1/2 (HIF1/2)
信号通路和未折叠蛋白反应(UPR),缺氧信号级联的变化导致新血管形成,最终导致
肿瘤
侵袭。
胰腺癌
中缺氧区域与不良预后和
肿瘤
发展有关,可作为
胰腺癌
恶性肿瘤的潜在治疗靶点。
Wnt
信号通路
Wnt
信号通路是一种进化保守的调控通路,包括非经典平面细胞极性(PCP)通路、非经典
Wnt
/钙通路和经典通路,主要在细胞增殖、分化和存活中起作用。在
胰腺癌
中,该通路通过调节EMT、血管生成、细胞凋亡、干性和
肿瘤
微环境来促进癌变,瘤内经典Wnt配体过表达,通路持续激活也与
胰腺癌
耐药性有关。Notch信号通路Notch信号通过配体与Notch受体的结合而激活,显著促进细胞增殖、存活和分化。在
癌症
中,通过表达EMT标志物来促进细胞运动和侵袭特性,且会根据细胞环境发挥
肿瘤
抑制和致癌双重作用。
胰腺癌
中,Notch过表达,起致癌作用,信号通路的再激活也与
胰腺癌
的发生和进展有关,因此可作为
胰腺癌
有效生物标志物和治疗靶点。溶瘤病毒疗法
癌症
免疫疗法通过增强机体免疫系统识别和破坏癌细胞,溶瘤病毒(OVs)疗法作为一种新型的靶向免疫疗法,通过裂解作用选择性地消灭癌细胞,从而产生抗
肿瘤
免疫。由于
肿瘤
细胞内信号通路失调,使得病毒对异常的
肿瘤
细胞具有靶向选择性,而抗病毒信号传导的主要蛋白质编码基因突变导致的功能不完全丧失,有助于
肿瘤
细胞中的病毒复制,中断的信号传导也受到抑制以提高溶瘤病毒治疗的效果。研究表明,将相关信号通路抑制剂与溶瘤病毒协同作用,增强了病毒的细胞毒性,在
癌症
治疗中良好的临床治疗效果。(图为溶瘤病毒设计各通路靶点的应用汇总)腺病毒腺病毒是是非包膜双链DNA病毒,具有二十面体衣壳,55种血清型,通过柯萨奇和腺病毒受体(CAR)进入细胞。设计工程化腺病毒旨在提高抗
肿瘤
疗效和癌细胞选择性。临床前试验:① 溶瘤腺病毒Ad5/3-E2F-d24-vIL2使用具有携带
Ad5
型核酸和
Ad3
-Fiber的病毒基因组骨架,编码
vIL-2
、
IL-2
免疫调节变体蛋白。62%的小鼠模型显示出长期存活率以及免疫反应的激活。② 溶瘤腺病毒AdNuPAR-E-
miR222-S
外包被聚乙二醇化寡肽修饰的聚β-氨基酯,避免中和抗体产生,通过干扰
miR-222
在
胰腺癌
细胞中表达,有效控制了
PANC-1
肿瘤
小鼠模型进展。③ 重组腺病毒
DNX-2401
易在具有缺陷P16 /
RB
/ E2F通路的细胞中复制,有效抑制
胰腺癌
细胞系中
肿瘤
细胞的进展。在I期临床试验中显示针对
脑癌
的有效结果。临床试验:单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒是包膜双链DNA病毒,具有二十面体衣壳,通过
HVEM
、
nectin1
、nectin2受体进入细胞,常用的工程化疱疹病毒有
T-VEC
,
G207
,
HF10
,
HSV1716
和
OrienX010
。临床前试验:① 具有突变ICP6基因的Myb34.5单纯疱疹病毒1型(HSV-1),在过表达β-myb基因的
胰腺肿瘤
细胞中显示有效的复制,与
吉西他滨
低剂量组合治疗小鼠模型,能够有效减小
肿瘤
大小。② 重组单纯疱疹病毒HSVGM-CS缺失3个基因(γ134.5,ICP47和ICP6),过表达
GM-CSF
。在基于
胰腺癌
细胞系的测试中发现,
甲氨蝶呤(MTX)
影响HSV-1在
肿瘤
细胞中的复制;5-氟尿嘧啶(
5-FU
),
伊立替康
(
CPT-11)
,细胞因子如
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
与HSV-1联合用药改善了病毒复制并增加HSV-1的活性。临床试验:呼肠孤病毒呼肠孤病毒是非包膜分节段双链RNA病毒,对人体具有非致病性,通常选择性感染K-Ras、
BRAF
、
EGFR
突变的
肿瘤
细胞并复制。临床前试验:① 呼肠孤病毒(
Reolysin
)与
硼替佐米(BZ)
联合治疗
胰腺癌
,体外和体内测试发现增强了癌细胞凋亡,抗癌反应水平高。② 重组呼肠孤病毒
rS1-mmGMCSF
表达小鼠
GM-CSF
,临床前
胰腺癌
小鼠模型试验显示改善了免疫细胞(DC、 T细胞)全身抗
肿瘤
活性。③ 呼肠孤病毒与
CD3
-双特异性抗体(
CD3
-bsAbs)分别给药
胰腺癌
模型,病毒显著增强(
CD3-bsAbs)
CD3
-bsAbs)抗
肿瘤
疗效,诱导了非注射远端病变的消退。临床试验:牛痘病毒牛痘病毒是包膜双链DNA病毒,设计工程化牛痘病毒增强
胰腺癌
细胞特异性裂解作用。临床前试验:① 牛痘病毒
mpJX-594(mpJX)
联合抗程序性死亡受体-1抗体(PD1)在小鼠胰腺神经内分泌
肿瘤
模型中提高抗
肿瘤
免疫反应,细胞凋亡水平增加,增殖减少。② 重组牛痘病毒VVL-21表达
B5R
和
白细胞介素-21(IL-21)
基因,在
胰腺癌
转移性小鼠和仓鼠模型中全身给药VVl-21与α程序性细胞死亡蛋白1(α-PD1),免疫细胞中
CD8
+T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞活性水平增加。③ 重组牛痘病毒VV-ING4表达生长抑制剂
ING4
基因。在
胰腺癌
小鼠模型中测试VV-ING4单独使用发现其有效诱导癌细胞毒性和凋亡,与
吉西他滨
联合治疗中,VV-ING4改善
吉西他滨
抗癌疗效。④ 重组
牛痘
病毒vvdd-tdtomato-hGMCSF表达GMCSF基因,在免疫功能正常的仓鼠上测试,表达
牛痘
病毒的GMCSF有助于通过中性粒细胞和巨噬细胞的激活和侵袭完全清除皮下胰腺病变。临床试验:细小病毒细小病毒是非包膜单链DNA病毒,可降低
胰腺癌
细胞中IG和HERV的水平,减弱细胞先天免疫。临床前试验:① 腹膜转移的
胰腺癌
小鼠模型中,在
肿瘤
内注射
H-1PV
导致
肿瘤
减少,同时注射
IFNγ
,进一步改善了机体免疫反应。② 携带细胞趋化因子
IL-2
、
MCP-3
/
CCL7
和
IP-10
/
CXCL10
的细小病毒在
胰腺癌
异种移植中抗
肿瘤
疗效显著,表达
IL-12
的细小病毒比其他两种变体表现出更强的抗
肿瘤
反应。临床试验:麻疹病毒麻疹病毒是包膜单链负义RNA病毒,通过信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)受体或CD46受体进入细胞。临床前试验:① 重组麻疹病毒MeV-CD-FmiRTS148a表达5-氟胞嘧啶及前体,在
胰腺癌
异种移植模型中瘤内注射,治疗的小鼠显示出
肿瘤
大小减小,无进展生存期延长。少量MeV与
吉西他滨
联合给药,
肿瘤
体积减小大于50%。② 麻疹病毒MV-EGFPmtd编码miRTS(
miR-122
,
miR-7
和
miR-148a
),在体外和体内测试发现MV-EGFPmtd的高靶向
胰腺癌
细胞。
水疱性口炎
病毒
水疱性口炎
病毒是包膜非分段负义RNA病毒,优先在
肿瘤
细胞中
感染
复制。临床前试验:① 混合
水疱性口炎
病毒(VSV-FH)替换了麻疹病毒包膜蛋白F、H,通过突变K174E和E238K,降低了
肿瘤
对VSV的耐药性。② 重组VSV-ΔM51变异体通过下调IFN信号传导,并联合小分子抑制剂,显著消除了
胰腺癌
细胞中VSV耐药性。新城疫病毒新城疫病毒是包膜单链负义RNA病毒,通过病毒内吞作用或质膜融合进入细胞,对人类不具有致病性。因癌细胞过表达I型IFN、Bcl-xL和小
GTPase
,NDV选择性地在癌细胞中
感染
和复制。临床前试验:① 在小鼠低表达
TGF-β
模型中静脉注射NDV,发现
肿瘤
有效减少,无进展生存期延长。② 在异种移植模型
肿瘤
内注射
rNDV-F3aa
,显示
肿瘤
消退和抗
肿瘤
细胞毒性。小结溶瘤病毒疗法通过工程化插入外源基因或miRNA提高了
胰腺癌
治疗的有效性、特异性和安全性,特别是跟
吉西他滨
联合给药时,能显著降低
吉西他滨
的高剂量毒性,同时得到有效的临床结果。针对
胰腺癌
细胞中受损通路的有效靶点,设计特异的溶瘤病毒将是一种安全且有前景的治疗方式。(图为
吉西他滨
与重组或天然溶瘤病毒联合治疗相关的临床前研究汇总)
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机构
-
适应症
腹痛
背痛
出血
[+16]
靶点
CDH1
BOK
miR-148a
[+36]
药物
盐酸吉西他滨
奥沙利铂/盐酸伊立替康/亚叶酸钙/氟尿嘧啶
亚叶酸
[+20]
标准版
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