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JJP Biologics announces the start of the MAD part in the ongoing Phase I Clinical Trial of a new investigational medicinal product JJP-1212, a first-in-class CD89 antagonist in healthy volunteers, to complete the safety and PK/PD assessment. February 18, 2025 Warsaw, Poland – JJP Biologics, a Polish innovative biopharmaceutical company focused on developing novel therapies for autoimmune and oncological diseases, announces the initiation of the Multiple Ascending Dose (MAD) part of its Phase I clinical trial for JJP-1212. This milestone marks a step forward in the development of JJP-1212 for the treatment of autoimmune and fibrotic diseases. The Phase I trial (EU trial number: 2023-508661-33-00) is a randomized, double-blinded, placebo-controlled study designed to evaluate the safety, tolerability, and pharmacometrics, of a new investigational medicinal product JJP-1212 in healthy adult volunteers. The study is divided into a single ascending dose (SAD) part and multiple ascending dose (MAD) part. The MAD part of the trial will assess the safety parameters of three subsequent administrations of JJP-1212 in two dosing cohorts. This part of the study will deliver valuable clinical information on safety profile, pharmacokinetic and pharmacodynamic data of JJP-1212. “The MAD part of our Phase I is critical to determine the safety of JJP-1212 over prolonged periods and repetitive dosing that might be needed to treat certain chronic autoimmune and/or fibrotic indications. Therefore, we are delighted with the decision of the dose escalation committee to continue to our first MAD cohort. ” said Louis Boon, Chief Scientific Officer and Board Member at JJP Biologics. About JJP-1212 JJP-1212 is a first-in-class anti-CD89 antagonist IgG4-κ monoclonal antibody that inhibits immunoglobulin A (IgA) mediated activation of myeloid cells. The presence of IgA-containing immune complexes or IgA tissue deposits has been associated with the progression and severity of various autoimmune and fibrotic diseases. JJP Biologics is developing a companion diagnostic for various indications using serum IgA autoantibodies as biomarkers to stratify patients for personalized treatment with JJP-1212. The European Medicines Agency granted JJP-1212 the orphan designation (EU/3/22/2702) for the treatment of linear IgA dermatosis patients (LAD). With the recent phase I clinical trial authorization by the Office for Registration of Medicinal Products in Poland, JJP-1212 became the first new biologic treatment in the history of the Polish biotechnology sector to enter the clinical phase. The JJP-1212 project is co-financed from the state budget by the Polish Medical Research Agency (No: 2022/ABM/05/00011). JJP Biologics JJP Biologics is a privately funded, clinical stage biotechnology company that specializes in the development of therapeutic monoclonal antibodies accompanied by companion diagnostics for personalized treatments. JJP Biologics pursues the development of its own product candidates as well as projects executed in cooperation with scientific partners. By targeting specific immune pathways, the company’s products have broad applications in autoimmune diseases and cancer. JJP Biologics’ current product pipeline includes the most advanced JJP-1212, a first-in-class anti-CD89 antagonizing monoclonal antibody for the treatment of various autoimmune and fibrotic diseases, and JJP-1008, a first-in-class CD270 immune checkpoint inhibiting monoclonal antibody, for the treatment of various oncological indications. For further information, please contact: info@jjpbiologics.com Follow us on LinkedIn: Be a smart goose https://lnkd.in/eZV3ZbS9 Download as PDF file >>

JJP Biologics announces initiation of the development of an active substance & drug product manufacturing process for a first-in-class anti-CD270 monoclonal antibody (JJP-1008) aimed at selective inhibition of its regulatory interactions. CD270, also known as HVEM, is a checkpoint inhibitor involved in the progression of various cancers, including melanoma, pancreatic and colon cancers. Warsaw, Poland – JJP Biologics reached a new milestone by initiation of CMC (Chemistry, Manufacturing, and Controls) work phase for its first-in-class CD270 checkpoint inhibitor program, JJP-1008. CD270 is one of the crucial immune checkpoints involved in various types of cancer, including melanoma. By initiating CMC, JJP Biologics starts its journey to produce active substance and drug products for future clinical trials with JJP-1008. JJP-1008 JJP-1008 is a first-in-class IgG4-κ CD270 immune checkpoint inhibitor monoclonal antibody being developed for personalized cancer treatment. High CD270 expression on cancer cells suppresses the immune response, leading to poor prognosis. JJP-1008 binds to an epitope of CD270 which enables strong activation of the immune response to fight the tumor. In metastatic melanoma, CD270 expression is mutually exclusive with PD-L1 and is linked to resistance against PD1-PD-L1 inhibitors. To address this, JJP Biologics is developing a companion diagnostic to identify patients with elevated CD270 tumor expression, who are most likely to benefit from JJP-1008. Beyond metastatic melanoma, JJP Biologics discovered an identical tumor microenvironment fingerprint in a range of solid tumors and leukemia, which increases the potential therapeutic value of JJP-1008. The JJP-1008 project is co-financed from the state budget by the Polish Medical Research Agency (No: 2022/ABM/05/00015 ). JJP BIOLOGICS JJP Biologics is a privately funded, clinical stage biotechnology company that specializes in the development of therapeutic monoclonal antibodies accompanied by companion diagnostics for personalized treatments. JJP Biologics pursues the development of its own product candidates as well as projects executed in cooperation with scientific partners. By targeting specific immune pathways, the company’s products have broad applications in autoimmune diseases and cancer. JJP Biologics’ current product pipeline includes the most advanced JJP-1212, a first-in-class anti-CD89 antagonizing monoclonal antibody for the treatment of various autoimmune and fibrotic diseases, and JJP-1008, a first-in-class CD270 immune checkpoint inhibiting monoclonal antibody, for the treatment of various oncological indications. For further information, please contact: info@jjp.bio Follow us on LinkedIn: Be a smart goose https://lnkd.in/eZV3ZbS9 Download as PDF file >>

TNF和TNFR超家族成员在 自免和癌症治疗中的研究进展 Nature Reviews Drug Discovery 文献分享|纯干货 引言 肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) 是1975年英格兰科学家 Carswell 等在被细菌内毒素感染或接种过卡介苗的小鼠血清中发现的一种物质，这种物质在体外也可以对多种肿瘤细胞产生毒性作用，能使肿瘤发生出血性坏死的同时又对正常细胞不产生伤害，故将之命名为肿瘤坏死因子。 TNF和TNFR超家族成员在免疫调节中扮演关键角色，它们的功能失调与自身免疫性疾病和癌症这两类疾病的发展密切相关。随着对免疫系统认识的不断深入，靶向TNFSF/TNFRSF的治疗策略成为研究热点，旨在通过调节这些分子的活性来恢复免疫平衡，为疾病治疗提供新途径。本文概述了TNF和TNFR超家族成员在自免和癌症治疗中的研究进展，包括已批准的生物制剂、临床研究中的药物、面临的挑战和机遇等内容。 TNF 和 TNFR 的结构与功能 人类的肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）由18个人类基因编码产生20多种蛋白质，包括同源三聚体和异聚体等多种形式，与TNF受体超家族（TNFRSF）的29个受体相互作用，通过复杂的信号传导通路参与调节多种免疫和非免疫细胞的增殖、分化、激活及存活。TNFSF和TNFRSF的失调与多种疾病相关，如炎症、自身免疫性疾病以及癌症。 图1 TNFSF和TNFRSF的结构 TNF TNF是一种多效性细胞因子，以同源三聚体形式存在，具有TNF同源结构域。主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞产生，其基因编码多种蛋白质形式，包括跨膜型和可溶型，通过与受体结合激活下游信号通路。 TNFR TNFR富含半胱氨酸，形成特定的结构域，其与配体结合后可通过不同机制调节细胞功能。TNFR超家族包含多个成员，如TNFR1和TNFR2等。TNFR1广泛表达于多种细胞类型，参与炎症和细胞凋亡等过程；TNFR2主要表达于免疫细胞，特别是调节性T细胞，在免疫调节中发挥重要作用。 TNF 和 TNFR 的相互作用机制 图2 TNF和TNFR的信号传导 信号传导通路 TNF与TNFR结合后，可通过多种信号传导通路发挥作用。例如，TNFR1通过招募TNFR相关因子（TRAF）adaptors形成复合物，激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，促进炎症因子的产生；同时，也可通过死亡结构域（DD）adaptors激活细胞凋亡通路，诱导细胞死亡，释放炎症细胞因子如IL-1β等。TNFR2则主要通过激活NF-κB和PI3K-Akt等信号通路，促进细胞存活、增殖和免疫调节功能。 受体的调节机制 TNFR的活性受到多种因素的调节，包括受体的表达水平、受体的预聚集状态以及与其他分子的相互作用等。例如，TNFR1的预配体组装结构域（PLAD）可限制未结合配体的受体的自发激活，而TNFR2的表达在免疫细胞激活后会上调，增强其对TNF的反应性。 TNF和TNFR在疾病中的作用 图3 FDA 批准的 TNFSF - 基疗法 在正常生理状态下，TNFSF/TNFRSF成员参与免疫监视、免疫自稳和组织修复等过程，对维持机体健康至关重要。然而，当这些分子的表达或功能失调时，可能引发过度的免疫反应，导致炎症和自身免疫性疾病的发生；在癌症中，它们既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视或促进肿瘤生长、侵袭和转移。 01 在自身免疫性疾病中的异常调节 TNF和TNFR的异常调节在自身免疫性疾病的发生发展中起着重要作用。例如，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）等中，TNF、BAFF、CD40L等TNFSF/TNFRSF成员的异常表达或过度激活，可导致免疫细胞的异常活化和炎症因子的大量释放，进而破坏自身组织器官，引起疾病症状。因此，抑制这些过度活跃的分子成为治疗自身免疫性疾病的潜在策略。 图4 TNF 抑制剂的结构特点和 FDA 批准历程 02 在癌症免疫治疗的潜力与挑战 TNFRSF成员在癌症中的作用较为复杂。一方面，TNF可通过激活TNFR1诱导肿瘤细胞凋亡，具有一定的抗肿瘤作用；另一方面，TNF也可能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，以及诱导肿瘤血管生成。此外，TNFR2在肿瘤微环境中的免疫调节作用也备受关注，其激活可能增强免疫细胞的功能，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。 图5 新型 TNFRSF 癌症疗法 TNF和TNFR在自身和炎症中的临床应用 表1 针对自免和炎症的TNFSF或TNFRSF临床研究 已获批药物及应用情况 TNF抑制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗等多种 TNF 抑制剂广泛用于类风湿关节炎等疾病，可有效抑制炎症反应，但疗效因患者和疾病而异，且存在增加感染风险等副作用，在部分自身免疫病中疗效有限。 BAFF/APRIL抑制剂：贝利木单抗是首个获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，通过抑制BAFF活性发挥作用，对部分患者有效，但疗效在不同患者中存在差异；TACI-Fc 融合蛋白等也在相关疾病治疗中有一定效果。 RANKL抑制剂：地诺单抗可有效治疗骨质疏松症，其在炎症性疾病中的应用也在研究中，如类风湿关节炎、克罗恩病等。 临床研究中的药物及进展 CD40-CD40L：CD40L与CD40的相互作用在自身免疫性疾病中具有重要作用。早期针对CD40L的中和抗体因血栓栓塞风险而终止开发，新一代无Fc区域或突变的抗体构建体正在研究中，部分药物在类风湿关节炎、干燥综合征等疾病的治疗中显示出一定疗效，但总体临床益处尚不明显，可能需联合其他疗法。 OX40-OX40L：OX40L可驱动共刺激信号，其抑制剂在哮喘、溃疡性结肠炎等疾病的治疗中进行了研究。部分药物在中度至重度特应性皮炎治疗中取得了较好效果，但在其他疾病中的疗效尚需进一步探索。 DR3-TL1A：TL1A与DR3的相互作用与炎症相关，针对TL1A的中和抗体在溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗中显示出良好前景，部分药物已进入III期临床试验。 CD30-CD30L：CD30L与CD30的相互作用与多种免疫反应相关，阻断CD30-CD30L相互作用的药物正在研究中，首个针对CD30L的中和抗体已完成I期安全性试验，计划用于溃疡性结肠炎的治疗。 LTβR/HVEM-LIGHT/LTαβ：LIGHT 抑制剂在类风湿关节炎等疾病试验中未达预期，可能与 LIGHT 表达和作用复杂性有关，其在不同细胞中的功能及相关信号通路影响治疗效果和应用前景。 Fn14-TWEAK：TWEAK 抑制剂在类风湿关节炎和 SLE 治疗试验效果不佳，可能与 TWEAK 表达异质性等因素有关，在其他疾病如银屑病和特应性皮炎中可能有潜在治疗价值。 挑战与机遇 伴随诊断：需结合多种数据选择合适疾病适应症和患者，目前多数TNFSF成员相关数据有限，人工智能或有助于改进治疗策略，但基于生物标志物表达的患者选择至关重要。 联合治疗：单一TNFSF相互作用阻断可能不足以有效治疗疾病，联合治疗是未来方向，如靶向多个共刺激分子或不同免疫调节途径，但需考虑药物组合合理性和潜在风险。 临床试验设计：应根据药物作用机制设计更合理临床试验，包括选择合适终点和考虑治疗时间等因素，以提高针对TNFSF蛋白治疗的成功率。 TNF和TNFR在癌症中的临床应用 表2 TNFRSF 在癌症中的临床靶向作用 已获批药物及应用情况 CD30和BCMA靶向药物：布伦妥昔单抗（brentuximab vedotin）是针对CD30的抗体-药物偶联物，用于治疗淋巴瘤；伊沙妥昔单抗（idecabtagene vicleucel）和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）等CAR-T细胞疗法靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。 临床研究中的药物及进展 4-1BB-4-1BBL：4-1BB激动剂在癌症免疫治疗中具有潜力，但第一代激动剂如乌瑞鲁单抗（urelumab）因毒性问题受到限制，第二代激动剂如AGEN2373、LVGN6051等正在研究中，显示出较好的安全性和耐受性，其疗效和安全性仍需更多临床试验验证。 OX40-OX40L：OX40激动剂在肿瘤免疫治疗中的疗效尚不一致，部分药物在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，但也存在毒性和疗效有限的问题，目前正在优化药物设计。 CD27-CD70：CD27激动剂抗体如瓦利鲁单抗（varlilumab）在单药治疗中的疗效有限，联合治疗的效果也有待进一步提高，目前正在研究其他CD27激动剂。 GITR-GITRL：GITR激动剂在癌症免疫治疗中的临床试验结果不一，部分药物显示出一定的活性，但毒性和疗效仍需进一步评估，目前正在探索改进的方法。 CD40-CD40L：CD40激动剂如塞利昔单抗（selicrelumab）在联合治疗中显示出一定的潜力，尤其是与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用时，其他CD40激动剂也在研究中。 TNFR2-TNF：TNFR2靶向抗体包括激动剂和拮抗剂/耗竭剂，正在早期临床试验中进行研究，其在癌症治疗中的效果仍需进一步观察。 LTβR/HVEM-LIGHT：LIGHT或HVEM激动剂在癌症治疗中的应用面临一些挑战，如受体广泛表达导致的脱靶效应等，目前正在研究提高靶向性的策略。 TRAILR-TRAIL：TRAIL受体激动剂在癌症治疗中的临床试验结果不理想，可能与肿瘤细胞对TRAIL介导的凋亡抵抗等因素有关，第二代激动剂正在研究中，部分药物在联合治疗中显示出一定的潜力。 FAS-FASL：Fas激动剂在癌症治疗中的应用受到限制，而阻断Fas-FasL相互作用可能更有前景，如阿苏纳塞普（asunercept）在胶质母细胞瘤和骨髓增生异常综合征的治疗中显示出一定的效果。 挑战与机遇 优化激动作用：有效激活TNFRSF成员面临挑战，需克服受体聚集和FcR结合等问题，开发更有效激动剂，同时平衡活性与毒性，提高治疗效果。 TNFSF 受体表达：受体在细胞上的表达对免疫治疗成功至关重要，需研究提高受体表达水平的方法，如联合治疗或开发新型药物，以增强免疫细胞对肿瘤的反应。 脱靶活性：防止在健康组织中的毒性是癌症治疗关键问题，需开发更具特异性的药物或联合治疗策略，减少脱靶效应，提高治疗安全性和有效性。 联合治疗：TNFRSF导向的药物试验已与多种标准治疗方法联合进行，但需基于生物学原理选择更合理联合治疗方案，以提高疗效并减少不良反应。 总结 目前已有多种针对TNFSF或TNFRSF成员的生物制剂获批用于自身免疫性疾病和癌症治疗，众多药物正在临床试验中。尽管在靶向这些超家族方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如优化药物设计、确定患者亚群、提高治疗效果和减少副作用等。未来需要进一步研究以充分发挥靶向TNFSF/TNFRSF在疾病治疗中的潜力。 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注新抗体分子开发的平台型公司。公司核心团队在抗体发现领域深耕多年，建立了一套高效的基于噬菌体展示技术的全人源抗体和纳米抗体开发平台，以及一个现代化的骆驼和羊驼养殖免疫基地。 截至2024年累计建成了超万亿级全人源scFv抗体库、5000+天然野生骆驼PBMC来源的超万亿级天然骆驼纳米抗体库（VHH），提供14天、100%成功率的优质候选抗体开发服务。能为国内外生物医药公司和科研机构提供更高质量得人源抗体分子和驼源纳米抗体开发服务。 科研专用：万亿级天然抗体库产品 （一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献  Croft M, Salek-Ardakani S, Ware CF. Targeting the TNF and TNFR superfamilies in autoimmune disease and cancer. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 24.  关注我们，持续更新相关内容