Talimogene laherparepvec

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 如今随着防晒的普及，越来越多人知道了一类与紫外线暴露有关的癌症——皮肤癌。在各种皮肤癌中，黑色素瘤约占1%，却是皮肤癌患者死亡的主要原因，被称为“皮肤癌之王”。黑色素瘤是由黑色素细胞基因突变与环境因素交互作用引起的一种恶性肿瘤，紫外线是主要风险因素，其他影响因素包括创伤和慢性炎症等。它可以发生于人的皮肤、眼睛、内耳、头颈和足底等多个部位。国际癌症研究机构（IARC）统计显示，每一天约有909人会被诊断为皮肤黑色素瘤，并有约161人会死于这种恶疾。这相当于，每2分钟就约有1人会被诊断为皮肤黑色素瘤，每10分钟约有1人会死于这种癌症。 图片来源：123RF 从1787年有文献记载开始，到20世纪60年代，手术一直承担着早期黑色素瘤治疗的重任，但对于转移性黑色素瘤疗效有限。直到1975年，转移性黑色素瘤患者才迎来首款有效的化疗药物——达卡巴嗪（dacarbazine），它能让13.4%的患者获得缓解（偶有完全缓解案例），27%的人能活过1年、中位生存期5-11个月。此后，人们也探索过联合化疗或白细胞介素疗法的可能性，但结果都不尽理想。因此在长达三十多年的时间里，达卡巴嗪一直担任着转移性黑色素瘤治疗金标准的角色。 为了让患者获得更好的生活质量，科学家们一直在努力寻找新的治疗方案。进入21世纪，黑色素瘤的治疗有了非常大的突破，从传统化疗走向了靶向治疗和免疫治疗交相辉映的新时代。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款黑色素瘤新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款黑色素瘤创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来黑色素瘤新疗法的发展历程，向那些为广大患者点亮生命之光的人们致敬。 靶向疗法：半数患者的希望 说到近十几年黑色素瘤靶向疗法的发展，就不得不提BRAF抑制剂。其中维莫非尼（vemurafenib）的问世更是一大里程碑，成为首个针对黑色素瘤特异性突变的靶向治疗药物。 20世纪80年代末，科学家在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆了一个名为BRAF的基因。21世纪初，随着分子生物学和遗传学研究的深入，研究人员发现在大多数黑色素瘤中存在激活的BRAF基因突变，而且超过85%的突变是由BRAF V600E突变导致的。这一重大发现引发了科学家们开发黑色素瘤靶向药物的浪潮。 起初，科学家们尝试用低效抑制剂来对付这种突变蛋白，但收效甚微。后来，在高通量筛选技术的帮助下，维莫非尼被挑选出来，它是一种对黑色素瘤中BRAF V600突变具有高度选择性和特异性的激酶抑制剂。 图片来源：123RF 后续的研究中，维莫非尼也没让大家失望。在针对携带BRAF V600E基因突变的黑色素瘤患者的早期临床试验中，维莫非尼展现出惊人的缓解率，患者的肿瘤很快缩小。随后一项包含675名患者的3期临床试验再次取得令人瞩目的结果：维莫非尼的总体有效率高达48%，远远超过标准化疗的5%，并相比化疗将患者死亡风险降低了63%。 基于振奋人心的疗效结果，维莫非尼在2011年8月获美国FDA批准用于携带BRAF V600E基因突变的晚期（转移性）或不可手术切除的黑色素瘤患者（商品名：Zelboraf），至此黑色素瘤终于迎来了首款靶向疗法，改变了过去三十多年来依赖化疗的局面。 现在人们已经知道，BRAF基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这个激酶就像一个“生长开关”，可调控细胞生长。正常的BRAF蛋白激酶只有在细胞需要生长的时候才激活，而突变的BRAF蛋白激酶一直处于激活状态，进而导致细胞野蛮生长。BRAF抑制剂就是通过关闭这个“开关”，从而遏制肿瘤生长。 维莫非尼之后，科学家还开发出了针对MAPK信号通路中BRAF下游MEK的抑制剂，以及BRAF抑制剂和MEK抑制剂构成的组合疗法。2014-2015年，两组联合疗法先后获FDA批准用于BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，它们分别是达拉非尼（dabrafenib，商品名：Tafinlar，BRAF抑制剂）/曲美替尼（trametinib，商品名：Mekinist，MEK抑制剂）联合疗法，以及考比替尼（cobimetinib，商品名：Cotellic，MEK抑制剂）/维莫非尼联合疗法。 研究证明，“双剑合璧”的确达到了更好的疗效。于2018年获FDA批准的恩考芬尼（encorafenib，商品名：Braftovi，BRAF抑制剂）/比美替尼（binimetinib，商品名：Mektovi，MEK抑制剂）联合疗法，将携带BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别提高到了14.9个月和33.6个月。 以维莫非尼为代表的这些靶向药的问世，在晚期黑色素瘤的治疗史上是个巨大进步。携带BRAF V600突变的患者在黑色素瘤中约占50%，这意味着，它们为半数患者带来了新的治疗选择，无需再依赖化疗。 免疫疗法：诺奖级成果，改变更多患者命运 对于另一半没有BRAF突变的患者，也有新的疗法正在加速到来。21世纪初，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法已经开始萌芽。 与靶向药直接作用于癌细胞不同，免疫检查点抑制剂是通过人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。在人体免疫系统中，有一种扮演着“警卫”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会复制出很多同胞兄弟来一起“干掉”这些“坏人”。不过“警卫”并非越多越好，T细胞过度活跃也可能“误伤”正常细胞、导致自身免疫疾病，所以正常情况下，人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。但是狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂就是为了解除原本会被癌细胞“踩下的刹车”，从而让免疫细胞去消灭它们。 其中，CTLA-4抑制剂的临床研究开展更早。2011年3月，首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）获FDA批准上市，为没有BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者带来了新的治疗选择。相比单纯化疗，伊匹木单抗与化疗药物的联合疗法让疗效获得了改善，1年和3年生存率分别为47.3%和20.8%（单纯化疗组为36.3%和12.2%），缓解率为15.2%（单纯化疗组为10.3%）。 此后，PD-1/PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂等多款免疫疗法凭借亮眼的疗效接连问世。自2014年以来，帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）、纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo）等免疫检查点疗法都已获批用于黑色素瘤，无论患者是否携带BRAF突变，都可以从中受益。 同样地，免疫疗法的“双剑合璧”，如伊匹木单抗/纳武利尤单抗组合疗法、纳武利尤单抗/瑞拉利单抗（relatlimab，LAG-3抑制剂）组合疗法等，也相比单药获得了更惊艳的疗效。比如，在代号为CheckMate-067的3期临床试验中，科学家对945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者经过长达5年随访的结果显示，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗组的中位总生存期已超过60个月、5年总生存率为52%，近六成（58%）患者获得缓解（即肿瘤明显缩小或消失）、超两成（22%）患者达到完全缓解（即肿瘤几乎“全消失”），明显高于这两款药单药治疗的相应数据。值得一提的是，在联合治疗组中，携带BRAF突变患者的生存情况比无突变的患者更好，5年生存率已达60%（后者为48%）。 另外科学家发现，免疫疗法还可以成为靶向药的“助攻”，多管齐下治疗BRAF V600突变阳性的黑色素瘤。比如此前已斩获其他多个癌种适应症的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：Tecentriq），其与考比替尼/维莫非尼的联合疗法已于2020年获FDA批准上市，用于治疗BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者。 目前，免疫疗法已成为晚期黑色素瘤的标准一线治疗。除了黑色素瘤，肺癌、头颈癌、淋巴瘤等至少二十种恶性肿瘤患者也已从这些疗法中获益，人类抗击癌症的历史已因它们的到来而改变。免疫检查点的两个经典靶点的发现者也因其突破性贡献斩获了诺贝尔奖——2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4的发现者詹姆斯·艾利森（James P. Allison）教授和PD-1的发现者本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他们在癌症治疗方面所做的贡献。 这些新疗法接连的问世，让晚期黑色素瘤患者的生存率发生了翻天覆地的变化。就在十多年前，单纯化疗患者的3年生存率还只有10%左右；而当年勇敢参加纳武利尤单抗1期临床试验的患者，5年生存率就达到了34.2%，更有超过30%的患者在随访96个月（8年）时依然存活；纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合疗法更是将晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。 ▲纳武利尤单抗在1期临床试验中单药治疗3种癌症的十年随访数据，MEL代表晚期黑色素瘤患者（图片来源：参考资料[9]） 然而，免疫检查点抑制剂并非“万能神药”。针对免疫疗法难治性患者，产业界也在不断探索新药研发。2024年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel（商品名：Amtagvi）获FDA加速批准，用于先前接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者，如果患者呈BRAF V600突变阳性，还可使用BRAF抑制剂，并且选择联合或不联合MEK抑制剂。针对这类问题的新药还有妥拉美替尼，这是一款MEK抑制剂，于2024年在中国获批上市（商品名：科露平），适合于接受抗PD-1/PD-L1治疗失败，携带NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。 向治愈出发，更多新疗法蓄势待发 过去25年间，美国FDA共批准了至少14款治疗黑色素瘤的新疗法，除上述药物之外，还有2015年获批的溶瘤病毒局部疗法talimogene laherparepvec（商品名：Imlygic），以及2022年获批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T细胞受体（TCR）疗法tebentafusp（商品名：Kimmtrak）。此外，近25年在中国获批用于黑色素瘤适应症的还有化疗药物表柔比星、重组人白细胞介素2，以及PD-1抑制剂普特利单抗（商品名：普佑恒）和特瑞普利单抗（商品名：拓益）。 药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 为帮助患者达到更高的生存目标，产业圈仍在探索之路上继续前行。当下还有500多款针对黑色素瘤的新疗法正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多患者。其中近百款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法和癌症疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多种类型。 比如在研癌症疫苗Cylembio（imsapepimut与etimupepimut），近期公布的关键临床3期试验主要结果显示，在不可切除或转移性黑色素瘤患者中，与帕博利珠单抗单药相比，这款癌症疫苗与帕博利珠单抗的联合疗法能产生更好的疗效，中位无进展生存期达到了19.4个月（前者为11个月）。在未接受过新辅助/辅助PD-1抑制剂治疗的患者亚组中，中位无进展生存期更是延长到了24.8个月（即超过2年）。联合疗法的总生存期也呈现出改善趋势，但数据尚未成熟。目前，该创新疫苗已有向美国FDA申请上市的计划。 图片来源：123RF 在攻克黑色素瘤的征程中，这些创新疗法的问世离不开科学家们的潜心钻研，也离不开学术界和产业界的携手努力。 最后，让我们再次向那些向“皮肤癌之王”发起挑战、越过重重难关的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从萌芽到开花结果、为翘首以盼的患者带去更多希望。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Metastatic melanoma survivor finds hope in clinical trials. 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▲体内CAR疗法-全球研究与发展格局（2025）免费领取！ 摘要:基因治疗作为一种从根源上治疗疾病的医疗手段，已在遗传性疾病、癌症等领域取得里程碑式进展，而载体技术是其成功的核心。本文系统梳理了病毒载体（慢病毒、腺病毒、腺相关病毒等）与非病毒载体（脂质纳米颗粒、N - 乙酰半乳糖胺等）的特性、已获批临床产品及在研项目，分析了不同载体的优势与挑战，同时探讨了给药途径、免疫原性、靶向性等关键问题，为读者全面呈现基因治疗载体领域的现状与未来发展方向，助力理解这一前沿技术如何为患者带来新希望。 一、基因治疗：从概念到临床，载体是关键 基因治疗并非全新概念，它通过修改或调控人体细胞内的遗传物质，实现 “从根源治病” 的目标 —— 无论是纠正缺陷基因、引入新功能基因，还是调节基因表达，最终都是为了治疗或预防那些现有疗法效果有限的严重疾病，比如罕见遗传病、晚期癌症等。 从操作方式来看，基因治疗主要分为两种：体内（in vivo）治疗和体外（ex vivo）治疗。体内治疗是直接将治疗性基因递送到患者的目标组织或细胞中，比如往眼睛里注射载体治疗视网膜疾病；体外治疗则是先从患者体内提取细胞，在体外实验室里完成基因修饰，培养后再回输到患者体内，目前热门的 CAR-T 细胞治疗就属于这类。 而要实现基因的有效递送，就离不开 “载体” 这个 “运输工具”。载体分为病毒载体和非病毒载体两类，它们就像不同类型的 “快递车”，各有特点，但共同目标是把 “治疗基因” 准确、安全地送到目的地。早在 1975 年，病毒就被用作基因治疗载体，凭借其高效的感染能力和广泛的组织靶向性，至今仍是主流选择；非病毒载体则凭借安全性高、可携带更大基因片段等优势，近年来也逐渐崭露头角。 截至 2025 年 4 月，全球已有 35 款基于载体的基因治疗产品获批上市（14 款体外治疗、21 款体内治疗），其中 29 款依赖病毒载体，6 款为非病毒载体（见表 1）。这些药物覆盖了白血病、血友病、视网膜疾病、肌肉萎缩症等多种疾病，让曾经 “无药可医” 的患者看到了希望。表 1 已获批上市的病毒与非病毒载体基因治疗药物（截至 2025 年 4 月） （注：FDA = 美国食品药品监督管理局；EMA = 欧洲药品管理局；CFDA = 中国国家食品药品监督管理局（2003-2018）；NMPA = 中国国家药品监督管理局；BFAD = 菲律宾食品药品局；MHLW = 日本厚生劳动省） 选择合适的给药途径，对基因治疗效果至关重要。目前主要有两种给药方式：全身注射和局部注射。全身注射适合治疗血液疾病、肝脏疾病或进行 CAR-T 治疗，但缺点是需要高剂量载体，容易出现 “脱靶” 效应，还可能引发严重的免疫反应；局部注射则针对眼睛、内耳、大脑等相对独立的器官，比如给眼睛做视网膜下注射、给内耳做圆窗膜注射，这种方式能减少载体用量、降低免疫风险，但操作有侵入性，还可能出现载体分布不均的问题（见图 1）。 图 1 基因治疗方式总结 （左侧：基因治疗中常用的病毒与非病毒载体；右侧：其给药途径。IP = 脑实质内给药；ICV = 脑室内给药；ICM = 枕大池内给药；SR = 视网膜下注射；IVT = 玻璃体内注射；RWM = 圆窗膜途径；IT = 鞘内注射） 如今，基因治疗的应用范围不断扩大，从囊性纤维化、肌营养不良等遗传病，到神经系统疾病、眼科疾病、听力障碍，再到癌症等获得性疾病，都有相关研究（见图 2）。截至目前，全球已注册的基因治疗临床试验超过 3000 项，还有数千项处于临床前阶段，这个领域正以肉眼可见的速度发展。 图 2 病毒与非病毒基因治疗在主要人类疾病中的当前临床应用 （涵盖神经系统疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、卡纳万病等；神经肌肉疾病：脊髓性肌萎缩症、遗传性前庭障碍等；听力障碍：遗传性耳聋；癌症：黑色素瘤、胃癌、膀胱癌等；代谢疾病：糖原贮积症、黏多糖贮积症等；血液疾病：A 型血友病、B 型血友病等）二、病毒载体：高效递送的 “天然能手” 病毒天生就有 “感染细胞并递送遗传物质” 的能力，经过人工改造后，它们成为了基因治疗中高效的 “运输工具”。一款理想的病毒载体，需要满足 4 个条件：能携带一定大小的治疗基因、易于包装生产、无复制能力（保证安全）、在体内能高效感染目标细胞。目前临床中最常用的病毒载体有 3 类：慢病毒（LV）、腺病毒（Ad）和腺相关病毒（AAV），此外，单纯疱疹病毒（HSV）、逆转录病毒（RV）等也有应用。 选择哪种病毒载体，要根据治疗目标、靶细胞类型、基因表达时长、安全性要求等因素综合判断。比如，需要长期基因表达时，慢病毒可能更合适；需要短期高表达且不怕免疫反应时，腺病毒可以考虑；追求安全性和长期表达时，腺相关病毒是热门选择。（一）慢病毒：能整合基因，适合长期治疗 慢病毒属于逆转录病毒科，是一种有包膜的单链 RNA 病毒，直径约 100 纳米。它的基因组里包含多个关键元件：5' 长末端重复序列（LTR）、包装信号（Ψ）、中央多嘌呤 tract / 链终止序列（cPPT/CTS）、Rev 响应元件（RRE），以及 3'LTR（含多聚腺苷酸信号）。核心蛋白基因包括 gag（编码衣壳和基质蛋白）、pol（编码逆转录酶和整合酶）、env（编码跨膜和包膜糖蛋白，决定病毒感染的细胞类型），还有 Vif、Vpr、Vpu、Nef 等辅助基因，帮助病毒进入宿主细胞或释放。 慢病毒感染细胞的过程很有特点：它先通过识别细胞表面的特定受体进入靶细胞，然后将自身 RNA 逆转录成 DNA，再把 DNA 运进细胞核，最终整合到宿主基因组中。这种 “整合” 能力让治疗基因能随着细胞分裂传递给子代细胞，实现长期稳定表达，这是它的一大优势。而且，慢病毒能感染分裂细胞和非分裂细胞，适用范围广，可携带的基因片段最大能到 9kb。 不过，早期的慢病毒载体源于人类免疫缺陷病毒 1（HIV-1），存在安全隐患。后来研发的新一代慢病毒载体，删除了 Vif、Vpr 等非必需的辅助基因，还截断了 3'LTR，构建出 “自失活” 系统，安全性大幅提升。 在临床应用上，慢病毒因为能感染非增殖或缓慢增殖的细胞，成为体外基因治疗的 “主力军”。最典型的就是 CAR-T 细胞治疗：通过慢病毒将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因导入 T 细胞，改造后的 T 细胞就能精准识别并攻击癌细胞。此外，慢病毒还被用于修饰造血干细胞，治疗原发性免疫缺陷、血红蛋白病等。 截至 2024 年 11 月，全球已有 11 款慢病毒 - based 体外基因治疗产品获批，包括 3 款造血干细胞移植疗法和 8 款 CAR-T 疗法（见表 1）。比如，2017 年 FDA 批准的 Kymriah，是全球首个 CAR-T 疗法，用于治疗儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病；2019 年在欧盟获批、2022 年获 FDA 批准的 Zynteglo，通过慢病毒将 β- 珠蛋白基因导入造血干细胞，治疗 β- 地中海贫血；2020 年在欧盟获批、2024 年获 FDA 批准的 Libmeldy，针对异染性脑白质营养不良，通过改造造血干细胞发挥作用。 不过，慢病毒的 “整合” 能力也是一把 “双刃剑”—— 虽然能实现长期表达，但可能导致插入突变，增加癌症风险。比如，治疗脑肾上腺脑白质营养不良的 Skysona，就有报道称 67 名接受治疗的儿童中，6 人确诊骨髓增生异常综合征，1 人确诊急性髓系白血病。为解决这个问题，研究人员开发了 “整合酶缺陷型慢病毒载体”，目前已用于疫苗研发，未来可能为更多疾病治疗提供新选择。（二）腺病毒：短期高表达，癌症治疗常用 腺病毒是最早被研究的基因治疗载体之一，它是无包膜的双链 DNA 病毒，直径 70-90 纳米，基因组大小 34-43kb。腺病毒的基因组包含 5 个 “早期基因”（E1A、E1B、E2、E3、E4）和 5 个 “晚期基因”（L1-L5），目前临床常用的是 Ad5 和 Ad26 血清型。 腺病毒感染细胞的过程是：先识别细胞表面受体，通过内吞作用进入细胞，然后释放基因组 DNA，运进细胞核。但它的 DNA 不会整合到宿主基因组，而是以 “游离体” 形式存在，因此基因表达是短期的，适合需要快速起效但不需要长期表达的场景。 为了满足不同治疗需求，腺病毒载体已发展到第三代：第一代删除 E1 和 E3 区，可携带 7.5kb 外源基因；第二代进一步删除 E4 区，免疫原性降低；第三代删除所有病毒基因，能携带超过 30kb 的基因片段，容量大幅提升。腺病毒的优势很明显：能在单个细胞内递送多个基因组拷贝，实现高表达；可感染分裂和非分裂细胞；但缺点是免疫原性强，容易引发机体免疫反应，影响基因递送效果。 这种强免疫原性在不同场景下有不同影响：用于普通基因治疗时，免疫反应会限制基因表达时长，还可能导致不良反应；但用于溶瘤病毒治疗时，强免疫反应反而能激活抗肿瘤免疫，帮助清除癌细胞。比如，2003 年获批的 Gendicine（今又生），是全球首个商业化基因治疗药物，通过腺病毒携带 p53 基因，治疗头颈部癌症；2005 年获批的 Oncorine（安柯瑞），也是一款溶瘤腺病毒，用于头颈部癌症和鼻咽癌。不过，部分腺病毒药物效果未达预期，比如 Oncorine 因为删除了 E1B-55K 基因，导致病毒在肿瘤细胞内的复制能力下降，影响疗效。 目前，腺病毒载体的临床研究主要集中在疫苗（比如新冠疫苗，如俄罗斯的 “卫星 V”）和癌症治疗（见表 2）。比如，Renova Therapeutics 正在开展用 Ad5.hAC6 治疗心力衰竭的 III 期试验，华中科技大学在研究 ADV-Tk 治疗肝细胞癌，这些研究都在探索腺病毒的更多可能性。 表2：使用病毒和非病毒载体的正在进行的3期临床试验的选择 （三）腺相关病毒：安全且长效，遗传病治疗首选 腺相关病毒（AAV）最早是 1965 年在腺病毒样本中发现的 “污染物”，它属于细小病毒科，无包膜，单链 DNA 基因组大小仅 4.7kb，病毒颗粒直径约 20 纳米，是目前已知安全性最高的病毒载体之一。 AAV 的基因组结构很简单：两个关键基因（rep 和 cap），两侧是 145 个核苷酸的反向末端重复序列（ITRs）。rep 基因编码的 Rep40、Rep52 等蛋白负责病毒复制和包装；cap 基因编码的 VP1、VP2、VP3 是衣壳蛋白，还有帮助衣壳组装的 AAP 蛋白和促进病毒释放的 MAAP 蛋白。改造后的重组 AAV（rAAV）会删除 rep 和 cap 基因，只保留 ITRs，然后插入治疗基因和启动子，可携带的基因片段最大约 4.7kb。 AAV 有几个独特优势：一是安全性高，它本身不致病，需要依赖腺病毒等辅助病毒才能复制，且很少整合到宿主基因组（即使整合，位点也相对固定，突变风险低），通常以游离体形式存在于细胞内，能实现长期表达；二是免疫原性低，相比腺病毒，引发的免疫反应更温和；三是血清型多，已发现 13 种天然血清型，不同血清型对不同组织的靶向性不同，比如 AAV2 适合视网膜，AAV9 适合神经系统，AAV8 适合肝脏，方便根据治疗需求选择。 这些优势让 AAV 成为遗传病基因治疗的 “首选载体”，目前全球已有 8 款 AAV-based 药物获批（见表 1）。比如，2012 年 EMA 批准的 Glybera，是首个 AAV 药物，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，但因疗效有限、给药复杂，2017 年退市，不过它为 AAV 药物研发奠定了基础；2017 年 FDA 和 EMA 批准的 Luxturna，基于 AAV2，治疗莱伯先天性黑矇症，临床试验显示患者视力改善效果可持续 4 年；2019 年获批的 Zolgensma，基于 AAV9，治疗 1 型脊髓性肌萎缩症（SMA）—— 这是导致婴儿死亡的最常见单基因病，Zolgensma 的出现让很多患病婴儿得以存活；2022 年获批的 Hemgenix（AAV5）和 Roctavian（AAV5），分别治疗 B 型和 A 型血友病；2023 年获批的 Elevidys（AAVrh74），是首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的单次给药基因疗法；2024 年 FDA 批准的 Beqvez（AAVrh74），用于治疗成人中重度 B 型血友病；2025 年中国 NMPA 批准的 BBM-H901（基于自主研发的 AAV843 衣壳），是中国首个 AAV 基因治疗药物，治疗 B 型血友病。 AAV 的应用场景还在不断拓展，目前全球有超过 200 项 AAV 相关临床试验，涉及眼科疾病、听力障碍、神经系统疾病、心血管疾病等。比如，针对遗传性耳聋的 AAV 疗法取得了重大突破：2022 年开展的首个双 AAV 递送 OTOF 基因的临床试验，成功恢复了 DFNB9 型耳聋患者（由 OTOF 基因突变引起）的听力，无论是单侧还是双侧注射都有效，《柳叶刀》评论称这是 “遗传性耳聋治疗的范式转变”。 不过，AAV 也有局限性：一是基因容量小，4.7kb 的上限难以携带大型基因（如杜氏肌营养不良症的 dystrophin 基因）；二是免疫原性问题，虽然比腺病毒低，但高剂量使用仍可能引发肝毒性、补体激活等不良反应，且患者体内若存在预存中和抗体，会降低载体感染效率；三是生产难度大，大规模制备高纯度 AAV 的成本较高。 为解决基因容量问题，研究人员开发了 “双 AAV 或多 AAV 载体系统”，通过重叠、RNA 反式剪接、拆分内含肽等设计，将大型基因拆分成两部分，分别用两个 AAV 载体递送，进入细胞后再组装成完整基因（见图 3）。针对免疫原性问题，目前已有一些解决方案：比如通过血浆置换清除体内预存抗体，用 IgG 切割内肽酶降低血清中的 IgG 水平，或研发新的低免疫原性衣壳；此外，使用组织特异性启动子，避免载体在免疫细胞中表达，也能减少免疫反应。 图 3 双 AAV 或多 AAV 载体系统 （双 AAV 载体系统用于将大型转基因递送到不同组织，主要有三种拆分策略：重叠策略、反式剪接策略、杂交（AP 和 AK）拆分策略）（四）其他病毒载体：各有特色，补充应用 除了上述三种主流病毒载体，逆转录病毒（RV）、单纯疱疹病毒（HSV）、水疱性口炎病毒（VSV）等也在基因治疗中发挥作用，它们凭借独特特性，填补了主流载体的应用空白。 比如，逆转录病毒（RV）是最早用于基因治疗的载体之一，能整合到宿主基因组，实现长期表达，但只能感染分裂细胞。目前已有 4 款 RV-based 药物获批，比如 2006 年菲律宾批准的 Rexin-G，用于治疗晚期化疗耐药实体瘤；2016 年 EMA 批准的 Strimvelis，治疗腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID）；还有两款 CAR-T 疗法 Yescarta 和 Tecartus，用于淋巴瘤治疗。 单纯疱疹病毒（HSV）基因组大（约 150kb），能携带大型基因，且对神经系统有天然靶向性，适合治疗神经系统疾病。目前已有 3 款 HSV-based 药物获批：2015 年 FDA 和 EMA 批准的 Imlygic，是首个溶瘤病毒疗法，用于黑色素瘤；2023 年 FDA 批准的 Vyjuvek，治疗营养不良性大疱性表皮松解症；2021 年日本批准的 Delytact，用于恶性胶质瘤。 此外，水疱性口炎病毒（VSV）有天然的溶瘤能力，适合治疗肝癌和晚期实体瘤；改良痘苗病毒 Ankara（MVA）能靶向抗原提呈细胞，常用于疫苗研发。这些载体虽然应用不如 LV、Ad、AAV 广泛，但在特定疾病治疗中展现出不可替代的价值。（五）病毒载体的挑战与未来 尽管病毒载体在基因治疗中取得了显著成功，但仍面临不少挑战： 第一是靶向递送效率。不同组织的生理结构不同，比如大脑有血脑屏障，内耳有耳蜗屏障，如何让载体突破这些屏障，精准到达靶细胞，是提升疗效的关键。比如，全身注射 AAV 时，大部分载体可能被肝脏摄取，而到达大脑的量很少，需要通过局部注射（如脑室内注射）或改造载体衣壳来提高靶向性。 第二是免疫原性。无论是腺病毒的强免疫反应，还是 AAV 高剂量使用时的肝毒性，都可能影响治疗安全性和有效性。未来需要研发更安全的载体（如低免疫原性衣壳），或优化给药方案（如联合免疫抑制剂），减少免疫反应。 第三是长期安全性。慢病毒的插入突变风险、AAV 的长期游离体表达是否会引发其他不良反应，仍需要长期随访观察。比如，Skysona 引发的血液癌症，提示我们需要更深入研究载体与宿主基因组的相互作用，降低潜在风险。 未来，病毒载体的发展方向会集中在：改造载体结构（如优化衣壳、增强靶向性）、开发新型载体（如杂合载体，结合不同载体的优势）、联合基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9，实现精准基因修复），让病毒载体更安全、更高效、更广泛地应用于疾病治疗。三、非病毒载体：安全且灵活的 “后起之秀” 虽然病毒载体效率高，但存在免疫原性、基因容量有限、潜在致癌风险等问题。而非病毒载体通过化学合成或物理方法制备，没有这些缺点，成为基因治疗领域的 “后起之秀”。目前临床中常用的非病毒载体主要有两类：脂质纳米颗粒（LNP） 和N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc），此外，聚合物纳米颗粒、外泌体等新型非病毒载体也在研发中。 非病毒载体的优势很突出：一是安全性高，不会复制或感染细胞，无基因组整合风险，免疫原性低；二是基因容量大，可携带比病毒载体更大的基因片段，甚至能递送 CRISPR/Cas9 等基因编辑工具；三是易于生产，制备工艺相对简单，成本较低，适合大规模生产；四是灵活性强，可通过化学修饰调整载体性质，优化靶向性和递送效率。 不过，非病毒载体也有明显缺点：转染效率低—— 它们不像病毒那样有天然的感染机制，需要依靠内吞作用进入细胞，还可能被溶酶体降解，难以有效进入细胞核；靶向性差—— 目前大部分非病毒载体主要被肝脏摄取，难以到达其他组织器官，限制了应用范围。（一）脂质纳米颗粒（LNP）：mRNA 疫苗的 “功臣”，基因编辑的 “新工具” 脂质纳米颗粒（LNP）是目前研究最成熟、应用最广泛的非病毒载体之一，它由四种核心成分组成：阳离子或可电离脂质、辅助脂质、聚乙二醇（PEG）- 脂质、胆固醇。这些成分共同决定了 LNP 的递送效率、稳定性和安全性 —— 比如，可电离脂质在酸性环境（如内吞体）中带正电，能与带负电的核酸结合，帮助核酸逃离内吞体；胆固醇能增强 LNP 的结构稳定性；PEG - 脂质能减少 LNP 与血液成分的相互作用，延长循环时间。 LNP 的突破应用是在 mRNA 疫苗领域（如新冠 mRNA 疫苗），但在基因治疗中也表现出色，尤其适合递送小干扰 RNA（siRNA）、mRNA 和 CRISPR/Cas9 等核酸药物。2018 年，FDA 批准的 Onpattro（patisiran），是全球首个 LNP-based 基因治疗药物，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）。Onpattro 通过 LNP 将 siRNA 递送到肝脏，沉默转甲状腺素蛋白（TTR）基因，减少异常 TTR 蛋白的产生，缓解疾病症状。 除了 siRNA，LNP 还被用于递送 CRISPR/Cas9。比如，Intellia Therapeutics 开发的 NTLA-2002，通过 LNP 将靶向 KLKB1 基因的 CRISPR/Cas9 mRNA 递送到肝脏，治疗遗传性血管水肿（HAE）。2024 年公布的 I/II 期临床试验结果显示，NTLA-2002 能有效降低患者体内的缓激肽水平，且未出现严重不良反应，展现出良好的安全性和有效性。 目前，LNP 的临床研究主要集中在肝脏疾病、遗传性疾病和感染性疾病（见表 2）。比如，Everest Medicines 正在开展 PTX-COVID19-B（LNP-based 新冠疫苗）的 III 期试验；阿尔尼拉姆的 patisiran 也在进行治疗 hATTR 心肌病的 III 期试验。不过，LNP 仍有改进空间：一是稳定性差——LNP 在储存和运输过程中容易聚集或降解，需要低温保存，限制了临床应用；二是细胞毒性—— 阳离子脂质可能对细胞产生毒性，高剂量或重复给药时风险更高；三是靶向性有限—— 目前 LNP 主要通过被动靶向（如增强渗透滞留效应，EPR）到达肝脏或肿瘤组织，主动靶向其他组织的能力不足。 未来，LNP 的发展方向会集中在：开发新型脂质成分（如低毒性、高稳定性的可电离脂质）、优化制备工艺（如提高 LNP 的均一性和稳定性）、增强靶向性（如通过配体修饰靶向特定细胞表面受体），让 LNP 能更高效、更安全地递送各种核酸药物。（二）N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）：肝脏靶向的 “专家”，小核酸药物的 “好搭档” N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）是一种天然存在的碳水化合物，它能特异性结合肝脏细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）—— 这种受体在肝细胞表面高表达，且具有介导内吞作用的功能。基于这一特性，GalNAc 被开发成靶向肝脏的非病毒载体，主要用于递送反义寡核苷酸（ASO）和 siRNA。 GalNAc 的递送机制很明确：将 GalNAc 与 siRNA 或 ASO 通过化学方法偶联，形成 GalNAc - 核酸缀合物。当这种缀合物进入血液后，GalNAc 会与肝细胞表面的 ASGPR 结合，通过内吞作用进入细胞，然后释放核酸药物，发挥基因沉默作用。这种递送方式的优势是：靶向性强—— 能精准富集到肝脏，减少对其他组织的影响；给药方便—— 可通过皮下注射给药，患者依从性高；稳定性好——GalNAc 修饰能保护核酸药物不被核酸酶降解，延长半衰期。 目前，全球已有 5 款 GalNAc-based 基因治疗药物获批（见表 1），全部用于治疗肝脏相关疾病：2019 年 FDA 批准的 Givlaari（givosiran），通过沉默 ALAS1 基因，治疗急性肝卟啉症（AHP）；2020 年获批的 Oxlumo（lumasiran），靶向 HAO1 基因，治疗 1 型原发性高草酸尿症（PH1）；2020 年获批的 Leqvio（inclisiran），沉默 PCSK9 基因，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），治疗高胆固醇血症；2022 年获批的 Amvuttra（vutrisiran），沉默 TTR 基因，治疗 hATTR；2023 年获批的 Rivfloza（nedosiran），靶向 AGXT 基因，治疗 PH1。 这些药物的临床效果都很显著：比如，lumasiran 能使 PH1 患者的尿草酸水平降低 70% 以上，减少肾结石和肾衰竭的风险；inclisiran 只需每 6 个月注射一次，就能持续降低 LDL-C，比传统降脂药更方便。不过，GalNAc 载体也有局限性：一是组织靶向单一—— 只能靶向表达 ASGPR 的肝细胞，无法用于其他组织疾病的治疗；二是受体饱和问题—— 长期或重复给药可能导致 ASGPR 饱和，降低递送效率；三是无法递送大型核酸——GalNAc 主要适合递送 siRNA 和 ASO 等小分子核酸，难以携带 mRNA 或 CRISPR/Cas9 等大型核酸药物。 未来，GalNAc 的研究方向会集中在：拓展靶向范围（如通过修饰 GalNAc 结构，靶向其他组织的受体）、优化缀合方式（如提高核酸药物的释放效率）、联合其他技术（如与 LNP 结合，实现 “双靶向”），让 GalNAc 能用于更多疾病的治疗。（三）新型非病毒载体：外泌体、聚合物纳米颗粒的 “潜力” 除了 LNP 和 GalNAc，还有很多新型非病毒载体在研发中，它们凭借独特的特性，有望解决现有非病毒载体的不足，成为基因治疗的 “新力量”。 外泌体是细胞分泌的天然纳米囊泡（直径 30-150 纳米），具有良好的生物相容性和低免疫原性，还能穿透血脑屏障等生理屏障，是理想的 “天然递送载体”。外泌体可通过工程改造，在表面修饰靶向配体（如肽、抗体），实现对特定组织的靶向递送；内部可装载 siRNA、mRNA、基因编辑工具等。目前，外泌体在基因治疗中的研究主要集中在神经系统疾病、癌症和肝脏疾病 —— 比如，有研究用外泌体递送 siRNA 到大脑，治疗阿尔茨海默病；用外泌体递送 CRISPR/Cas9 到肿瘤细胞，实现精准抗癌。不过，外泌体的制备成本高、产量低，难以大规模生产，这是限制其临床应用的主要瓶颈。 聚合物纳米颗粒由合成聚合物（如聚乙二醇、聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物）或天然聚合物（如壳聚糖、明胶）制备而成，具有良好的生物相容性和可降解性，基因容量大，可通过化学修饰调整靶向性和降解速率。比如，聚乙二醇修饰的聚合物纳米颗粒能延长循环时间；壳聚糖修饰的纳米颗粒能增强与细胞的相互作用，提高转染效率。目前，聚合物纳米颗粒已用于递送 siRNA、DNA 和基因编辑工具，在癌症、遗传性疾病等领域的临床试验中展现出潜力，但转染效率仍需进一步提高。 无机纳米颗粒（如金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒）也受到关注，它们的物理化学性质稳定，可通过调整尺寸、形状和表面电荷优化递送效率；还能通过光热效应、光动力效应等辅助治疗，比如金纳米颗粒在近红外光照射下产生热量，杀死肿瘤细胞，同时递送基因药物，实现 “协同治疗”。不过，无机纳米颗粒的生物安全性（如长期蓄积毒性）仍需深入研究。（四）非病毒载体的挑战与未来 尽管非病毒载体发展迅速，但要实现广泛临床应用，仍需解决以下挑战： 第一是转染效率低。非病毒载体进入细胞后，需要克服内吞体逃逸、核酸释放、细胞核进入等多个障碍，每个环节都会导致核酸药物的损失。比如，大部分 LNP 进入细胞后会被溶酶体降解，只有少数能成功释放核酸。未来需要通过载体设计（如优化内吞体逃逸机制）、联合辅助试剂（如溶酶体抑制剂），提高转染效率。 第二是靶向性差。目前非病毒载体主要靶向肝脏，其他组织（如大脑、肌肉、肺部）的靶向递送仍很困难。解决这一问题的关键是开发 “主动靶向” 策略 —— 比如，在载体表面修饰靶向配体（如抗体、肽、糖类），特异性结合靶细胞表面的受体；或利用物理方法（如超声、磁场）引导载体到达特定组织。 第三是稳定性和安全性。LNP 等载体在储存和运输过程中容易降解，需要优化制剂配方（如冻干技术）提高稳定性；部分载体（如阳离子脂质、聚合物）存在细胞毒性，需要开发低毒性的新型材料，或通过化学修饰降低毒性。 第四是递送基因编辑工具的挑战。CRISPR/Cas9 等基因编辑工具由 Cas 蛋白和向导 RNA（gRNA）组成，分子量大且结构复杂，非病毒载体难以有效递送，且容易引发脱靶效应和免疫反应。未来需要设计更高效的载体（如可同时递送 Cas 蛋白和 gRNA 的 LNP），或优化基因编辑工具（如缩短 gRNA 长度、使用 Cas9 变体），提高递送效率和特异性。 未来，非病毒载体的发展会朝着 “高效化、靶向化、多功能化” 方向前进：通过材料创新和结构优化，提高转染效率；通过主动靶向策略，实现对多组织的精准递送；通过整合成像、治疗、监测等功能，开发 “智能载体”，实现个性化基因治疗。随着技术的进步，非病毒载体有望在基因治疗中与病毒载体 “互补共存”，为更多疾病提供安全、有效的治疗方案。四、基因治疗载体的未来：挑战与希望并存 基因治疗经过几十年的发展，已从实验室走向临床，为无数患者带来了希望，而载体技术是这一切的核心。无论是病毒载体的高效递送，还是非病毒载体的安全灵活，都在不断突破疾病治疗的边界。但同时，我们也必须正视当前面临的挑战： 从免疫原性来看，病毒载体（如腺病毒、AAV）引发的免疫反应仍是安全隐患，而非病毒载体虽然免疫原性低，但也可能因载体材料引发炎症反应。未来需要更深入研究载体与免疫系统的相互作用，开发低免疫原性载体，或通过免疫调节策略（如联合免疫抑制剂、使用组织特异性启动子）减少免疫反应。 从靶向性来看，无论是病毒载体还是非病毒载体，都难以实现对所有组织的精准递送 —— 比如，大脑、内耳等器官因生理屏障难以到达，而肝脏、脾脏等器官又容易 “非特异性摄取” 载体。解决这一问题需要多学科合作，结合分子生物学（如载体衣壳改造）、材料科学（如靶向配体修饰）、物理学（如物理引导技术），开发 “精准递送系统”。 从长期安全性来看，病毒载体的基因组整合风险（如慢病毒的插入突变）、非病毒载体的长期蓄积毒性，都需要长期随访观察。比如，Skysona 引发的血液癌症、AAV 高剂量使用导致的肝毒性，提示我们需要建立更严格的长期监测体系，评估载体的长期安全性。 从成本与可及性来看，目前基因治疗药物价格高昂（如 Zolgensma 单次治疗费用超过 200 万美元），主要原因是病毒载体（尤其是 AAV）的生产工艺复杂、成本高。未来需要优化生产工艺（如开发悬浮培养、连续生产技术），降低生产成本；同时，通过政策支持（如医保报销、集中采购），提高药物可及性，让更多患者受益。 尽管挑战重重，但基因治疗载体技术的未来充满希望。随着基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9）、合成生物学、材料科学的发展，我们有望开发出更安全、更高效、更灵活的载体系统 —— 比如，能实现 “时空可控表达” 的智能载体（如响应特定信号后才释放基因药物）、能同时递送多种核酸药物的 “组合载体”、能跨越多个生理屏障的 “穿透性载体”。 基因治疗的终极目标是 “治愈疾病”，而载体技术是实现这一目标的关键一步。从首个病毒载体的应用，到首个非病毒载体药物的获批，再到双 AAV 治疗耳聋、LNP 递送 CRISPR 的突破，每一个进步都在推动基因治疗向更广阔的领域迈进。相信在不久的将来，随着载体技术的不断成熟，基因治疗将成为治疗遗传病、癌症、传染病等多种疾病的常规手段，为人类健康带来更大的福祉。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。