Recombinant hGM-CSF herpes simplex virus(Oriengene Biotechnology Ltd.)

点击蓝字 关注我们 毕雪瑾，谷俊杰，斯璐（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　黑色素瘤暨肉瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142） 通信作者：斯璐 E-mail：silu15_silu@126.com 通 信 作 者 斯璐 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师，教授，博士生导师 国家基金委首届临床杰青 北京大学杰出青年医师 中国临床肿瘤学会 常务理事 中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会 副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委 中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组 副组长 《CSCO黑色素瘤诊治指南》 执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 主要从事黑色素瘤、肉瘤、泌尿系肿瘤的临床和转化医学研究 发表J Clin Oncol、JAMA Oncol、Nature Commun等论文多篇，获得H1 connect的top 0.5%推荐 【摘要】黑色素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，其发病率在不同国家和地区存在一定的差异，总体呈现逐年增加的趋势，传统化疗治疗黑色素瘤的疗效不佳，且术后复发率较高，长期生存率较低。新辅助治疗是指在手术前给予药物治疗，近几年黑色素瘤领域最重要的进展均为新辅助治疗，多项临床试验显示出较好的结果，因此，新辅助免疫治疗的应用引起了临床广泛地关注。但对于新辅助免疫治疗的研究大多集中在皮肤黑色素瘤，而肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的临床研究较少。本文旨在回顾总结2024年度黑色素瘤及既往新辅助免疫治疗相关的临床研究，探讨与治疗效果相关的预测指标，阐明新辅助免疫治疗的生物学机制，以期为优化黑色素瘤的后续治疗提供参考。 【关键词】黑色素瘤；新辅助免疫治疗；预测指标；生物学机制；免疫检查点抑制剂 黑色素瘤是一类起源于黑色素瘤细胞的高度恶性皮肤肿瘤，是临床上常见的皮肤恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率。根据世界卫生组织最新统计数据，目前世界范围内黑色素瘤年龄标准化发病率和死亡率分别为3.2/10万人和0.53/10万人，中国年龄标准化发病率和死亡率分别为0.04/10万人和0.02/10万人[1]。早期恶性黑色素瘤患者可通过外科手术切除的方式达到疾病治愈并获得长期的生存，而中晚期恶性黑色素瘤患者单纯手术切除的效果有限[2]。然而，对于存在卫星转移或淋巴结转移等高危患者术后复发风险仍较高，肿瘤厚度＞4 mm且伴随区域淋巴结转移的患者，5年总生存（overall survival，OS）率仅为30%～50%，术后复发率为50%～70%，仍处于较差的水平[3-5]。因此高危患者亟需在术后接受辅助治疗以降低复发或死亡的风险，但研究表明，仍有部分接受辅助治疗患者在短期内复发或转移，因此进一步探究新辅助免疫治疗黑色素瘤具有重要意义[6]。 黑色素瘤是一种免疫原性较高的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗显著改善了黑色素瘤患者的预后，单药或联合用药，可持久改善Ⅲ期和Ⅳ期患者的生存率，甚至有可能治愈[7-8]。新辅助免疫治疗（主要指免疫检查点阻断）是在癌症患者接受手术前进行的治疗，旨在增强手术切除肿瘤的可能性，并激发患者的免疫系统攻击肿瘤[9]，其不仅可以在术前缩小肿瘤病灶、消除已经扩散的肿瘤细胞、降低肿瘤分期以减少术后复发风险，也可在新辅助阶段确定免疫治疗疗效并避免术后各种复杂情况导致的系统治疗的延迟[10]。 黑色素瘤依据病因和遗传学背景，可分为肢端型、黏膜型和皮肤型3个类型，其中黏膜黑色素瘤（占所有黑色素瘤的1%）和肢端黑色素瘤（占所有黑色素瘤的2%～3%）被定义为罕见类型的黑色素瘤[11]，然而，这2种类型在亚洲人群和其他非白种人群中发病率更高，且常规治疗对二者的效果有限[12]。同时，大多数研究集中于皮肤黑色素瘤，早期研究表明，对于肢端和黏膜黑色素瘤患者免疫疗法有益，且正在成为除手术之外的标准治疗方法，这也使新辅助免疫治疗的应用成为可能[13]。本文旨在回顾各项先前和2024年度正在进行的临床试验，并总结新辅助免疫治疗中的相关疗效预测指标，以及肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤新辅助免疫治疗研究进展，以期为未来研究提供更清晰的参考和研究方向。 1 黑色素瘤新辅助免疫治疗 1.1  新辅助ICI治疗 1.1.1  新辅助ICI联合高剂量α-干扰素（high-dose interferon-α2b，HDI）治疗   研究表明，使用HDI治疗可以减少复发风险[14]，在一项Ⅰ期临床试验（NCT02339324）中，新辅助免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂（帕博利珠单抗）与HDI联合应用于晚期黑色素瘤患者，研究纳入30例患者，接受了2周期帕博利珠单抗以及HDI治疗后进行手术，术后帕博利珠单抗辅助治疗1年。结果显示，完成评估的26例患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）为32%。在平均17.4个月的随访期中，所有患者均经历了3级不良事件（adverse event，AE），3例患者发生4级AE，其中1例患者发生Ⅴ级AE，这也大大限制了其后续应用[15]。 1.1.2  新辅助ICI单药治疗 既往研究已证实，PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药在可切除黑色素瘤患者中有良好的治疗效果[16]。对于其应用于新辅助免疫治疗方面，一项随机Ⅱ期SWOG S1801临床试验（NCT03698019）的结果表明，新辅助治疗阶段使用PD-1抑制剂较辅助治疗阶段使用更有效。研究共纳入313例患有ⅢB～ⅣC期黑色素瘤的患者，分为新辅助-辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助-辅助治疗组术前接受了3个周期帕博利珠单抗新辅助治疗，并在术后接受15个周期帕博利珠单抗辅助治疗；辅助治疗组仅术后接受18个周期辅助帕博利珠单抗治疗。在平均14.7个月的随访期中，新辅助-辅助治疗组患者的2年无事件生存（event free survival，EFS）率为72%，而在辅助治疗组患者中为49%。与此同时，新辅助-辅助治疗组患者≥3级AE发生率为12%，辅助治疗组14%[17]。基于该研究，2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》新增新辅助帕博利珠单抗治疗为Ⅲ期皮肤黑色素瘤辅助治疗的III级推荐[18]。 在一项单中心Ⅰb期临床试验（NCT02434354）中，研究纳入30例可切除Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者，接受1个周期新辅助帕博利珠单抗治疗并在3周后接受了手术，术后行辅助帕博利珠单抗治疗1年。在平均61.9个月的随访期中，10%的患者（3/30）达到了主要病理缓解（major pathologic response，MPR），16.7%（5/30）达到了pCR，这8例患者中5年无病生存率达到75.0%，高于未达到MPR和pCR患者（P＝0.41），5年总生存（overall survival，OS）率为100%，其中有25%（2/8）的患者复发，中位复发时间为3.9年，显著优于未达到病理缓解的患者（P＝0.044）[19]。 1.1.3  新辅助ICI联合治疗 多项关于ICI的联合使用的临床试验已经结束或正在进行，进一步证实了ICI新辅助治疗的疗效和安全性。免疫检查点PD-1/程序性死亡受体配体1抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂的联合应用在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中显示出有良好的疗效[20]。一项随机Ⅱ期临床试验（NCT02519322）研究纳入23例患者，随机接受新辅助纳武利尤单抗单药（单药治疗组）或纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（联合治疗组）治疗。单药治疗组患者的中位随访时间为15.0个月，联合治疗组为15.6个月。结果表明，联合治疗组患者的pCR为45%，单药治疗组为25%；联合治疗组和单药治疗组患者的客观缓解率分别为73%和25%，3级不良事件发生率分别为73%和8%[21]。 一项Ⅲ期NADINA试验（NCT04949113）共纳入423例患者，其中212例接受2个周期新辅助伊匹木单抗＋纳武利尤单抗治疗（新辅助治疗组），211例术后接受12个周期辅助纳武利尤单抗治疗（辅助治疗组），中位随访时间为9.9个月。新辅助治疗组中59%的患者达到MPR，47.2%的患者达到pCR；新辅助治疗组12个月EFS率显著高于辅助治疗组（83.7%∶57.2%，HR=0.32，P＜0.000 1）。在新辅助治疗组达到MPR的患者中，12个月无复发生存（relapse free survive，RFS）率为95.1%。新辅助治疗组患者≥不良事件发生率29.7%，辅助治疗组为14.7%[22]。该研究团队更新的数据中，新辅助治疗组18个月EFS率为80.8%，远处无转移生存率为85.7%[23]。 在SWOG S1801的Ⅱ期回顾性试验（NCT03698019）中，共纳入37例Ⅲ期黑色素瘤患者，接受新辅助纳武利尤单抗（3 mg/kg）＋伊匹木单抗1 mg/kg（N3+I1）（N3+I1为接受纳武利尤单抗3 mg/kg，伊匹单抗1 mg/kg，每3周1次）2个周期治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗。在平均16.1个月的随访中，MPR率为66%，2年EFS率为73%。达到MPR患者的2年RFS率为96%，3～4级不良事件发生率为30%（11/37）[24]。 LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂的联合应用在新辅助免疫治疗领域也有尝试。一项Ⅱ期临床试验（NCT02519322）纳入30例患者，将relatlimab＋纳武利尤单抗联合应用于可切除的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者中，结果表明，pCR率为57%，3～4级不良事件发生率为0，1年和2年RFS率分别为100%和92%，且与患者的病理缓解无关[25]。 目前更多样的新辅助治疗组合也正在尝试过程中。在Ⅰ/Ⅱ期KEYMAKER-U02试验（NCT04303169）的02C子研究中，患者分别接受了新辅助帕博利珠单抗＋vibostolimab（组1）、帕博利珠单抗＋gebasaxturev（组2）、帕博利珠单抗单药（组3）、帕博利珠单抗＋MK-4830（免疫球蛋白样转录子4阻滞剂）（组4）、favezelimab/帕博利珠单抗（组5），术后辅助帕博利珠单抗治疗。组1、组2、组3、组4、组5中位随访时间分别为29.9、29.7、34.3、15.2、9.4个月，MPR率分别为50%、40%、47%、32%和58%，pCR分别为38%、28%、40%、28%和38%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为8%、28%、7%、16%和15%[26]。 1.1.4 新辅助ICI联合BRAF/MEK抑制剂 BRAF突变在黑色素瘤患者中发生率为50%～60%，通常与不良预后相关，BRAF和MEK抑制剂已成为BRAF突变黑色素瘤的标准治疗方案[27-29]。在新辅助治疗领域，Ⅱ期NeoACTⅣATE临床试验（NCT03554083）中BRAF突变患者接受了新辅助维莫非尼＋cobimetinib＋阿替利珠单抗治疗，BRAF野生型患者接受了cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗，BRAF突变组的MPR为66.7%，而BRAF野生型组为33.3%，提示靶免联合治疗在BRAF突变黑色素瘤的新辅助治疗中也有较好的疗效[30]。 一项随机Ⅱ期NeoTrio试验（NCT02858921）纳入60例患者，在BRAFV600突变的患者中使用帕博利珠单抗＋达拉非尼＋曲美替尼，并分为帕博利珠单抗单药治疗组、序贯治疗组（达拉非尼＋曲美替尼治疗1周后应用帕博利珠单抗）和联合治疗组（帕博利珠单抗＋达拉非尼+曲美替尼）。在平均24.5个月的随访中，单药治疗组、序贯治疗组和联合治疗组患者的病理缓解（pathological response，PR）率分别为55%、50%和80%，pCR率分别为30%、15%和50%，MPR率分别为40%、30%和55%，EFS率分别为45%、45%和30%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为5%、25%和55%。同时，联合治疗组也显示出最好的客观放射学反应和代谢反应，分别为70%和80%，以及最优的12、24个月OS率，均为95%[31]。 1.1.5 新辅助ICI联合其他治疗 在一项临床概念验证研究中，15例Ⅲ期黑色素瘤患者在第1天接受新辅助纳武利尤单抗治疗，第2天接受经皮影像引导的冷冻消融，第3天在病灶处注射10～20 mg伊匹木单抗，5～8周后行完整的淋巴结清扫，pCR＋near-PCR（n-PCR）率为53%（8/15），3～4级不良事件发生率为20%（3/15）[32]。 1.1.6 抗体-细胞因子融合蛋白治疗 瘤内注射疗法可实现较强的局部免疫反应且减少全身副作用的发生，III期PIVOTAL试验（NCT02938299）设置新辅助治疗组及对照组，治疗组允许患者试验前接受抗肿瘤治疗，纳入127例患者，行4周期抗体-细胞因子融合蛋白Daromun（L19IL2+L19TNF）瘤内注射后行手术。结果示治疗组pCR率为21%。治疗组中位无复发生存期为16.7个月，对照组为6.9月，RFS期间盲法独立中心审查结果HR为0.59（95%CI 0.41-0.86；P=0.005），治疗组的远处无复发生存期显著延长（HR：0.60；P=0.029），常见不良反应为低级别局部不良事件，全身不良事件较少也均低级别。可见Daromun具有较好的治疗效果及良好的安全性，也为围手术期二次新辅助治疗提供了新的选择[33]。 新辅助免疫治疗相关的各项已经完成或正在进行的临床试验汇总如表1所示。 1.2  新辅助免疫治疗在特殊人群中的应用 1.2.1  在肢端黑色素瘤中的应用 一项病例报告报道了1例患者接受了帕博利珠单抗的新辅助治疗。治疗后，可在影像学检查中观察到手指和淋巴结转移的肿瘤缩小，并成功帮助该患者避免了截肢。随访9个月未出现复发，耐受性良好[34]。 一项包含30例患者的Ⅰb期临床试验（NCT04197882）将溶瘤病毒OrienX010和PD-1抑制剂联合应用。术前使用8×107 pfu/ml的OrienX010 10 ml和3 mg/kg的特瑞普利单抗4～6个周期，以及辅助特瑞普利单抗3 mg/kg治疗，直至出现放射学缓解。在21例完成新辅助治疗并接受手术的患者中，PR率为81%，pCR率为14%，病理部分缓解率为67%。在平均8.9个月的随访后，无复发患者。Ⅲ～Ⅳ级不良事件发生率为10%[35]。 1.2.2 在黏膜黑色素瘤中的应用 一项Ⅱ期临床试验纳入29例可切除黏膜黑色素瘤患者，患者术前接受特瑞普利单抗及阿昔替尼治疗，术后辅助特瑞普利单抗治疗。在平均34.2个月的随访中，PR为33.3%（8/24），pCR为16.7%（4/24），中位EFS为11.1个月，3～4级不良事件发生率为27.5%（8/29）。在新辅助治疗后，特别是在达到PR患者中，CD3+和CD3+CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加[36]。在另一项临床试验中，36例患者接受新辅助抗PD-1和CTLA-4抑制剂治疗，平均随访时间为37.9个月，中位EFS为9.2个月，3年EFS率为29%，3年OS率为55%。3级不良事件发生率为39%[37]。 一项Ⅱ期NeoPlus试验纳入19例患者可切除黏膜黑色素患者，患者接受2个周期仑伐替尼联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗15个周期。中位随访时间为49周，共计15例患者完成手术，术后患者中40%（6/15）达到PR，pCR率为13.3%（2/15），达到病理缓解的肿瘤中可观察到CD8+T淋巴细胞的增加。常见的不良事件包括蛋白尿、甲状腺功能减退、发声困难，无患者发生4～5级不良事件[38]。 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗已经在皮肤黑色素瘤患者中展现出良好的效果。在黏膜黑色素瘤患者中，一项病例报告显示2例黏膜黑色素瘤患者接受了的每3周1次伊匹木单抗（1 mg/kg）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg）新辅助治疗。结果表明，2例患者术后均达到肿瘤完全清除，且持续保持无病状态[39]。 1.3 正在进行的临床试验 截至2024年11月，通过临床试验资料库（https://clinicaltrials.gov/）检索黑色素瘤正在进行的新辅助免疫治疗相关临床试验发现，立项总数32项，其中14项正在进行中、13项仍在招募、5项未招募及状态未知（检索词包括“Melanoma” “Neoadjuvant immunotherapy” “Acral melanoma” “Mucosal melanoma”，排除非新辅助免疫治疗相关试验及结束、退出的相关试验）（表2）。 2 新辅助免疫治疗效果预测指标 新辅助免疫治疗在黑色素瘤患者中显示了良好的治疗效果，但仍有许多患者面临复发的风险，尽管病理反应可以帮助评估复发和进一步治疗，但仍然需要更多的生物标志物来预测治疗效果。一项基础试验招募了来自OpACIN-neo和PRADO临床试验的30例患者，并证明了细胞游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）在预测新辅助免疫治疗后复发中的作用。基线cfDNA在50%（15/30）患者中可检测，其中2例在治疗前后cfDNA均为阳性的患者的复发率为100%。在平均47个月的随访中，9例复发患者中44.4%（4/9）可以检测到cfDNA的存在[40]。 研究表明，肿瘤微环境和病理反应之间相关。例如，NeoPele试验对20例可切除Ⅲ期黑色素瘤患者应用帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗，结果显示，55%（11/20）患者达到MPR。与未达到MPR的患者相比，MPR患者在基线时T淋巴细胞（11%∶3%，P=0.012 7）和滤泡辅助性T淋巴细胞（CXCR5+，29%∶9%，P=0.029 3）的比例更高。MPR患者在新辅助治疗后显示出肿瘤反应性T淋巴细胞（CD39+）、CD21+B细胞、成熟B细胞（CD21+CXCR5+）的增加，以及组织驻留干细胞样T淋巴细胞（CD103+TCF7+）的减少（P＝0.019 5），同时第6周在肿瘤微环境中也检测到淋巴样聚集物数量的增加（P＝0.015 6）[41]。另一项近期研究发现，在接受新辅助PD-1抑制剂治疗后，肿瘤坏死中发现更多CD3+及CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，这些细胞与PR率、5年RFS率均呈正相关[42]。此外，趋化因子CTACK和CXCL9的表达以及外周血CD8+中央记忆性T淋巴细胞也与更有效的治疗反应相关，而PD-1、CD161、PD-L2+B淋巴细胞以及髓样细胞的比例则与患者预后呈负相关[30,43]。 3 总结与展望 2024年新辅助免疫治疗取得了显著进展，这些进展为黑色素瘤患者提供了更多治疗选择，并有望改善患者预后。尽管黑色素瘤新辅助免疫治疗为黑色素瘤患者带来了长期获益，然而新辅助免疫治疗仍面临许多新的挑战：①目前大多数研究仍处于Ⅱ期临床试验，仍然需要更长时间及更大样本的临床研究；②新辅助免疫疗法的机制尚未完全阐明，已有相关文献提示，在新辅助免疫治疗中局部免疫反应的增强、组织驻留记忆T淋巴细胞更有效的识别和攻击肿瘤细胞并通过组织迁移增强全身免疫反应可能是相关机制的一个方面，未来还需要进一步的详细研究[44]；③随着新辅助免疫治疗的广泛使用，免疫相关毒性及耐药性不可避免，因此，未来需深入地了解其所涉及的机制，并根据不同患者的个体情况制订个性化的治疗方案[45-47]。 黑色素瘤是一种危害人类健康的恶性肿瘤，新辅助免疫治疗相关研究不断得出可观的结论，对于皮肤及肢端粘膜亚型黑色素瘤患者的病理缓解及减少肿瘤复发风险有益。不同的疗效预测指标也在不断被发现应用，多种治疗手段的联合、不良反应的探讨及更深入的机制研究成为未来研究的思路之一，相信未来关于新辅助免疫治疗的相关研究能为患者带来更好的临床获益。 参考文献 [1] World Health Organization. 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▎药明康德内容团队编辑今年1月25日，美国生物技术公司CG Oncology在纳斯达克成功上市，成为2024年首家IPO的生物技术公司。成立于2010年，公司专注于开发溶瘤病毒疗法，其唯一的核心管线CG0070是一项处于临床3期阶段的膀胱内给药的溶瘤病毒疗法。该产品管线已经披露的数据较为亮眼，也获得了FDA快速通道资格和突破性疗法认定。凭借这一核心管线，本次IPO募集资金达3.8亿美元，远超之前2亿美元的预期。从公司成立到成功IPO，CG Oncology可谓是“十年磨一剑”。溶瘤病毒( oncolytic virus)，将天然或经过基因重组的病毒选择性地感染癌细胞，通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。溶瘤病毒疗法的“成药之路”可谓是道阻且长，全球仅有4款溶瘤病毒疗法曾获批准且仍存在巨大的未满足需求，各临床在研管线也曾相对默默无闻。但是随着CG Oncology的成功IPO和CG0070展现的100%完全缓解临床数据，所在的溶瘤病毒领域自此也重新受到了关注。中国曾经是溶瘤病毒疗法应用的先行者，近年有越来越多的公司专注于该领域的药物研发。一批先行的公司已经将管线推进至临床阶段。本文梳理了其中值得关注的公司、管线和进展，仅供读者参阅。#01滨会生物成立于2010年，由已获批上市溶瘤病毒T-VEC（Imlygic）的原研团队主要成员刘滨磊博士创办。公司建立了拥有自主知识产权、行业领先的溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗平台，与核酸药物、蛋白药物及细胞治疗多平台协同开发Ⅰ类生物新药。依托于公司具有自主知识产权的全闭环开发溶瘤病毒产品的产学研一体化研究平台——溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗平台，其首款产品管线BS001（OH2注射液）正开展3期临床研究，拟用于治疗经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者。同时，针对胆道癌、结直肠癌、膀胱癌等的多项适应症的2期临床研究也同步进行中。▲滨会生物溶瘤病毒管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，滨会生物已完成多轮早期融资。2022年获得近3亿元的B+轮融资，进一步助力公司产品管线的发展。▲滨会生物部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#02中生复诺健是中国生物技术股份有限公司（国药中国生物）与复诺健生物科技有限公司（复诺健生物）共同出资组建的一家中外合资企业，于2019年成立。公司依托复诺健生物的全球领先的溶瘤病毒研发平台以及中国生物的产业化能力，共同开展创新溶瘤病毒药物开发。复诺健的溶瘤病毒平台通过领先的转录与翻译双重调控病毒骨架，搭载多个协同性有效载荷，不仅可以提升溶瘤效果还可以调节肿瘤微环境。公司的溶瘤病毒产品管线VG161是新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA和PD-L1阻断肽（PDL1B）基因，可发挥协同性抗肿瘤免疫刺激作用。目前VG161在中国开展了多项2期临床试验，针对胆管癌、软组织肉瘤等多种肿瘤适应症。母公司复诺健的两位联合创始人均为复旦校友，并且公司获得了多个中国投资机构的战略支持。▲复诺健部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#03奥源和力（Oriengene）成立于2005年，致力于以病毒为载体的基因疗法的开发及载体技术的应用。公司拥有自主知识产权的先进载体技术，已应用于抗肿瘤药物研究、神经系统疾病机制研究和药物开发、疫苗开发等多个领域。公司开发的溶瘤病毒疗法OrienX010（重组人GMCSF单纯疱疹病毒注射液）利用亚洲人群口腔临床分离出的单纯疱疹病毒，经基因重组技术构建减毒HSV-1载体，在保留单纯疱疹病毒本身原有的特性基础上，增加有效表达人GM-CSF蛋白刺激机体免疫系统，并发挥“旁观者”效应，协同增强抗肿瘤作用。目前OrienX010仍处于2期临床研究阶段，拟用于治疗恶性黑色素瘤患者。#04成立于2015年，亦诺微医药（ImmVira）是一家专注于开发新一代新型抗癌药物载体的生物技术公司，致力于通过自主知识产权精准基因工程化技术，利用药物天然递送机制，研发新一代复制和非复制型疱疹病毒载体及外泌体递送载体。目前，MVR-T3011是公司首个进入临床的产品管线，是依托于公司专有的OvPENS新药研发平台所开发的三合一疱疹溶瘤病毒创新产品。其基于对野生HSV-I型疱疹病毒骨架的全新设计，确保病毒在肿瘤细胞内拥有复制能力的同时，在正常细胞内复制能力得到抑制；并携带了PD-1抗体和IL-12外源性免疫调节基因，以促进肿瘤微环境的免疫反应。MVR-T3011针对头颈癌、黑色素瘤的全球多中心临床试验正在同步进行中。▲亦诺微溶瘤病毒管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，亦诺微已完成多轮融资。2022年完成最近一轮C+轮融资将支持公司临床阶段产品管线中美两地的单药及联合用药的临床试验和基于OvPENS平台的新候选产品的药物开发及验证。▲亦诺微部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#05合生基因成立于2014年，致力于合成生物技术在生物医药领域中的应用，开发针对癌症、传染病治疗的创新药物和治疗方法。公司通过理性设计构建新型基因、RNA核酸药物，提高药物研发成功率、有效性和安全性。公司通过设计·构建·测试·学习循环（DBTL）合成生物学药物开发的核心研发模式搭建了SynOV溶瘤腺病毒治疗药物平台。首款溶瘤病毒产品SynOV1.1靶向甲胎蛋白阳性实体瘤，利用人工基因线路识别肿瘤细胞内多个生物标志物，调控其靶向肿瘤特异性，分泌免疫因子刺激抗肿瘤免疫反应，提高肿瘤杀伤能力和临床应用安全性。目前，SynOV1.1针对胃癌、肝癌的1期临床研究正在进行中。▲合生基因产品管线（图片来源：公司官网）#06唯源立康是一家以基因治疗药物开发为主的高科技企业，致力于以Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）为载体开发基因治疗和溶瘤病毒药物。公司自主开发了HSV-1载体技术，包括载体设计和构建、治疗基因筛选和优化、载体药物作用机制研究、载体大规模生产等环节，布局肿瘤、神经系统、免疫系统、血液系统和遗传病等重大疾病候选药物的研发。目前，公司通过HSV-1载体技术平台已开发了2款溶瘤病毒药物，针对恶性实体瘤的VT1093和VT1092，均处于1期临床研究阶段。VT1093是一款溶瘤病毒和PD-1抗体的结合体，载体搭载表达PD-1抗体的基因。VT1092在注射部位选择性溶解破坏肿瘤细胞，并改变肿瘤微环境，增强机体抗肿瘤免疫的同时，表达的强效细胞因子可以提高细胞毒性淋巴细胞的肿瘤杀伤作用，协同促进机体的抗肿瘤免疫。▲唯源立康产品管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，唯源立康已于2023年登陆新三板。在新三板上市之前公司先后获得了两轮融资。▲唯源立康部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#07锤特生物成立于2011年，是专注于恶性肿瘤诊断和治疗的高科技生物技术公司。公司独立开发了重组人nsIL12溶瘤腺病毒药物BioTTT001，能够择性地在肿瘤细胞中复制，释放大量肿瘤相关抗原，与表达的细胞因子人IL-12协同作用，诱导机体产生肿瘤治疗性疫苗作用。目前，BioTTT001针对晚期实体瘤的1期临床研究正在开展中。诚然，在溶瘤病毒疗法发展的这些年里沉寂许久，特别是国内原研管线仍以早期临床阶段为主。但随着以CG0070为首的溶瘤病毒疗法的突破和CG Oncology成功登陆纳斯达克，有望给这一领域带来新的发展启示和信心。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态