普那布林的得意与失意——万春医药启示录

2022-11-30

优先审批临床3期突破性疗法IPO申请上市

近日，万春医药发布公告称，收到纳斯达克的书面退市警告，原因是其股价连续30个交易日低于1美元/股的最低要求。但这也不意味着万春将立即退市，按照纳斯达克的退市规则，万春医药只要在收到公告到2023年5月17日合规期内，连续十天收盘价超过1美元/股，纳斯达克即可撤回退市警示函。遥想2017年，万春医药刚在纳斯达克上市，最高股价达48.49美元，反观现在的0.6美元，已跌约99%。5年间，万春医药的股价几乎没有像样的反弹，除了2021年8月份，股价从不到9美元，快速反弹至30美元以上，上涨接近3倍。然而，上涨的势头仅持续了一个月，12月份股价又暴跌至7美元，随后股价一直阴跌到现在的0.6美元。从普那布林的得意与失意经历，万春医药给国内药企怎样的启示？春风得意的“前半生”万春医药成立于2010年，是一家聚焦于创新药研发，专注于新型癌症疗法的企业。2016年11月15日，万春递交IPO招股说明书，由花旗银行主承销，华兴资本等联合承销，计划募资1亿美元。2017年9月，在中外资本的领投下，万春医药发行价20美元，实际募资只有5000多万美元，上市之后市值最高时达到20多亿美元，上市也成为万春医药最高光的时刻。目前，公司的研发管线主要有4类8条与不同机构合作在研，进展最快的就是普那布林，这也是万春医药的核心资产。图1 万春医药研发管线来源：万春医药官网普那布林是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，是一种非G-CSF类药物，通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期CIN的发生。普那布林作为一种微管去稳定剂，增强树突状细胞的成熟，导致肿瘤抗原特异性T细胞被激活以靶向癌细胞，从而起到抗癌作用。目前，普那布林有多项研究正在进行，其中包括有两项临床研究已经进入三期分别是：联合Pegfilgrastim（培非格司亭）预防中或高风险化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)联合多西他赛治疗非小细胞肺癌(NSCLC)图2 普那布林预防CIN（左图）治疗非小细胞肺癌（右图）的作用机理来源：万春医药官网2020年9月，普那布林获得中国和美国在CIN适应症的“突破性疗法”认定，这意味着，普那布林可享受快速通道认定的特权和药审官员的悉心指导等一些列优惠待遇，可能极大加快了普那布林上市的速度。2021年4月，万春向国家药监局和美国FDA递交了普那布林新药上市申请，获得受理并纳入优先审评，有望成为G-CSF药物之后CIN治疗的突破性品种。巧合的是，“药王”恒瑞有一款2018年上市的G-CSF药物硫培非格司亭，如果将这两个药物的优势联合起来，极有可能产生"1+1>2"的临床优势。很快，恒瑞与万春医药子公司大连万春布林医药有限公司签订战略合作协议，这项协议主要包括两项内容：恒瑞医药将对大连万春进行1亿元股权投资；支付总计不超过13亿元的首付款和里程碑款，获得GEF-H1激活剂普那布林 GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。彼时，与万春医药的合作，对恒瑞也至关重要，是2月份引进璎黎药业PI3kδ抑制剂Linperlisib（林普利塞）之后，恒瑞在创新药引进以及国际化战略上的又一战略举措。消息一出，万春医药的股价在一个月份内，从不到9美元最高冲至33美元/股。同年8月，普那布林联用多西他赛在NSCLC 2/3线患者（EGFR野生型）的全球III期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于2022年上半年提交该项适应症的上市申请。至此，仿佛一切都朝着美好的方向发展，殊不知这是万春医药少有的高光时刻，3个月后将迎来至暗时刻！迎来至暗时刻今年11月，国家药监局批准上海璎黎药业有限公司申报的林普利塞片（因他瑞）上市，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或者难治滤泡性淋巴瘤成人患者。这是国产首个磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亚型（PI3Kδ）抑制剂，也是恒瑞首个落地的BD项目。这个殊荣，原本可以属于普那布林。很快，更坏的消息传来：12月1日，万春医药发布公告称，其普那布林上市申请遭FDA拒绝。FDA在回复函中给出的解释为：普那布林联合培非格司亭治疗化疗后中性粒细胞减少，单一注册试验(106研究3期临床试验)的结果不足以证明疗效，需要进行第二次3期临床试验，不能批准普那布林在美国上市。万春医药股价开始暴跌。随后，恒瑞发布公告称，与万春合作的普那布林产品后续研发计划以及合作事项，双方将进一步协商。从之前公布的各类数据来看，根据其106的II期临床试验（NCT04227990）注册显示，当时的分组为培非格司亭（6mg）组、20mg/m2普那布林+培非格司亭(1.5mg、3Mg、6mg)组、普那布林（10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2）。在2018年美国血液学会会议上，万春医药只展示了培非格司亭单一用药和普那布林与培非格司亭联合用药的四个组别的数据，没有普那布林单一用药的三组结果，而且在4级严重CIN或重度中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）上不具有显著性。在三期的顶线结果数据中，也没有普那布林单一用药的结果，难道是临床试验价值上1+1没有起到大于2的效果？普那布林单药的效果我们也不得而知。除此之外，研究106的II期和III期临床试验患者主要来自于中国和乌克兰，没有美国患者参与。普那布林联用多西他赛治疗NSCLC的适应症上也存在相似的问题。III期临床试验DUBLIN-3（NCT02504489）全球招募了559名患者，该研究主要在中国、美国和澳大利亚进行，根据最新披露的数据中国患者约占87%，而美国和澳大利亚患者仅占13%，西方EGFR野生型患者占非小细胞肺癌人口的85%高于亚洲的70%。考虑到人种差异这样的临床设计是否能让FDA满意也成为未知数。根据万春医药2021年年报显示，普利布林联合多西他赛旨在改善PD-1抗体和培美曲塞(Keytruda+铂+培美曲塞)治疗失败后，不能在第二和第三线使用PD-1或PD-L1抗体或培美曲塞的患者，治疗缩小到只有基于多西紫杉醇的疗法时的情况。但是入组患者中，仅有15%接受了一线疗法的PD-1治疗。从上面的结果来看，普那布林在美上市可谓困难重重，在中国上市的几率又有几何？首先CIN治疗这一领域，普利普林联合G-CSF有很大潜力提高CIN的治疗水平，因为这是化疗的“毁灭性”副作用，国内具有巨大未满足的临床需求，借鉴PI3Kδ抑制剂的上市，CDE审评结果未必和FDA就会一致。联用多西他赛治疗NSCLC的适应症还未在国内申报，基于国内的临床标准和中国人的试验数据，国家药监局通过的可能性要大于FDA。普那布林出海启示录万春医药在FDA的遭遇，是近几年中国创新药物出海的一个缩影，应该从普那布林被FDA拒绝看出，创新药重度依赖国内数据，出海成功的可能性非常小。中国创新药想要成功出海，在欧美市场与MNC药物正面厮杀，首先靠优异的疗效作为产品背书，比如传奇生物的CAR-T药物CARVYKTI（西达基奥仑赛），背靠优于已上市CAR-T产品的缓解率和安全性，已于今年3月份获得FDA批准。在实质性临床获益的同时，还需要保证临床多样性。今年信达生物闯关FDA失败原因之一，就是信迪利单抗所基于的ORIENT-11三期临床，仅在中国进行而非国际多中心临床研究，不符合临床试验人群的多样性原则。第三，要敢于做头对头试验。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼 BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）“头对头”挑战伊布替尼取得PFS的优效性结果，CLL和SLL新适应症在美上市也是指日可待。总之，中西方人种差异疾病图谱存在很大的不同，只依靠国内的临床数据，很难在FDA闯关成功。除了多样化临床之外，还需要有充足的、优异的临床试验数据，证明产品的临床价值，如果头对头试验是必须的，要敢于“亮剑”。参考资料1.万春医药官网。2.被药王相中也不管用！万春医药行至退市边缘，抗癌新药受挫引爆多米诺效应。（时代财经）3.普那布林上市遭FDA拒绝，国内会率先批准？（药智网）4.普那布林加多西紫杉醇联合用药成功改善EGFR野生型NSCLC的OS（Plinabulin Plus Docetaxel Combination Succeeds in Improving OS in NSCLC With EGFR Wild Type）。（Targeted Oncology）5.普那布林被FDA拒绝背后：创新药出海不能重度依赖国内数据。（中国经营报）6.国产创新药出海遇难点：临床数据不充分，对外授权会成主流？（澎湃新闻）7.创新药出海，8图解密。（中国医学创新促进会）声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权识别/扫描二维码欢迎大家入直播群交流— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦