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全球首个
HER3 ADC
HER3
ADC上市卡壳!
礼来
、
艾伯维
曾陷类似窘境,什么拦住了
默沙东
的FIC?
2024-06-27
·
交易
·
E药经理人
抗体药物偶联物
优先审批
临床2期
引进/卖出
申请上市
生产方面的缺陷为何到了
FDA
审查环节才被发现? 撰文| Kathy 编辑| 润屿 顿河 就差临门一脚! 凭着优异临床数据拿到优先审批资格,翘首以盼半年,
默沙东
和
第一三共
等来的却是一纸延迟批准的CRL(完整回复函)。 本该摘下全球首个
HER3
成药光环的
默沙东
与
第一三共
,却在PDUFA(
FDA
对新药申请的目标批准日期)当日,遭遇反转。 6月26日,
默沙东
和
第一三共
宣布,其
HER3
ADC药物Patritumab Deruxtecan基于第三方生产原因,被
FDA
延迟批准用于既往至少接受过两种系统治疗的
EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌
EGFR
突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
FDA
的完整回复函中提到,延迟审批的原因来自于第三方制造设施检查相关的调查结果。 作为全球首款申报上市的
HER3
ADC,
Patritumab Deruxtecan
既承载着“全球首个
HER3
成药”的希望,更担着“
默沙东
的第一个ADC”的“重任”。 不幸之中的万幸是,CRL表示,
Patritumab Deruxtecan
疗效和安全性数据并未存在问题。 但隐藏于这番“侥幸”之下的,是越来越多好不容易迈过“十年十亿美元”研发难关的创新药,筑起千里之堤后,倏然“卡在”了生产方面的缺陷——一个或许最不该成为掣肘的环节上。 打破成药黑洞只差最后一脚 73亿美元,这大概就是10个月前
默沙东
打包
第一三共
三款在研ADC产品权益时,
HER3-DXd
HER3
-DXd一条管线的价值,可想这含金量。具体而言,根据双方协议,双方达成合作时,
默沙东
一次性支付给
第一三共
7.5亿美元(约合54亿元)预付款用于
HER3 ADC
HER3
ADC产品。待合作12个月后,继续支付7.5亿美元。预付款合计15亿美元。
HER3
的竞争虽不及
HER2
激烈,但靶点被发现三十余年来,始终未能成药,谁能拔得头筹?备受瞩目。 原本一路领跑的
默沙东
与
第一三共
,突然卡在终点线前,不禁让人惋惜。
Patritumab Deruxtecan
原本是全球研发进展最快的
HER3
靶点药物。去年12月时,
FDA
受理了该药的BLA并给予优先审评,用于治疗
EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)且在接受第三代
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
和铂类药物治疗期间或之后出现疾病进展的患者。
Patritumab Deruxtecan
递交的BLA是基于HERTHENA-Lung01关键性II期试验的主要结果和IASLC 2023世界肺癌大会(#WCLC23)上公布的数据结果,这些结果同时发表在《临床肿瘤学杂志》上。 HERTHENA-Lung01研究结果显示:在
EGFR
TKI和铂类化疗后疾病进展的225例
EGFR
突变局部晚期或转移性NSCLC患者中,
Patritumab Deruxtecan
治疗的客观缓解率(ORR)为29.8%(95%CI:23.9-36.2),包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月(95%CI:4.9-7.8)。 细看
FDA
这次发出的CRL显示,被延期的原因主要是由于第三方制造设施检查相关的调查结果。让人稍感安慰的是,
FDA
表示疗效和安全性数据并未存在问题。 这也意味着,待解决制造问题后,
HER3
DXD ADC依然有希望成为照进黑洞的第一缕光,在ADC领域砸下重金的
默沙东
,依然还有拿下第一名的机会。 然而,也极有可能的是,
Patritumab Deruxtecan
的第一名宝座会被摘得竞争对手弯道超车而抢占。 双抗与ADC是近年来靶向
HER3
治疗中最有希望成药的两大赛道。就在上月,
Merus
公司的
HER2
/
HER3
双抗Zenocutuzumab上市申请已获
FDA
受理,并被授予了优先审评资格。此前有分析指出,若一切顺利,
Zenocutuzumab
有可能在今年11月获批。
默沙东
/
第一三共
与Merus,分别代表了ADC与双抗,双方正在首个
HER3
成药的审批上“暗暗较劲”,而在他们身后,处在研发阶段的企业也在奋力冲刺、虎视眈眈。
百利天恒
与
BMS
潜在总交易额高达84亿美元的项目BL-B01D1,同样是
HER3
靶点ADC,为
EGFR
×
HER3
双抗ADC。 值得注意的是,
Patritumab Deruxtecan
与
BL-B01D1
是唯二处于临床III期的
HER3 ADC
HER3
ADC。也难怪
BMS
此前不惜砸下重金。 从研发进展来看,
百利天恒
已经在国内启动三项Ⅲ期临床与多项II期临床,同时
BL-B01D1
的Ⅰ/Ⅱ期探索性临床正在对十余个潜在适应证进行验证。此外,
BL-B01D1
正在开展全球多中心I期临床研究(BL-B01D1-LUNG101),根据此前披露,
BMS
及
百利天恒
将陆续启动在
肺癌
、
乳腺癌
领域的全球注册临床。 就像
Patritumab Deruxtecan
此前曾多次遭遇临床研究失败一样,正处在II期阶段的另一款研发进展较为靠前的
宜联生物
HER3 ADC
HER3
ADC在上周被
FDA
叫停。
BioNTech
在上周披露了一份SEC公告文件,其中显示
FDA
已部分暂停了其合作伙伴
宜联生物
的
HER3
ADC BNT326/
YL202
的多中心、开放标签、首次人体I期临床(NCT05653752)。具体来看,由于试验过程中已有三位患者因药物副作用死亡,
FDA
表示了担忧,即在较高剂量下,可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。 究竟谁能打破
HER3
靶点被发现超过30年,却至今未有成药的尴尬现实? 推荐阅读 * 曾10年蝉联榜首,今400亿美元围猎ADC,
默沙东
能重回全球药企TOP1吗? * 全球TOP10药物大变!K药最"短命",
罗氏
砍8大项目,AZ 、
辉瑞
停
GLP-1
,
默沙东
研发费用300亿…… 生产缺陷“害惨”了谁 被延迟批准的FIC,
Patritumab Deruxtecan
不是第一个。 上一个与其经历类似的选手
Zolbetuximab
,花费了近4个月的时间重新向
FDA
递交BLA,PDUFA也因此推迟了10个月。 与
HER3
的相似,成名于2016年ASCO的
Zolbetuximab
是全球进展最快的
Claudin 18.2
靶点药物,一举一动同样全球瞩目。 2023年7月时,
FDA
基于安斯泰来提交的
Zolbetuximab
的优异的临床数据,授予其用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者的优先审批资格,PDUFA日期为2024年1月12日。 同样在万众期待之下,安斯泰来收到的也是一封延迟审批CRL。 在CRL信函中,
FDA
指出了
Zolbetuximab
第三方生产工厂未解决的缺陷,因此不能在原定的PDUFA日期前批准该药上市。 历史总是惊人的相似,和
Patritumab
Deruxtecan目前的境况一样,
FDA
也未对
Zolbetuximab
的临床数据提出任何疑问,也没有要求
安斯泰来
开展额外的临床试验。 虽然因生产缺陷暂时折戟
FDA
,
Zolbetuximab
今年3月在日本获批上市,成为全球首款且目前唯一获批的靶向
CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌
CLDN18.2
阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者的治疗方案。 在今年5月,
安斯泰来
重新向
FDA
递交了
Zolbetuximab
的BLA。根据处方药用户费用法案(PDUFA),
FDA
将新审批日期设定为今年的11月9日。 一个第三方生产工厂的缺陷,让一款FIC药物上市后独占市场的时间减少至少十个月。
安斯泰来
与
默沙东
、
第一三共
的遭遇并非个案。包括
艾伯维
、
礼来
、
诺和诺德
、
再生元
在内的全球巨头,抑或是Biotech公司,都倒在了生产核查环节。 来自生产方面的缺陷,在
FDA
发出CRL并延迟审批/拒绝其NDA/BLA申请的比例越来越高,甚至有企业连续四次都无法通过
FDA
的检查。
FDA
签发CRL中所涉及的缺陷,一般分为7大类,即一般缺陷、药效、安全性、临床药理学、非临床研究、生产制造、标签。虽然药效、安全性仍然是
FDA
“说不”的最主要原因,但与生产制造相关问题的比例近年来明显攀升。 公开数据统计,仅2023年,
FDA
共发出36封CRL(包含小分子及大分子药物),存在生产方面缺陷的CRL达到18封,占比已经高达50%。 与药物安全性、有效性出现缺陷相比,生产方面相关的问题或许不是致命性的,但却同样会让一款药物的上市计划被搁置,轻则股价波动、重则商业化停滞、失去市场先机。
艾伯维
就在近日因为第三方生产商的问题第二次被
FDA
拒绝,股票在当日早盘交易中小幅下跌。 6月25日,
艾伯维
收到
FDA
就
ABBV-951
(
foslevodopa
/
foscarbidopa)
用于
晚期帕金森病
运动症状波动(motor fluctuations)的新药上市申请(NDA)发出的完整回复函(CRL)。 时隔一年多再次被
FDA
拒绝批准的原因主要在于第三方生产商。
FDA
列出了在对第三方合同生产组织检查中观察到的结果,不涉及
ABBV-951
及设备,也未提及
ABBV-951
(包括该组合的皮下注射泵装置)安全性、有效性、标签相关的任何问题,且没有要求
艾伯维
补充额外的疗效和安全性试验。 不过
艾伯维
依然没有放弃,表示会继续与
FDA
保持积极合作,尽早为
帕金森病
患者提供该创新疗法。 MNC或许还能快速应对,对于抗风险能力较弱的Biotech公司来说,可能带来“灭顶之灾”。
Spectrum Pharmaceuticals
就曾在收到
FDA
关于其
Rolontis
用于治疗接受
骨髓抑制性癌症
药物的患者的中性粒细胞减少证申请的CRL后,股价应声下跌了近30%,CRL信中提到因生产制造方面的缺陷,有必要对韩国的
Hanmi Bioplant
公司进行重新检查。 比Spectrum处境更糟糕的
ImmunityBio
,其
膀胱癌
治疗药物
Anktiva
因第三方合同制造商存在缺陷而收到CRL,市值蒸发60%。一封CRL还带来了更严重的“后遗症”,此后
ImmunityBio
宣布裁员以简化运营,专注于当前的业务战略并降低成本。 或许越来越多生产制造缺陷带来的CRL与警告信,正在给药物研发公司敲个警钟:在递交上市申请前,不论是自有工厂生产或委托第三方生产,都要进行风险评估与系统检查,对产品设计、生产工艺、设施等等全流程进行更严格的核查。生产方面的缺陷到了
FDA
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机构
Eli Lilly & Co.
艾伯维(天津)生物科技有限公司
默沙东研发(中国)有限公司
[+48]
适应症
肺癌
EGFR阳性非小细胞肺癌
乳腺癌
[+4]
靶点
HER3
EGFR
HER2
[+1]
药物
HER3-ADC(Elevation Oncology)
德帕瑞妥单抗
酶抑制剂 (和其瑞医药)
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标准版
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