直击JPM：礼来替西帕肽“宣战”司美格鲁肽。千亿GLP市场谁称王

2023-01-13

临床3期临床2期

降糖药领域一直都有head to head的传统，新产品在临床三期，往往是踩着上一代产品登顶，你来我往，刀光剑影，竞争尤为激烈。1月13日，司美格鲁肽片剂宣布获FDA批准新适应证，用于治疗既往未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病成人患者。2022年以来，诺和诺德的司美格鲁肽注射液携减重产品“网红”之名，以黑马之势冲入市场。作为长效GLP-1类产品一战成名。不过当前片剂尚未在国内大规模销售，目前司美格鲁肽片剂也是唯一一个可口服的GLP-1类似物。在糖尿病治疗同时“兼职”减重的治疗选项上，GLP-1类似物几大明星产品在过去的一年狠刷了一把存在感。刚刚结束的JPM大会上，礼来同样提到其GLP-1/GIP双靶点药物替西帕肽，该药在此前头对头临床试验中，击败了司美格鲁肽。信达生物CEO俞德超提到，2022年信达生物 IBI362（GLP-1/GCGR）GLP-1/GCGR）在肥胖和糖尿病两项适应证的2期临床数据强劲，已进入3期注册临床研究，有望成为公司代谢领域的下一款重磅明星药物。01礼来battle诺和诺德，“宿命之敌”巅峰对决自从诞生以来，GLP-1类产品一直都是一代更比一代强。利拉鲁肽的风头刚崭露头角，司美格鲁肽就以碾压式的姿态登场，而在不远处，礼来的替西帕肽正虎视眈眈，随时准备取而代之。谁也说不准“王座”上下一个会是谁。拿大众最关注的减重数字来看，和安慰剂组相比，利拉鲁肽组在56周时平均体重减轻了8%，司美格鲁肽则把这个数字直接翻了一番，宣布在68周时实现平均体重下降16%，紧接着，替西帕肽给出的答卷赫然是将这一数字拉到了20%以上，大家“卷”起来的速度总是这么猝不及防。更好的减重数据，更方便的给药方式，更低的副作用，更多的附加值……各家关于GLP-1降糖药的斗法你来我往，都在拼命证明“人无我有，人有我优”。12月13日，诺和诺德针对2型糖尿病合并肥胖患者的高剂量III期减肥临床试验正式注册（7.2mg），该研究计划招募500例患者，主要考察患者体重的改变以及对血糖的控制情况，持续约1.5年，预计在2024年10月初步完成。就在这几天前，礼来替西帕肽（tirzepatide）用于成人超重和肥胖患者的药物干预治疗试验同样在国内开始招募，试验时间长达5年，国内即将入组380例，全球入组人数将达到15000例。显然，对于市场的争夺权，“战火”还在继续。2005年，世界上第一个GLP-1产品百泌达（艾塞那肽注射液）上市，由礼来负责在华销售，当时还是一天打两针，后来这款产品被礼来转给了BMS，BMS又给了阿斯利康，目前在市场上占有率已经非常低了。从艾塞那肽开始，GLP-1类似物药物开始逐渐冒头，尤其是糖尿病领域的“双寡头”诺和诺德和礼来，一直在掰腕子。礼来推出百泌达后，诺和诺德做了利拉鲁肽，礼来紧接着推出了度拉糖肽，诺和诺德又做出了司美格鲁肽，双方产品迭代速度“咬”得非常紧。信达生物临床开发副总裁钱镭提到，降糖药领域中的GLP-1这一类一直都有 head to head（头对头）的传统，新产品基本都会在临床三期直接硬“刚”上一代最好的产品，竞争惨烈。例如礼来在降糖药领域的下一张王牌替西帕肽，其III期临床试验被命名为“SURPASS”（超越），其中就包含一项直接跟司美格鲁肽“头对头”PK内容，双方对决之意毫不掩饰。而司美格鲁肽的注册研究中也有其对比礼来度拉糖肽的头对头研究。其实糖尿病领域的“老三”赛诺菲原本也有一款GLP-1产品利西那肽，但可能是后来跟不上GLP-1开发升级的节奏，前几年基本就退出了糖尿病这个领域。跟传统意义上的头对头不同，这种同一领域的对比除了比较各类数据之外，还会考虑给患者带来的直接获益，例如大家降糖比例差不多的情况下，你是不是能少打一针，是不是能附加一些心血管的获益，或者副作用是不是更小？从这个角度来考虑，GLP-1类产品几乎是降糖药领域天花板的存在，差不多“卷”到头了，未来继续往前发展的主流方向，大家公认只能是双靶甚至是三靶了。例如国内信达生物正在研发过程中的IBI362，就是新型GLP-1R和GCGR双激动剂，除了GLP-1R激动剂类药物的降糖疗效外，还可通过激活GCGR促进能量消耗，达到更好的减重效果，据钱镭介绍，IBI362在临床研究中不仅体现中降糖减重的特质，对于脂肪肝，血脂代谢也有非常明显的作用，同时还能改善尿酸。钱镭强调，GLP-1双激素类产品的开发并没有看上去那么容易，两个靶点调整比例不当的话，很难发挥药物的最佳功效，行业内不少公司follow信达相同的靶点，但效果南辕北辙，不少做了一期二期就停掉了，最重要的原因就是两个靶点的激动比例没有调好。礼来和诺和诺德对于同样在布局多靶点类似药物，今年5月，礼来在GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替西帕肽获批上市，营收接近2亿美元后，还在开发GIPR/GLP-1R GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂LY3437943。而诺和诺德在双靶领域的开发并不顺利，对于司美格鲁肽的下一代产品，他们选择了开发GLP-1R/GIPR的双激动剂以及司美格鲁肽+GIPR的组合疗法。值得注意的是，鉴于2022年司美格鲁肽如火如荼的消费热潮，各大企业开发GLP-1类似药的热情空前高涨，礼来、诺和诺德、信达生物等公司相关产品减肥适应证在国内也纷纷获批。此外，盯上GLP-1降糖药这块蛋糕的不在少数，辉瑞、诺华、安进、韩美制药、信达生物、华东医药、恒瑞医药、石药集团等都有相关产品在研，进度不一。02降糖不再性感，减肥“后来居上”如果说以GLP-1为代表的降糖药属于糖尿病领域的“当红炸子鸡”，风光无限，那么，以司美格鲁肽为代表的产品爆火则很快将这一类产品的市场想象空间扩大了不止两倍。目前市场上主要的GLP-1类降糖药“降糖”属性减弱，而“减重”功效关注度则直线上升。以司美格鲁肽为例，这款网红药物的火爆很大程度上来自消费者在使用过程中发现减重效果显著，歪打正着戳中了大众渴望“减肥”的那颗火热的心。值得一提的是，尽管目前索马鲁肽、司美格鲁肽、替西帕肽等过款降糖药都有减重功效，但降糖药不等于减肥药，并非所有的GLP-1降糖药都有减重功能，例如礼来的其中一款降糖药度拉糖肽，降糖效果和司美格鲁肽很接近，但基本不减重。可以说，在降糖药迭代升级的过程中衍生中比拼“减重”这一分支，是另一个故事了。关于医美这一部分人群消费心理和习惯暂不赘言，让人欣喜的是，GLP-1类降糖药正充分表现出在减重领域的超强实力，以及对于当前市场空白领域的补充。在礼来近期准备入组的国内临床试验，针对的主要就是40岁往上的成人超过或者肥胖患者的药物干预治疗，除了减重外，礼来还想降低主要心血管事件的风险，减少2型糖尿病发生风险和改善肾脏。信达正在开发的IBI362，除了针对一般的肥胖人群之外，同样也在特别关注一些需要手术干预的肥胖人群，对他们来说，肥胖已经被定义为“严重威胁健康的疾病”阶段。很多人因为肥胖无法开刀，因为麻醉困难，或者没有可以承载的手术台，或者是做不了核磁共振，因为没有能支持他的机器。在过去，这类群体最有效地解决方式就是代谢手术治疗，而现在GLP-1类产品正展现另一个可能。2014年12月，利拉鲁肽注射液成为第一个获批减肥适应证的GLP-1类降糖药，被引入美国市场。2021年，FDA同样批准了司美格鲁肽（Wegovy）的肥胖适应证。国内仿制药中，华东医药进展最快，其利拉鲁肽注射液（肥胖或超重适应证）的上市许可申请已获得受理，有望于2022年底前获批上市。钱镭告诉E药经理人，目前降糖药市场中GLP-1这类药物开发减肥适应证的可能性并不低，难的是如何把它做出来并且成为最佳分子，他的开发壁垒还是很高的。举个例子，诺和诺德跟礼来都在开发双靶类GLP-1药物，但诺和诺德开发的双靶全部都失败了，所以司美格鲁肽的下一代产品才是复方制剂的形式，就是把司美格鲁肽和另外一个胰淀素的类似物，做成一个双激素的混合制剂，相当于它是两种激素混在一支笔里面，而不是说一个单分子具有两个功能。对诺和诺德这么一个在糖尿病领域底蕴深厚的公司来说，在双激素的开发上都遇到了很大的障碍，就更不要说国内很多蹭热度的企业了。钱镭还提到，像诺和诺德在开发司美格鲁肽口服药，这个专利其实也都快过了，为什么国内没人做？背后原因之一就是，GLP-1前沿领域的know-how很难，而目前国内外技术平台相差太大，没有整个配套的技术人员，包括上下游的产业链，即使把专利放在面前也未必能做出来。从当前市场竞争队伍来看，GLP-1类似药物除了减重数字之外，最大的变化就是给药方式从最初的一天两到三针，发展到现在的一周一针，安进当前还在研发过程中的AMG133甚至已经在尝试一月一针。超长时效的给药方式会成为未来一大趋势，或者获得巨大的市场优势地位吗？钱镭觉得未必。在他看来，为了患者用药过程中比较耐受，GLP-1类似药物往往是从较低的剂量开始滴定，慢慢增加剂量，如果一个月一次的话，那可能患者的用药周期将会大大拉长，这是不太现实的一件事情。此外，一旦发生患者用药安全事件，哪怕仅仅是普通的恶心或者呕吐，事件拉长到一个月，也是对患者来说较为痛苦的一件事。在司美格鲁肽大火之后，消费者往往只看重比较类似药物的减重数字，而下意识忽略了此类药物的安全性。不得不注意的是，很多时候这种安全性不仅来自药物本身，还来自“减肥”这件事。无论通过什么方式在短时间降低体重，其实都很容易带来一些副作用，例如脱发、脂肪肝、皮肤弹性下降、维生素缺乏、皮肤色素沉着等不良反应。对于未来GLP-1类药物的开发，究竟还有哪些方向可以努力，减重效果，给药方式还是联合治疗？钱镭表示，作为前内分泌科医生和现从业人员，显然只能抱着最乐观的心态，但以最谨慎的态度去对待。直击2023JPM系列相关阅读直击JPM：吉利德因涨价遭现场抗议；辉瑞全球CEO回应P药在华策略；强生、BMS手握收购巨资……直击JPM：再鼎预计2025年底实现盈利，百济2024每年10种新分子进临床……直击JPM：拜耳掀波澜，赛诺菲宣布新节奏，默沙东倾向小规模补强收购……精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元