艾伯维如何捍卫“自免一哥”地位？

2023-11-07

并购专利到期财报高管变更

艾伯维是一家研究型生物制药公司，于2013年从雅培公司拆分，之后在纽交所上市。成立短短十余载，凭借修美乐、Niaspan、Creon等畅销专利药物，尤其是修美乐，让艾伯维成功跻身到制药巨头行列。修美乐对于艾伯维有着不可磨灭的功绩，可以说没有修美乐就没有现在的艾伯维，修美乐，自从2012年打败利妥昔成为“药王”之后，直到2022年一直位居“药王”宝座，撑起艾伯维营收半边天，上市以来累计给艾伯维带来超过2000亿美元收入。不过随着专利到期，修美乐的销售额和在艾伯维总营收中占比都在下降，为了保住“自免一哥”地位，艾伯维需要新的自免重磅药物来接棒修美乐，好在艾伯维的Skyrizi和Rinvoq有这个潜力。从季度财报可以看出，今年修美乐所有季度销售额都同比下滑，而Skyrizi和Rinvoq相对于去年同比增长迅速，占自免领域收入比例也越来越多。Skyrizi和Rinvoq今年多项临床试验取得积极结果，正在申请新的适应症，也在别的国家申请上市，开拓商业化之路。一分府别立青出于蓝胜于蓝1888年，芝加哥的一名年仅30岁的医生华莱士·雅培（Wallace Calvin Abbott）以自己名字命名成立的一家药厂，也就是“雅培”，凭借媒体广告、战争以及收购等，雅培成长为制药巨头公司。时间来到2013年，雅培内部进行结构调整，将雅培创新药部门拆分出去，组建成一家全新的公司，也就是现在的“艾伯维”，原雅培的首席运营官Richard Gonzalez担任CEO和董事长。分家之后，雅培保留了营养品、医疗诊断用品和非专利药品的业务，而艾伯维带走了修美乐（阿达木单抗）、Niaspan、Creon等畅销专利药物。分开时，新雅培债务只有75亿美元，持有的资金却达50亿美元，而艾伯维背负着157亿美元的债务，持有资金只有72亿美元，可以说艾伯维成立之初也是艰难前行。但是没想到成立短短十年，艾伯维青出于蓝而胜于蓝，超越母公司雅培，成为国际制药巨头。2021年，艾伯维成为全球制药企业TOP3。2022年，艾伯维的总营收达到580.54亿美元，超过雅培的437亿美元。艾伯维上市之初市值仅为180亿美元，2022年市值曾接近2700亿美元，如今艾伯维的市值也有2496亿美元（截止11.3收盘价）（图1）。图1. 艾伯维股票基本情况（图片来源于雪球）二守擂11年修美乐成就了艾伯维在当初与“旧”雅培分家之时艾伯维因为带走包括修美乐、Niaspan、Creon和Tricor等畅销产品，2013年销售额就达到187.9亿美元，净利润达41.3亿美元。修美乐的前身是德国化工巨头BASF旗下Knoll制药公司研发的名为“D2E7”的药物，2000年，雅培宣布以69亿美元收购该公司，增强其在免疫学方面的研发能力，不仅获得了Meridia（西布曲明）和Synthroid（左甲状腺素钠）等畅销产品，还获得了“D2E7”。修美乐是一种靶向人肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的完全人IgG1单克隆抗体，TNF-α是一种在炎症和免疫应答中自然出现的细胞因子，修美乐可特异性地与TNF-α结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF-α受体的相互作用。修美乐最早于2003年在美国上市，主要在自身免疫性疾病领域布局。2010年进入中国市场，目前已在全球90多个国家上市。修美乐自从2012年以94.8亿美元的销售额击败辉瑞利妥昔至2022年，成功守擂11年，2022年销售额突破210亿美元，成功打败K药的209.37亿美元，保住了“药王”的宝座，上市以来累计销售额超过2000亿美元，修美乐至少有7年时间为艾伯维贡献的销售占比超过50%（图2）。图2. 修美乐销售额三专利悬崖修美乐的日薄西山不过与很多重磅产品面临的问题一样，修美乐也面临专利到期的问题。此前，艾伯维为修美乐筑建了层层高墙，一方面扩大修美乐的适应症，另一方面建立专利丛林。修美乐自上市以来，获批的适应症涉及类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等多种疾病。艾伯维拥有约136项修美乐专利，包括适应症、制备方法、抗体相关产品、制剂、治疗方法、装置和疗效评估等专利。不过就算高墙也有被攻破的时候，2023年1月底，安进的修美乐生物类似药Amjevita正式进入美国市场。这表示修美乐正式迎来了专利拐点，接下来修美乐将不再是艾伯维的收入支柱。今年上半年修美乐营收75.53亿美元，同比下滑25.2%，占艾伯维总营收的28.9%，根据近期艾伯维公布的第三季度财报，修美乐第三季度营收35.47亿美元，同比下滑36.2%，占艾伯维总营收的25.5%，占比进一步下降[1]。四保卫战免疫双子星Skyrizi和Rinvoq接力修美乐随着修美乐专利到期，修美乐贡献给艾伯维的收入在减少，那么谁能接棒修美乐撑起艾伯维呢？首先我们来看看艾伯维近两年的财报，艾伯维业务分为自身免疫疾病、血液肿瘤、神经系统、医美、眼科、女性保健和其他业务七个板块，其中自身免疫疾病的份额仍接近半壁江山。2022年艾伯维全年总收入580.54亿美元，其中自免领域板块营收289.24亿美元（占比49.8%），同比增长14.4%，其中修美乐增速放缓，Skyrizi和Rinvoq强劲增长。与去年同期相比，今年修美乐的销售额同比下滑，而Skyrizi和Rinvoq依旧在放量增长，根据艾伯维近期第三季度财报，Skyrizi Q3全球净营收为21.26亿美元，增长52%，Rinvoq Q3全球净收入为11.10亿美元，增长约60%，保障了艾伯维在自免领域的领先地位（图3）。图3. 修美乐、Skyrizi和Rinvoq销售额五 Skyrizi和Rinvoq的接棒之路扩展适应症和推动商业化进展Skyrizi最初由勃林格殷格翰研发的一种靶向IL23p19亚基的单抗药物，艾伯维于2016年2月支付一笔6亿美元的预付款获得了它的全球商业化权利。 IL23都属于白介素12家族，主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，由与IL-12共享的p40亚基与IL-23p19亚基组成，通过IL-23R和IL-12Rβ1激活JAK-STAT信号通过，导致下游STAT激活传递信号[2]。IL-23 是一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关，包括银屑病等。2019年3月，Skyrizi首次在日本上市，用于治疗对常规疗法响应不足的成人寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮型银屑病和关节病型银屑病，次月相继在美国和欧盟获批，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，后于2022年1月被FDA 批准用于治疗成人活动性银屑病关节炎。Skyrizi在IL23药物中最大的竞争对手是强生的Stelara（乌司奴单抗）和Tremfya（古塞奇尤单抗）。Stelara因上市时间早而销售额遥遥领先，去年销售额达到97.23亿美元，今年前三个季度已卖81亿美元，有望突破百亿美元大关。但是Stelara也面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，后面必然面临仿制药的竞争，销售额会有所下滑。Tremfya是强生旗下杨森制药研发的一款靶向IL-23的p19亚基的人源化单克隆抗体，于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。尽管Tremfya上市比Skyrizi早，但是目前Tremfya的销量和增速都不如Skyrizi（图4）。图4. Stelara、skyrizi和tremfya的销售额01 Skyrizi：探索中度至重度活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病等新适应症8月28日，艾伯维宣布已向美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）提交了Skyrizi（1200mg®静脉注射[IV][诱导剂量]和180mg和360mg皮下注射[SC][维持剂量]）的新适应症申请，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。FDA 和 EMA 的申请得到了两项 3 期临床试验的数据支持：一项诱导研究 INSPIRE 和一项维持研究 COMMAND。与接受安慰剂的患者相比，在诱导研究第 12 周接受Skyrizi 1200 mg IV 治疗，在维持研究中第 52 周接受 180 mg 或 360 mg SC 治疗的患者达到临床缓解的主要终点。此外，与安慰剂相比，在诱导和维持研究中，更多的Skyrizi治疗患者达到了内窥镜改善和组织学内窥镜黏膜改善的关键次要终点[3]。10月15日，艾伯维公布了头对头3期SEQUENCE研究的积极结果，该研究评估了Skyrizi（第0、4和8周600mg静脉注射[IV]，第12周开始360mg皮下注射[SC]，此后每8周一次）与stelara（第0周静脉注射，此后每8周90mg SC）相比，在至少一种TNF抑制剂失败的中度至重度活动性克罗恩病患者中的疗效和安全性。研究结果显示，第24周时的第一个主要终点临床缓解（CDAI <150）的结果符合Skyrizi与stelara的非劣效性（预定义的非劣效性边际为10%），Skyrizi组的缓解率为59%，stelara组的缓解率为40%。第48周时的第二个主要终点内镜缓解的结果显示，与stelara相比，Skyrizi组的缓解率为32%，stelara组的缓解率为16%（P<0.0001）（图5）[4]。图5. SEQUENCE研究结果总体来说，Skyrizi与stelara在克罗恩病中的头对头研究满足所有主要和次要终点。02 Rinvoq：探索非节段性白癜风（NSV）新适应症以及在中国获批nr-axSpA和AS两项新适应症Rinvoq是由艾伯维研发的一款优先JAK1或 JAK1/3抑制剂，对JAK2有选择性，目前已获批七种适应症，包括中度至重度类风湿性关节炎（RA，成人）、活动性银屑病关节炎（PsA，成人）、活动性强直性脊柱炎（AS，成人）、中度至重度溃疡性结肠炎（UC，成人）、中度至重度特应性皮炎（AD，≥12岁儿童和成人）和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA，成人）等。10月11日，艾伯维宣布了Measure Up 1、Measure Up 2和AD Up 3期研究的新数据分析，进一步证明了Rinvoq在12岁及以上患有中度至重度特应性皮炎的成人和青少年中140周的长期疗效和安全性。在 Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up 3 期研究中，与接受安慰剂组相比，接受Rinvoq（15 mg 或 30 mg）治疗的患者达到皮肤清除率改善的共同主要终点的比例明显更高，以EASI评分75（EASI 75）和第16周时 vIGA-AD 0/1 来衡量（图6）[5]。图6. Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up 研究结果10月12日，艾伯维今天宣布，其评估Rinvoq治疗成人非节段性白癜风（NSV）的2b期研究，在第24周时，11mg和22mg剂量与安慰剂相比，达到了面部白癜风面积评分指数（F-VASI）相对于基线的百分比变化的主要终点（图7）。对于所有Rinvoq剂量，第 52 周时 F-VASI 相对于基线的降低百分比在数值上大于第 24 周时的结果。除了乌帕替尼的已知安全性外，没有发现新的安全信号。基于这些数据，艾伯维正在将其乌帕替尼治疗白癜风的临床项目推进至3期[6]。图7. Rinvoq治疗成人非节段性白癜风（NSV）的2b期研究结果今年10月份，Rinvoq（中文商品名瑞福）用于治疗nr-axSpA和AS两项新适应症在中国获批上市，成为中国首个且目前唯一获批的覆盖axSpA（中轴型脊柱关节炎）全病程的口服靶向药[7]。Rinvoq被批准用于治疗 nr-axSpA是基于3期 SELECT-AXIS 2（研究2）临床试验结果：与安慰剂相比，在接受Rinvoq 15 mg的患者中, 近一半患者在第 14 周达到 ASAS40*应答 (主要终点)(分别为44.9%与223%)。在接受Rinvoq治疗的nr-axSpA患者中, 早在两周时就观察到了ASAS40应答。Rinvoq在 AS 适应症的获批，是基于评估Rinvoq治疗对一种或两种生物类缓解病情抗风湿药物 (bDMARD) 应答不佳或不耐受患者的3 期 SELECT-AXIS2（研究 1）临床试验的疗效和安全性数据的支持。在SELECT-AXIS2（研究 1）中，第14周时，接收Rinvoq 15mg的患者：与接收安慰剂的患者（较基线变化-1.5）相比，总背痛较基线的平均降幅显著更大（较基线变化-3.1）；与接收安慰剂的患者（较基线变化-1.09）相比，通过BASFI较基线的平均变化评估的身体功能改善显著更大（较基线变化-2.3）。写在最后自免领域板块仍然是艾伯维的主要收入来源，虽然伴随修美乐的专利到期，修美乐销售额有所下滑，但是艾伯维的另两款免疫新星Skyrizi和Rinvoq表现强势，增长迅速，临床试验陆续取得成功，未来将会接棒修美乐保卫艾伯维的“自免一哥”地位。References1.https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-reports-third-quarter-2023-financial-results.htm2. Dario A A Vignali, Vijay K Kuchroo, IL-12 family cytokines: immunological playmakers, Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.3.https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-submits-regulatory-applications-to-fda-and-ema-for-risankizumab-skyrizi-in-ulcerative-colitis.htm4. https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvies-skyrizi-risankizumab-versus-stelara-ustekinumab-head-to-head-study-in-crohns-disease-meets-all-primary-and-secondary-endpoints.htm5.https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-presents-long-term-data-further-supporting-efficacy-and-safety-profile-rinvoq-upadacitinib-in-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm6.https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-announces-upadacitinib-rinvoq-met-primary-endpoint-in-phase-2-clinical-trial-vitiligo-as-program-advances-to-phase-3.htm7. 艾伯维abbvie公众号：瑞福®（乌帕替尼缓释片）获批2项风湿新适应症，成为中国首个覆盖axSpA(中轴型脊柱关节炎)全病程的口服靶向药识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。