抗高血压新药简史

2022-11-26

1628年，威廉·哈维在《心血运动论》一书中，描述了血液循环的过程，首次系统地阐述了他对心血管系统的理解。到了1733年，英国牧师Stephen Hales首次公布了他测量的血压数值；1808年，托马斯·杨，提出了高血压的概念，并认为高血压是一种疾病。后来，医生们注意到心脏肥大和肾脏疾病以及高血压之间的联系，认为肾脏血管增厚，可能是对血压升高的一种适应。1874年，弗雷德里克第一次报道了没有肾脏疾病的人，血压也可以升高。这一概念的普及要归功于克利福特·奥尔巴特。1896年，他在一系列报告中，指明了血压升高但没有肾脏疾病证据的临床病例，并把这种疾病定义为“一种独立于肾脏的疾病，它有自己的特点，其中高的动脉血压，收缩压和舒张压，似乎是最主要的。”他把这种疾病，称为高血压症。图1 克利福特·奥尔巴特来源：参考文献1抗高血压新药简史高血压，被认为是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。它被认为是一个高度相关的危险因素，而不是一个风险中介。已有证据表明，降低血压可以减少诸如中风、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。正如威廉·哈维早期所认识到的那样，器官灌注被认为是取决于血压。很长一段时间以来，人们对降低血压是否有用并不确定。John Hay在1931年写道：“高血压往往是成功的惩罚……”。他在结论部分指出“对高血压患者来说，最大的危险在于其被发现，因为那时一定会有一些傻瓜试图降低血压。”但可以确定的是，血压升高与结果密切相关，特别是恶性血压（舒张压超过110毫米汞柱），导致1年后的死亡率达到80%，而在使用利尿剂后，死亡率明显降低，降压药的潜在用途得到了仔细研究。图2 1939年未接受治疗、1981年接受利尿剂治疗的抵抗性高血压患者的生存率来源：参考文献4高血压的治疗方案，包括营养学、交感神经阻断、使用药物等。第一个降压饮食的经验是由Kempner提出的，他引入了一种营养方案，包括水果、果汁和米饭，其中最受关注的是盐。减少盐分吸收是预防高血压和其他心血管疾病的一种经济、安全的方法。但是，个人减盐似乎很困难，通过利尿剂可能更容易实现。Carl Ludwig首次证明了交感神经系统，在循环系统调节中的作用，特别是肾脏的作用。这促使人们首次尝试通过外科手术中断交感神经的支配来降低血压。这些手术伴随着较高的死亡率和严重的副作用，以及因直立性低血压、晕厥、勃起功能障碍和尿失禁而再次住院。目前，降压药的使用，是控制高血压最有效的手段。关于利尿剂的使用，可以追溯到20世纪初。医生观察到用于治疗梅毒的药物Merbaphen（Novasurol®）能增加利尿，这一发现被德国Hoechst公司进一步发展为另一种含汞的利尿剂Mersalyl（Salyrgan®），它在30多年里，一直是一种标准的利尿剂。后来，氯噻嗪、呋塞米，以及保钾利尿剂如阿米洛利和螺内酯相继问世。后来，β-受体阻滞剂如普萘洛尔、肾素-血管紧张素系统抑制剂如缬沙坦、钙离子通道阻断剂硝苯地平等相继被开发出来。这些药物为血压控制提供了强有力的保障。图3 降压药物类别及作用机制来源：参考文献51981年，比利时安特卫普大学的Paul M.Vanhoutt以及后来的其他研究人员，相继报道了报告了内皮细胞释放的血管收缩物质。20世纪80年代中期，日本筑波大学的博士生柳泽正志发现了相关研究，并注意到这种血管收缩物质的分子到底是什么，还没有被确定，因此将其鉴定作为了博士论文课题。后藤克俊和生物化学家木村贞夫的小组，也成为该项目的一部分。该项目采用了“前基因组时代的蛮力生物化学”，由木村贞夫领导。到1987年9月，前内皮素-1基因被克隆，多肽被测序。随后，重组内皮素-1（ET-1）被合成，其血管收缩活性在体外和体内得到证实。内皮素-1（ET-1）是一种由血管内皮产生的21个氨基酸的肽。它是一种非常有力的血管收缩剂，与平滑肌内皮素受体结合，其中有两种亚型。ETA和ETB受体。这些受体与Gq蛋白偶联，受体激活导致IP3的形成，从而引起肌浆网（SR）释放钙，增加平滑肌的收缩和血管收缩。还有位于内皮的ETB受体，刺激一氧化氮的形成，在没有平滑肌ETA和ETB受体激活的情况下产生血管扩张。图4 内皮素-1（ET-1）影响血管平滑肌的作用机制来源：参考文献6由于ET-1具有强大的血管收缩特性和对细胞内钙的影响，它被认为与高血压、冠状动脉血管痉挛和心力衰竭的发病机制有关。一些研究表明，ET-1在特发性肺动脉高压以及全身性高血压中的作用。内皮素受体拮抗剂通过阻断ET-1的血管收缩和强心作用，产生血管扩张和心脏抑制。内皮素受体拮抗剂已被证明在心力衰竭的实验模型中，能降低死亡率并改善血流动力学。目前，内皮素拮抗剂的一个批准适应症是肺动脉高压，例如波生坦（Bosentan）是一种非选择性的ET-1受体拮抗剂（阻断ETA和ETB受体）；马西坦（Macitentan）是一种类似的非选择性拮抗剂，但其半衰期比波生坦长。另一种也用于治疗肺动脉高压的药物是安贝生坦（Ambrisentan），它是一种选择性ETA受体拮抗剂。30年来，首个创新高血压药来了？随着时间的推移，抗高血压新药的研发从未止步。2022年5月，Idorsia公司宣布，和杨森联合开发的潜在“first-in-class”双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan，在治疗顽固性高血压患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。11月，公布了Aprocitentan最新的III期临床试验（PRECISION）结果。PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行分组的3期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行。图5 Aprocitentan III期临床试验结果来源：参考文献7PRECISION的研究，从2018年6月18日开始，到2022年4月25日结束。1965人接受了筛选，730人被随机分配。在这730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。Aprocitentan 12-5毫克在4周时，办公室收缩压的最小平方平均值（SE）变化为-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克为-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰剂为-11.5（0.9）毫米汞柱。与安慰剂相比，差异为-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小时流动收缩压的差异分别为-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。停药4周后，安慰剂与Aprocitentan相比，办公室收缩压（OSBP）明显升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。最常见的不良事件是轻度至中度水肿或液体潴留，在4周的双盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰剂的患者分别发生了9%、18%和2%。这一事件，导致7名接受Aprocitentan治疗的患者停药。在试验期间，共发生了11起治疗突发的死亡事件，研究者认为这些事件都与研究治疗无关。图6 试验期间各组血压变化来源：参考文献6总的来说，这项III期研究结果表明，与安慰剂相比，在初始治疗4周后，添加Aprocitentan可降低标准化的自动办公室血压和24小时流动血压。在48周的时间里，为治疗耐受性高血压患者提供了有临床意义的SBP和DBP的降低，且不良反应可控。优秀的临床试验数据，使得市场十分看好这款药物。更有媒体指出，如果这款药物最终获批，将成为30年来首个基于新机制的降血压药物。高血压市场几何？回到市场方面。我国原发性高血压药物市场销售规模呈稳步增长态势，国内原发性高血压药物市场份额，也由2013年的434亿元，飞速扩张到2019年的840.8亿元。预计2026年，市场规模将达到1547.01亿元。图7 我国原发性高血压治疗药物市场规模（亿元）来源：民生证券研究报告数据显示，中国抗高血压药物市场呈现三足鼎立局势，钙离子通道阻滞剂销售占比超过30%，血管紧张素II受体拮抗剂销售占比超过20%，复方制剂占比超过15%，三类药物占据了将近70%的市场份额。但是，由于集采降价以及复方类药物价格优势，地平类和沙坦类终端市场份额略有下降，但总体维持在较高水平。图8 各类常见抗高血压药物市场份额来源：民生证券研究报告因此，目前我国抗高血压物还是以钙离子通道拮抗剂、ARB、ACEI类等药物为主。Aprocitentan代表了新一类降压药，是一种创新口服双重内皮素受体拮抗剂。它具有很长的半衰期，以及低药物-药物相互作用，其作用机制适合治疗难治性高血压，它是一种新型的、有效的、耐受性良好的治疗抵抗性高血压的方法。小结血液是人体能量最辛勤的运输队，没有心血的不倦循环，我们的生命就无法持久，正常的血压是保证器官获得充足血液灌注的必备条件。然而，随着生活水平、习惯的改变，高血压逐渐成为人类健康的最重要的威胁之一。经过几百年的发展，从解剖到分子机制的认识，让人们逐渐了解到高血压背后的秘密，正是这一步一步的细致入微的观察、探索，造就了一个个经典的抗高血压药物。相信随着高血压发病机制的揭示，会有更多创新性抗压药物诞生，造福更多的患者。参考文献1.Keynes M,Butterfield J.Sir Clifford Allbutt:Physician and Regius Professor 1892–1925.Journal of Medical Biography.1993;1(2):67-75.2.Barton M,Yanagisawa M.Endothelin:30 years from discovery to therapy[J].Hypertension,2019,74(6):1232-1265.3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.4.Wolf M,Ewen S,Mahfoud F,et al.Hypertension:history and development of established and novel treatments[J].Clinical Research in Cardiology,2018,107(2):16-29.5.Laurent S.Antihypertensive drugs[J].Pharmacological research,2017,124:116-125.6.https://www.cvphysiology.com/Blood%20Flow/BF0127.Schlaich M P,Bellet M,Weber M A,et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blinded,randomised,parallel-group,phase 3 trial[J].The Lancet,2022.8.民生证券声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是受欢迎的文章哦