Randomized placebo-controlled, double-blind, double-dummy, crossover design testing combinations placebo/placebo, bendroflumethiazide/placebo, amiloride/placebo, and bendroflumethiazide/amiloride added to bumetanide.

开始日期2023-08-10

申办/合作机构

Yale University

[+1]

NCT05125237 / Active, not recruitingN/AIIT

Data Analysis for Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines (DREAM)- Amiloride vs Triamterene

This study aims to evaluate the comparative risk of dementia/Alzheimer's disease onset between patients treated with medications that target specific metabolic pathways and patients treated with alternative medications for the same indication.

开始日期2021-10-01

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

[+3]

NCT04331691 / Recruiting临床4期IIT

SPironolactone Versus Amiloride for Treatment of REsistant Hypertension (SPARE Trial): A Comparison of Home Blood Pressure

Resistant hypertension is defined as blood pressure that remains above goal despite concurrent use of three antihypertensive agents of different classes including diuretics. Patients with resistant hypertension has at least 1.5-fold higher cardiovascular risk than those with non-resistant hypertension. Therefore, controlling blood pressure is crucial in patients with resistant hypertension.
It has been unclear which antihypertensive agent should be added in patients who cannot reach target blood pressure despite use of three antihypertensive agents. There have been three randomized clinical trials that proved the efficacy of spironolactone in resistant hypertension, but they were small sized, comparison study to placebo. Recently published PATHWAY-2 study which compared the efficacy of spironolactone with placebo, doxazosin, and bisoprolol showed superiority of spironolactone in blood pressure lowering in patients with resistant hypertension. Thus, revised ACC/AHA and ESC/ESH guideline for arterial hypertension recommended spironolactone as the fourth agent for resistant hypertension. However, in real world, adherence to spironolactone may not be adequate because of adverse effect such as gynecomastia, hyperkalemia, and so on.
Recently, sub-study of PATHWAY-2 revealed that amiloride changes systolic blood pressure by -22.2 mmHg (95% CI, -24.7 to -19.7) which is comparable with the effect of spironolactone (-21.8 mmHg; 95% CI, -24.2 to -19.3). However, it was not randomized clinical trial to compare the effect between spironolactone and amiloride in patients with resistant hypertension.
This study aims to compare the effect of spironolactone and amiloride on home blood pressure in resistant hypertensive patients and to compare the rate of target blood pressure achievement between spironolactone and amiloride in resistant hypertensive patients.

开始日期2020-11-16

申办/合作机构

Yonsei University

100 项与盐酸阿米洛利相关的临床结果

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100 项与盐酸阿米洛利相关的转化医学

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100 项与盐酸阿米洛利相关的专利（医药）

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7,852

项与盐酸阿米洛利相关的文献（医药）

2024-04-01·Current opinion in pediatrics

Hereditary causes of hypertension due to increased sodium transport

Review

作者: Zhang, Jinwei

Purpose of review:

Hypertension, commonly known as high blood pressure, is a widespread health condition affecting a large number of individuals across the globe. Although lifestyle choices and environmental factors are known to have a significant impact on its development, there is growing recognition of the influence of genetic factors in the pathogenesis of hypertension. This review specifically focuses on the hereditary causes of hypertension that are associated with increased sodium transport through the thiazide-sensitive NaCl cotransporter (NCC) or amiloride-sensitive epithelial sodium channel (ENaC), crucial mechanisms involved in regulating blood pressure in the kidneys. By examining genetic mutations and signaling molecules linked to the dysregulation of sodium transport, this review aims to deepen our understanding of the hereditary causes of hypertension and shed light on potential therapeutic targets.

Recent findings:

Liddle syndrome (LS) is a genetic disorder that typically manifests early in life and is characterized by hypertension, hypokalemic metabolic alkalosis, hyporeninemia, and suppressed aldosterone secretion. This condition is primarily caused by gain-of-function mutations in ENaC. In contrast, Pseudohypoaldosteronism type II (PHAII) is marked by hyperkalemia and hypertension, alongside other clinical features such as hyperchloremia, metabolic acidosis, and suppressed plasma renin levels. PHAII results from overactivations of NCC, brought about by gain-of-function mutations in its upstream signaling molecules, including WNK1 (with no lysine (K) 1), WNK4, Kelch-like 3 (KLHL3), and cullin3 (CUL3).

Summary:

NCC and ENaC are integral components, and their malfunctions lead to disorders like LS and PHAII, hereditary causes of hypertension. Current treatments for LS involve ENaC blockers (e.g., triamterene and amiloride) in conjunction with low-sodium diets, effectively normalizing blood pressure and potassium levels. In PHAII, thiazide diuretics, which inhibit NCC, are the mainstay treatment, albeit with some limitations and potential side effects. Ongoing research in developing alternative treatments, including small molecules targeting key regulators, holds promise for more effective and tailored hypertension solutions.

2024-03-01·Theriogenology

Acidosis defense mechanisms in the preimplantation stages of embryos in BALB/c strain mice

Article

作者: Tuli, Abdullah ; Dundar-Yenilmez, Ebru ; Dagilgan, Senay ; Urunsak, Ibrahim Ferhat ; Erdogan, Seref

Regulation of intracellular pH (pH_i) is an important homeostatic function of cells. There are three major pH_i regulatory mechanisms: the HCO₃^-/Cl^- exchanger (AE), which alleviates alkalosis, and the Na⁺/H⁺ exchanger (NHE) and Na⁺,HCO₃^-/Cl^- exchanger (NDBCE), both of which counteract acidosis. NHE activity, which is high at the germinal vesicle stage of oocyte, is inhibited during meiotic maturation, while this inhibition is abolished when the oocyte reaches the pronuclear (PN) stage of the zygote. On the other hand, we have previously found that NDBCE performs complementary regulation against acidosis during meiotic maturation. Additionally, we found that AE activity, which is a defense mechanism against alkalosis, gradually decreases during preimplantation period of embryonic development. Considering that NHE activity is inhibited during meiotic maturation and AE activity gradually decreases during embryonic development stages, we investigated whether NHE and NDBCE activities, both of which act against acidosis, functionally change from the PN zygote to the blastocyst stage of the embryo and identified these pH-regulating proteins at the molecular level in mice of the Balb/c strain. PN zygotes, two-cell (2-c), four-cell (4-c), morula and blastocyst stage embryos were obtained from 5-8-week-old, sexually mature female Balb/c mice by using the classical superovulation procedure. pH_i was recorded by using the microspectrofluorometric technique on zygotes and embryos simultaneously loaded with the pH-sensitive fluorophore, 2',7'-Bis(2-carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF). The activities of NHE and NDBCE were determined from the recovery curve of induced-acidosis in bicarbonate-free and bicarbonate-containing media, respectively. Specific inhibitors such as cariporide (1 μM), S3226 (1 and 10 μM), EIPA (1, 5, and 25 μM), and amiloride (1 mM) were used to functionally identify NHE isoforms, and the nonspecific inhibitor 4,4'-diisocyanatostilbene-2,2' disulphonic acid, disodium salt (DIDS) was used to confirm NDBCE activity. The isoforms of the pH_i-regulatory proteins were also identified by molecular biology using real-time PCR. We found that NHE activity was high at all embryonic stages, and differences between stages were not significant. Functional and molecular findings indicated that isoforms of NHE 1 and 5 are present in the blastocyst, whereas isoforms of NHE 1, 3, and 4 are functional at earlier embryonic stages. Although the contribution of NDBCE activity to recovery from induced-acidosis was detected at all embryonic stages, it was significant only in the PN zygote and the 2-c embryo. This finding was confirmed by molecular analysis, which detected the expression of SLC4A8 encoding NDBCE at all embryonic stages. In conclusion, NHE is an active and important defense mechanism against acidosis and is encoded by at least two protein isoforms in all stages of the Balb/c strain of mice. NDBCE has a supportive function in all embryonic stages, especially in the PN zygote and the 2-c embryo. Preimplantation stage embryos have effective mechanisms to defend against acidosis in response to their metabolic end products (increased acid load) and the acidic environment in utero.

2024-03-01·International journal of pharmaceutics

Dual fluorescence images, transport pathway, and blood–brain barrier penetration of B-Met-W/O/W SE

Article

作者: Li, Junying ; Cheng, Hongyan ; Liu, Huanhuan ; Zhang, Caiyun ; Fang, Liang

Borneol is an aromatic traditional Chinese medicine that can improve the permeability of the blood-brain barrier (BBB), enter the brain, and promote the brain tissue distribution of many other drugs. In our previous study, borneol-metformin hydrochloride water/oil/water composite submicron emulsion (B-Met-W/O/W SE) was prepared using borneol and SE to promote BBB penetration, which significantly increased the brain distribution of Met. However, the dynamic images, transport pathway (uptake and efflux), promotion of BBB permeability, and mechanisms of B-Met-W/O/W SE before and after entering cells have not been clarified. In this study, rhodamine B and coumarin-6 were selected as water-soluble and oil-soluble fluorescent probes to prepare B-Met-W/O/W dual-fluorescent SE (B-Met-W/O/W DFSE) with concentric circle imaging. B-Met-W/O/W SE can be well taken up by brain microvascular endothelial cells (BMECs). The addition of three inhibitors (chlorpromazine hydrochloride, methyl-β-cyclodextrin, and amiloride hydrochloride) indicated that its main pathway may be clathrin-mediated and fossa protein-mediated endocytosis. Meanwhile, B-Met-W/O/W SE was obviously shown to inhibit the efflux of BMECs. Next, BMECs were cultured in the Transwell chamber to establish a BBB model, and Western blot was employed to detect the protein expressions of Occludin, Zona Occludens 1 (ZO-1), and p-glycoprotein (P-gp) after B-Met-W/O/W SE treatment. The results showed that B-Met-W/O/W SE significantly down-regulated the expression of Occludin, ZO-1, and P-gp, which increased the permeability of BBB, promoted drug entry into the brain through BBB, and inhibited BBB efflux. Furthermore, 11 differentially expressed genes (DEGs) and 7 related signaling pathways in BMECs treated with B-W/O/W SE were detected by transcriptome sequencing and verified by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). These results provide a scientific experimental basis for the dynamic monitoring, transmembrane transport mode, and permeation-promoting mechanism of B-Met-W/O/W SE as a new brain-targeting drug delivery system.

项与盐酸阿米洛利相关的新闻（医药）

2024-06-21

·精准药物

【JMC】具有增强药代动力学特性的新型两性PROTAC用于降解ALK蛋白

近日来自四川大学华西医院肿瘤中心的团队在 JMC 期刊上发表了题为Novel Amphiphilic PROTAC with Enhanced Pharmacokinetic Properties for ALK Protein Degradation的文章。文章主要介绍了新型两性PROTAC在降解 ALK 蛋白中具有增强的药代动力学特性。图 1 尽管在抗肿瘤领域中PROTAC已成为药物开发领域最有前途的技术之一，但阻碍PROTAC技术进步的主要挑战包括水溶性差、生物利用度低和肿瘤细胞选择性不足。为了克服这些障碍，该研究介绍了一种新的亲两性PROTAC，B1-PEG，通过优化的PROTAC分子B1的PEGylation合成，以增强其特性。B1-PEG在水中自我组织成胶束，并在肿瘤细胞释放其活性形式，以应对肿瘤特异性高GSH环境。药代动力学分析显示，B1-PEG的优越生物利用度为84.8%，优于未经修饰的PROTAC分子B1。在H3122异种移植小鼠模型中测试时，B1-PEG显著抑制瘤体的生长，强调了其作为靶向癌症治疗的强大候选者的潜力。该发现为克服PROTAC药物设计中的生物利用度限制提供了一个有希望的方向。图 2 EML4-ALK融合基因被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动因素之一。目前已经开发了几种基于第二代ALK抑制剂的EML4-ALK降解剂，并证明了其蛋白质降解的潜力。然而，这些分子有溶解度或生物利用度问题，如B3和AP-1。为了确保EML4-ALK蛋白的降解能力并保持该分子的疏水性，作者开发了带有烷基链接剂的ALK降解剂，然后通过二硫键连接PEG分支，以产生目标两亲性PROTAC。由于两亲性PROTAC分子由亲水性末端和疏水性末端组成，因此假设两亲性PROTAC可以在水溶液中自组装成胶束颗粒，从而提高PROTAC分子的水溶性。此外，低水平的外周循环GSH保持两亲性PROTAC分子的稳定性，延长其在体内的循环时间，从而增强其PK特性（图2A）。随后，由于肿瘤细胞中的GSH水平高，亲两性PROTAC分子中的二硫键迅速减少和断开，从而释放活性PROTAC分子并发挥其抗肿瘤增殖作用。相比之下，正常细胞中较低的GSH水平使二硫键不太可能减少，从而避免了大多数有毒副作用。图 3 通过评估多个PROTACs在几个细胞系中的抗肿瘤增殖活性和靶蛋白降解功效。B1-PEG被选为进一步研究ALK蛋白降解机制的候选分子。如图3F所示，使用0.25 uM B1-PEG治疗4小时后，ALK蛋白水平下降，并在24小时达到最大值。相应地，p-ALK水平持续抑制，仅在48小时后略有恢复。此外，通过用蛋白酶体抑制剂MG132或E3配体Pomalidomide预处理细胞，证明EML4-ALK蛋白被B1-PEG分子降解取决于UPS系统（图3I）。与此同时，p-ALK蛋白的水平也相应增加。然而，对于Ceritinib预处理组，尽管ALK蛋白的降解被部分抑制，但它仍然不影响其对ALK磷酸化的抑制。图 4 在表征两亲性PROTAC分子B1-PEG的胶束形成能力和细胞吸收能力之前，首先研究了B1-PEG在PBS和GSH环境中的稳定性。在PBS缓冲液中孵化2小时后，B1-PEG的含量基本保持不变（图4A）。然而，在含有2.5 mM GSH浓度的PBS缓冲液中，B1-PEG分子在还原其二硫键后迅速降解，同时产生产物B1-SH和B1-SS-GSH（图4B）。随后，对两性分子B1-PEG在水溶液中形成胶束的自组装能力进行了初步表征。在透射电子显微镜下观察到由B1-PEG自组装的规则形状的球形胶束的形成（图4C）。这些证据证明B1-PEG作为两亲性PROTAC分子，具有在水溶液中自组装成胶束的能力。有趣的是，在实验过程中观察到B1-PEG分子的水溶液在被紫外线激发时表现出绿色荧光。因此，利用这一功能来研究B1-PEG的细胞吸收能力。用B1-PEG预处理H3122细胞，浓度为1uM，并使用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）测量其发射光谱。结果表明，在405纳米的激发波长下，B1-PEG分子的最大发射波长为513纳米。随后，使用CLSM研究H3122细胞在不同浓度下对B1-PEG的细胞吸收，并对吸收机制进行了初步调查。如图4D所示，在给定浓度下，H3122细胞对B1-PEG的吸收没有表现出明显的浓度依赖性。当用内吞作用抑制剂阿米洛利、氯丙嗪和基因位酮治疗细胞时，在用阿米洛里治疗的组中观察到荧光显著减少。这表明B1-PEG形成的胶束通过大肾小球细胞增多介导的内吞通路被细胞积极吸收。与被动运输相比，这无疑允许药物更有效地进入细胞，从而发挥其治疗效果。作者推测，这种荧光效应是由波马利度胺引起的，这一发现可能对研究具有类似结构的PROTAC分子的细胞和组织分布具有积极影响。然而，具体的机制仍然需要进一步验证。图 5 为了研究B1-PEG的体外抗肿瘤机制，利用流式细胞仪进行细胞凋亡分析。21.3%的H3122细胞在接受1uM B1-PEG治疗48小时后发生凋亡，而Ceritinib治疗组仅观察到16.6%（图5A）。对于细胞周期分析，发现B1-PEG在较低浓度下阻止G0/G1相的细胞周期的能力很弱，但这种能力随着浓度的增加而显著增强（图5B）。特别是当浓度达到1μM时，化合物B1-PEG在G0/G1阶段抑制了高达84%的细胞，这与阳性对照Certinib（1μM时为82.5%）的情况相似。这些结果的原因可能是，与ALK抑制剂塞里替尼的“占用驱动”机制不同，B1-PEG作为ALK降解剂，可以显著降低细胞内ALK水平，并完全抑制其酶和非酶功能，从而导致强大的抗肿瘤增殖作用。克隆形成分析评估经过B1-PEG处理的H3122细胞的致癌能力，B1-PEG以浓度依赖性的方式显著减少了克隆的数量，并且在0.5uM下完全抑制了克隆的形成。这些结果表明，B1-PEG可以有效诱导G0/G1阶段H3122细胞的细胞周期停止，从而诱导早期凋亡，并最终抑制H3122细胞的增殖和入侵。图 6 为了进一步研究B1-PEG的体内抗肿瘤疗效，对大鼠的B1-PEG和B1进行了PK分析，相应结果如图6所示。通过静脉或腹腔注射给大鼠注射单剂量B1-PEG或B1，然后在不同时间采集静脉血液样本，并分析药物浓度水平。发现B1-PEG和B1在给药后都被迅速吸收，但B1-PEG的吸收率和峰值血浆浓度明显高于B1。给药4小时后，B1-PEG的血液浓度达到最大值，Cmax值为166.7微克/毫升（53.8纳摩尔/毫升），而B1的C最大值为0.3微克/毫升（0.3纳摩尔/毫升）。B1的绝对生物利用度为63.5%，而B1-PEG的绝对生物利用度已大幅提高，达到84.8%。这些结果表明，与B1相比，化合物B1-PEG具有增强的PK特性，适合进一步研究体内抗肿瘤活性。图 7 基于B1-PEG和B1在PK分析中的优异结果，接下来评估了B1-PEG和B1在H3122异种移植模型中的疗效。治疗18天后，所有治疗组的肿瘤体积都显著减少（图7A和B）。特别是，使用B1-PEG（I.P.，75 mg/kg）治疗的小鼠的肿瘤体积表现出明显的回归，而B1的肿瘤生长抑制（TGI）率仅为71%，同一剂量的塞里替尼仅为88%（约25微摩尔/千克）。还进行了免疫组织化学（IHC）和WB分析，探测肿瘤组织中的EML4-ALK表达水平（图7D和E）。B1-PEG和B1治疗组的EML4-ALK蛋白都低于载体组。至于塞里替尼治疗组，没有观察到EML4-ALK蛋白水平的显著下降。在给药期间，治疗组的所有小鼠都存活下来并保持了稳定的体重，没有观察到明显的体重下降（图7B）。最终剂量后，对小鼠进行安乐死，并使用H&E染色收集器官进行组织病理学分析。每个治疗组的生理形态和功能都是正常的（图7F）。这些结果表明，B1-PEG具有良好的体内安全状况。总之，与相同剂量的化合物B1和阳性对照塞里替尼相比，B1-PEG表现出优异的肿瘤生长抑制。此外，与B1相比，它表现出增强的PK特性。这一发现有望加速PROTAC药物的临床开发。然而，拉长的PEG链可能会增加药物的分子量，需要更高的剂量，过多PEG片段可能会导致不可预见的免疫原性，在后续研究中需要谨慎设计。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2023-11-23

·生物制品圈

首次！靶向“饥饿”癌细胞！港大最新研究：揭示癌症治疗新策略

导读：为了在营养匮乏的肿瘤微环境中生长，癌细胞通常会内化和降解细胞外蛋白以补充细胞内氨基酸。然而，既往研究报道的营养获取途径主要局限于自噬-溶酶体途径。目前尚不清楚其他蛋白质降解系统是否也有助于细胞外营养物质的利用。 11月20日，香港大学汪卫平团队在期刊《Advanced Science》上发表题为“Amino Acid-Starved Cancer Cells Utilize Macropinocytosis and Ubiquitin-Proteasome System for Nutrient Acquisition”的研究论文，研究证明，在氨基酸饥饿下，通过巨胞饮作用的细胞外蛋白质内化和通过泛素-蛋白酶体系统的蛋白质降解被激活为营养供应途径，使癌细胞对蛋白酶体抑制敏感。通过抑制巨胞饮作用和泛素-蛋白酶体系统，提出了一种加强癌症治疗氨基酸饥饿的创新方法。作为全球主要死亡原因之一，癌症的特点是细胞增殖不受控制，具有高度进展性。实体瘤通常超过其血液供应，并形成缺乏营养物质（如氨基酸和葡萄糖）的肿瘤微环境。作为体液中最丰富的有机成分，蛋白质有可能作为替代资源，因为每种蛋白质都可以提供数个数量级的大量氨基酸。因此，癌细胞会制定利用细胞外蛋白的策略。例如，在氨基酸饥饿下，细胞外蛋白通过巨胞饮作用内化。哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）信号通路被抑制，mTOR 复合物 1（mTORC1）从溶酶体膜中释放，导致溶酶体上的液泡型H ATP酶（V-ATPase）组装。作为活性质子泵，这些V-ATP酶可降低溶酶体pH值，以增加蛋白酶活性并促进溶酶体降解蛋白质含量。mTOR活性降低也会触发Unc51样激酶1/2激活，增强自噬体形成和自噬蛋白降解。然而，先前研究证明的营养获取途径主要局限于自噬-溶酶体系统。目前尚不清楚其他蛋白质降解途径是否也在细胞外蛋白质的利用中发挥重要作用。在这项研究中，除了传统的溶酶体途径进行细胞外蛋白质利用外，我们发现巨胞饮作用-UPS轴可以作为细胞外蛋白质内化和降解的另一种途径。研究显示，饥饿的癌细胞对UPS抑制变得更加敏感。因此，UPS可以作为癌症饥饿治疗的新靶点。我们的结果表明，蛋白酶体抑制增强了蛋白质内化作为反馈，这可能通过自噬降解提供补充营养。基于巨胞饮作用-UPS轴作为氨基酸补充途径，我们假设同时抑制巨胞饮作用和蛋白酶体可以显着加剧氨基酸饥饿。因此，我们探索了UPS抑制剂硼替佐米（BTZ）和巨胞饮抑制剂5-（N-乙基-n-异丙基）-阿米洛利（EIPA）联合治疗癌症的潜力。为了共同递送疏水性药物BTZ和亲水性药物EIPA，开发了一种pH响应性聚合物递送系统，以进一步增强药物在肿瘤组织中的积累并控制癌细胞中的药物释放。与之前消耗葡萄糖或阻断氨基酸转运蛋白的纳米药物形成鲜明对比的是，我们首次开发了一种靶向蛋白质分解代谢的配位纳米载体，作为基于饥饿的癌症治疗的有前途的策略（图1）。示意图。描绘了负载有 BTZ 和 EIPA 的 pH 响应性聚合物体耗尽细胞内氨基酸用于癌症饥饿治疗。综上所述，除了传统的溶酶体途径进行细胞外营养利用外，我们发现巨胞饮作用-UPS轴可以作为氨基酸供应的另一种细胞外蛋白质降解过程，以支持癌细胞存活。饥饿的癌细胞对BTZ表现出更高的敏感性。因此，我们将BTZ与巨胞饮抑制剂EIPA联合使用，以同时阻断蛋白质内化和UPS依赖性降解，通过避免代偿性蛋白质分解代谢来达到协同抗癌作用。为了促进该策略的临床转化，开发了一种pH响应性聚合物体来共同递送这两种药物，从而增强药物在肿瘤组织中的保留并提高治疗效果。通过靶向蛋白质分解代谢过程，这项研究为癌症饥饿治疗提供了新的见解。参考资料：https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202304791 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

2022-11-26

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抗高血压新药简史

1628年，威廉·哈维在《心血运动论》一书中，描述了血液循环的过程，首次系统地阐述了他对心血管系统的理解。到了1733年，英国牧师Stephen Hales首次公布了他测量的血压数值；1808年，托马斯·杨，提出了高血压的概念，并认为高血压是一种疾病。后来，医生们注意到心脏肥大和肾脏疾病以及高血压之间的联系，认为肾脏血管增厚，可能是对血压升高的一种适应。1874年，弗雷德里克第一次报道了没有肾脏疾病的人，血压也可以升高。这一概念的普及要归功于克利福特·奥尔巴特。1896年，他在一系列报告中，指明了血压升高但没有肾脏疾病证据的临床病例，并把这种疾病定义为“一种独立于肾脏的疾病，它有自己的特点，其中高的动脉血压，收缩压和舒张压，似乎是最主要的。”他把这种疾病，称为高血压症。图1 克利福特·奥尔巴特来源：参考文献1抗高血压新药简史高血压，被认为是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。它被认为是一个高度相关的危险因素，而不是一个风险中介。已有证据表明，降低血压可以减少诸如中风、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。正如威廉·哈维早期所认识到的那样，器官灌注被认为是取决于血压。很长一段时间以来，人们对降低血压是否有用并不确定。John Hay在1931年写道：“高血压往往是成功的惩罚……”。他在结论部分指出“对高血压患者来说，最大的危险在于其被发现，因为那时一定会有一些傻瓜试图降低血压。”但可以确定的是，血压升高与结果密切相关，特别是恶性血压（舒张压超过110毫米汞柱），导致1年后的死亡率达到80%，而在使用利尿剂后，死亡率明显降低，降压药的潜在用途得到了仔细研究。图2 1939年未接受治疗、1981年接受利尿剂治疗的抵抗性高血压患者的生存率来源：参考文献4高血压的治疗方案，包括营养学、交感神经阻断、使用药物等。第一个降压饮食的经验是由Kempner提出的，他引入了一种营养方案，包括水果、果汁和米饭，其中最受关注的是盐。减少盐分吸收是预防高血压和其他心血管疾病的一种经济、安全的方法。但是，个人减盐似乎很困难，通过利尿剂可能更容易实现。Carl Ludwig首次证明了交感神经系统，在循环系统调节中的作用，特别是肾脏的作用。这促使人们首次尝试通过外科手术中断交感神经的支配来降低血压。这些手术伴随着较高的死亡率和严重的副作用，以及因直立性低血压、晕厥、勃起功能障碍和尿失禁而再次住院。目前，降压药的使用，是控制高血压最有效的手段。关于利尿剂的使用，可以追溯到20世纪初。医生观察到用于治疗梅毒的药物Merbaphen（Novasurol®）能增加利尿，这一发现被德国Hoechst公司进一步发展为另一种含汞的利尿剂Mersalyl（Salyrgan®），它在30多年里，一直是一种标准的利尿剂。后来，氯噻嗪、呋塞米，以及保钾利尿剂如阿米洛利和螺内酯相继问世。后来，β-受体阻滞剂如普萘洛尔、肾素-血管紧张素系统抑制剂如缬沙坦、钙离子通道阻断剂硝苯地平等相继被开发出来。这些药物为血压控制提供了强有力的保障。图3 降压药物类别及作用机制来源：参考文献51981年，比利时安特卫普大学的Paul M.Vanhoutt以及后来的其他研究人员，相继报道了报告了内皮细胞释放的血管收缩物质。20世纪80年代中期，日本筑波大学的博士生柳泽正志发现了相关研究，并注意到这种血管收缩物质的分子到底是什么，还没有被确定，因此将其鉴定作为了博士论文课题。后藤克俊和生物化学家木村贞夫的小组，也成为该项目的一部分。该项目采用了“前基因组时代的蛮力生物化学”，由木村贞夫领导。到1987年9月，前内皮素-1基因被克隆，多肽被测序。随后，重组内皮素-1（ET-1）被合成，其血管收缩活性在体外和体内得到证实。内皮素-1（ET-1）是一种由血管内皮产生的21个氨基酸的肽。它是一种非常有力的血管收缩剂，与平滑肌内皮素受体结合，其中有两种亚型。ETA和ETB受体。这些受体与Gq蛋白偶联，受体激活导致IP3的形成，从而引起肌浆网（SR）释放钙，增加平滑肌的收缩和血管收缩。还有位于内皮的ETB受体，刺激一氧化氮的形成，在没有平滑肌ETA和ETB受体激活的情况下产生血管扩张。图4 内皮素-1（ET-1）影响血管平滑肌的作用机制来源：参考文献6由于ET-1具有强大的血管收缩特性和对细胞内钙的影响，它被认为与高血压、冠状动脉血管痉挛和心力衰竭的发病机制有关。一些研究表明，ET-1在特发性肺动脉高压以及全身性高血压中的作用。内皮素受体拮抗剂通过阻断ET-1的血管收缩和强心作用，产生血管扩张和心脏抑制。内皮素受体拮抗剂已被证明在心力衰竭的实验模型中，能降低死亡率并改善血流动力学。目前，内皮素拮抗剂的一个批准适应症是肺动脉高压，例如波生坦（Bosentan）是一种非选择性的ET-1受体拮抗剂（阻断ETA和ETB受体）；马西坦（Macitentan）是一种类似的非选择性拮抗剂，但其半衰期比波生坦长。另一种也用于治疗肺动脉高压的药物是安贝生坦（Ambrisentan），它是一种选择性ETA受体拮抗剂。30年来，首个创新高血压药来了？随着时间的推移，抗高血压新药的研发从未止步。2022年5月，Idorsia公司宣布，和杨森联合开发的潜在“first-in-class”双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan，在治疗顽固性高血压患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。11月，公布了Aprocitentan最新的III期临床试验（PRECISION）结果。PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行分组的3期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行。图5 Aprocitentan III期临床试验结果来源：参考文献7PRECISION的研究，从2018年6月18日开始，到2022年4月25日结束。1965人接受了筛选，730人被随机分配。在这730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。Aprocitentan 12-5毫克在4周时，办公室收缩压的最小平方平均值（SE）变化为-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克为-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰剂为-11.5（0.9）毫米汞柱。与安慰剂相比，差异为-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小时流动收缩压的差异分别为-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。停药4周后，安慰剂与Aprocitentan相比，办公室收缩压（OSBP）明显升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。最常见的不良事件是轻度至中度水肿或液体潴留，在4周的双盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰剂的患者分别发生了9%、18%和2%。这一事件，导致7名接受Aprocitentan治疗的患者停药。在试验期间，共发生了11起治疗突发的死亡事件，研究者认为这些事件都与研究治疗无关。图6 试验期间各组血压变化来源：参考文献6总的来说，这项III期研究结果表明，与安慰剂相比，在初始治疗4周后，添加Aprocitentan可降低标准化的自动办公室血压和24小时流动血压。在48周的时间里，为治疗耐受性高血压患者提供了有临床意义的SBP和DBP的降低，且不良反应可控。优秀的临床试验数据，使得市场十分看好这款药物。更有媒体指出，如果这款药物最终获批，将成为30年来首个基于新机制的降血压药物。高血压市场几何？回到市场方面。我国原发性高血压药物市场销售规模呈稳步增长态势，国内原发性高血压药物市场份额，也由2013年的434亿元，飞速扩张到2019年的840.8亿元。预计2026年，市场规模将达到1547.01亿元。图7 我国原发性高血压治疗药物市场规模（亿元）来源：民生证券研究报告数据显示，中国抗高血压药物市场呈现三足鼎立局势，钙离子通道阻滞剂销售占比超过30%，血管紧张素II受体拮抗剂销售占比超过20%，复方制剂占比超过15%，三类药物占据了将近70%的市场份额。但是，由于集采降价以及复方类药物价格优势，地平类和沙坦类终端市场份额略有下降，但总体维持在较高水平。图8 各类常见抗高血压药物市场份额来源：民生证券研究报告因此，目前我国抗高血压物还是以钙离子通道拮抗剂、ARB、ACEI类等药物为主。Aprocitentan代表了新一类降压药，是一种创新口服双重内皮素受体拮抗剂。它具有很长的半衰期，以及低药物-药物相互作用，其作用机制适合治疗难治性高血压，它是一种新型的、有效的、耐受性良好的治疗抵抗性高血压的方法。小结血液是人体能量最辛勤的运输队，没有心血的不倦循环，我们的生命就无法持久，正常的血压是保证器官获得充足血液灌注的必备条件。然而，随着生活水平、习惯的改变，高血压逐渐成为人类健康的最重要的威胁之一。经过几百年的发展，从解剖到分子机制的认识，让人们逐渐了解到高血压背后的秘密，正是这一步一步的细致入微的观察、探索，造就了一个个经典的抗高血压药物。相信随着高血压发病机制的揭示，会有更多创新性抗压药物诞生，造福更多的患者。参考文献1.Keynes M,Butterfield J.Sir Clifford Allbutt:Physician and Regius Professor 1892–1925.Journal of Medical Biography.1993;1(2):67-75.2.Barton M,Yanagisawa M.Endothelin:30 years from discovery to therapy[J].Hypertension,2019,74(6):1232-1265.3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.4.Wolf M,Ewen S,Mahfoud F,et al.Hypertension:history and development of established and novel treatments[J].Clinical Research in Cardiology,2018,107(2):16-29.5.Laurent S.Antihypertensive drugs[J].Pharmacological research,2017,124:116-125.6.https://www.cvphysiology.com/Blood%20Flow/BF0127.Schlaich M P,Bellet M,Weber M A,et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blinded,randomised,parallel-group,phase 3 trial[J].The Lancet,2022.8.民生证券声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是受欢迎的文章哦

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D00649	盐酸阿米洛利	C03DB01	DB00594

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
心脏衰竭	美国	Padagis US LLC	1981-10-05
高血压	美国	Padagis US LLC	1981-10-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02522650 (Pubmed \| Am J Nephrol)	临床4期	肾脏疾病	12	Amiloride 5 mg	構壓醖蓋觸簾衊構構願(顧築鬱簾鹹選衊淵製顧) = 遞鏇艱製鹽願廠構繭廠繭鹹淵繭醖齋顧廠糧襯 (願觸襯觸獵簾獵鹹遞餘 )	-	2021-05-06
				Triamterene 50 mg	構壓醖蓋觸簾衊構構願(顧築鬱簾鹹選衊淵製顧) = 蓋淵網範艱鬱齋醖廠鏇繭鹹淵繭醖齋顧廠糧襯 (願觸襯觸獵簾獵鹹遞餘 )
NCT01910259 (MS-SMART, ECTRIMS2020)	临床2期	继发进展型多发性硬化	108	Fluoxetine	-	-	2020-12-07
				Riluzole
ASN2020	N/A	肾脏疾病	12	Amiloride 5 mg	網鏇鹽醖積構齋糧淵顧(築選繭繭淵積膚範餘觸) = Three patients exited the study due to hyperkalemia 製築膚衊範淵襯衊顧膚 (鏇獵鏇醖糧餘獵鬱範憲 )	积极	2020-10-19
				Triamterene 50 mg
ASN2020	N/A	尿石症	31	Amiloride	鹽餘簾製遞壓鏇醖鏇繭(繭淵夢蓋鏇繭觸餘觸獵) = Three (20%) patients stopped due to delayed intolerance and 2 (13%) due to elevated urinary calcium 構鏇蓋繭獵繭顧製選糧 (壓蓋簾膚築淵獵淵選壓 ) 更多	不佳	2020-10-19
				Thiazide
NCT01733680 (CTgov)	早期临床1期	注意缺陷障碍伴多动	3	Behavioral+amiloride (Amiloride)	鬱範衊積鏇網觸網膚築(鹽鏇鬱鹹遞蓋鑰觸遞襯) = 簾簾網鏇簾糧艱網憲選廠壓鑰簾遞製窪遞選糧 (窪蓋蓋淵壓鏇遞願鹹廠, 鹹壓選觸鏇構醖窪選遞 ~ 顧選廠觸餘觸選鑰築鏇) 更多	-	2018-07-20
				Behavioral (Placebo)	鬱範衊積鏇網觸網膚築(鹽鏇鬱鹹遞蓋鑰觸遞襯) = 構顧積網顧鹹選壓衊製廠壓鑰簾遞製窪遞選糧 (窪蓋蓋淵壓鏇遞願鹹廠, 築餘遞鏇簾憲艱範構獵 ~ 積鑰衊襯窪餘鹽鬱壓餘) 更多
ESC2016	N/A	冠状动脉疾病	-	Amiloride HCl Dihydrate	廠蓋願壓鬱積鏇願憲鏇(窪觸淵鹽構膚糧廠積網) = 襯構餘糧觸鹽醖鏇窪淵鏇範齋選選鹹網醖簾簾 (遞網蓋鹽選窪廠鑰獵衊 )	-	2016-08-30
SP309 (ERA2015)	N/A	肾脏疾病 urine albumin-to-creatinine ratio (ACR)	21	Spironolactone	蓋網簾鬱鏇糧製廠艱願(繭遞鏇顧窪齋壓夢齋築) = 選範蓋願鹽積願鹹願觸願艱餘艱獵襯膚廠淵鹹 (範蓋衊壓壓構觸簾築遞, -21% ~ -47.9%)	积极	2015-05-21
				Hydrochlorothiazide	蓋網簾鬱鏇糧製廠艱願(繭遞鏇顧窪齋壓夢齋築) = 鏇鏇顧構艱築範襯鑰糧願艱餘艱獵襯膚廠淵鹹 (範蓋衊壓壓構觸簾築遞, -28.1% ~ -56.9%)
NCT01308983 (Pubmed \| J Clin Hypertens (Greenwich))	N/A	-	17	Amiloride	顧艱遞網夢艱構窪鹹築(艱鹽選範艱壓觸遞艱獵) = 夢簾齋鹽鹽積顧憲築夢築夢選蓋壓觸艱觸繭觸 (淵憲獵齋夢觸鹹鏇膚製 ) 更多	-	2014-01-01
NCT00394394 (Pubmed \| Clin Exp Hypertens)	临床2期	追加	82	Amiloride	選壓廠淵鹹觸淵窪齋廠(艱憲製齋簾遞鹹餘膚觸) = 積憲壓簾獵觸夢積積鹽範鹽獵顧憲襯願齋遞壓 (醖積膚鑰糧膚製壓獵遞 )	积极	2008-10-01
				Enalapril	選壓廠淵鹹觸淵窪齋廠(艱憲製齋簾遞鹹餘膚觸) = 鹹範糧觸繭鬱鏇憲襯糧範鹽獵顧憲襯願齋遞壓 (醖積膚鑰糧膚製壓獵遞 )
ARVO2005	N/A	-	-	Amiloride	顧衊糧餘繭築選網範顧(夢窪繭鏇簾鹽膚顧淵淵) = 壓艱簾觸膚鑰夢遞獵遞壓遞淵艱獵鏇築艱齋鹹 (繭憲襯衊遞廠選廠窪鏇 )	-	2005-05-01
				Glutamate	顧衊糧餘繭築選網範顧(夢窪繭鏇簾鹽膚顧淵淵) = 鹹獵願糧衊窪衊製襯獵壓遞淵艱獵鏇築艱齋鹹 (繭憲襯衊遞廠選廠窪鏇 )