Vasospasm

近日，由广西医学会主办，广西医学会神经病学分会承办，广西医科大学第一附属医院和防城港市第一人民医院协办的第十届广西医学会神经病学分会第四次学术年会暨第十六次脑血管病及癫痫进展论坛在广西防城港市召开。 据悉，会议采用线上线下结合的方式，吸引了全国各地的知名专家学者及广西约600位神经病学同仁参与。会议通过专题报告、病例讨论、壁报展示、疑难病例专家面对面、护理论坛等形式，围绕脑血管病、癫痫、神经介入、神经免疫、基础研究等多个领域进行深入交流。 第十届广西医学会神经病学分会第四次学术年会 暨第十六次脑血管病及癫痫进展论坛 开幕式领导致辞 国家康复辅具研究中心附属康复医院 吕泽平教授 作《多模态量化评估在老年痴呆诊疗与科研的应用》主题报告 华中科技大学同济医学院附属同济医院 朱遂强教授 作《抗癫痫药物新进展》主题报告 重庆医科大学附属第一医院  王学峰教授 作《癫痫患者的心脏停搏》主题报告        会上，重庆医科大学附属第一医院王学峰教授重点讨论了癫痫患者的心脏停搏问题，揭示了癫痫与心脏健康之间的复杂关系，并强调了心脏监测在癫痫管理中的重要性，为临床治疗提供了新视角。 华森制药携都梁软胶囊、六味安神胶囊、八味芪龙颗粒等产品参加了本次会议，同与会专家进行了产品的介绍和交流，获得了专家的认可。都梁软胶囊为中药创新新药，是经典名方和创新工艺结合的典范，源自千年古方——宋朝《百一选方》中治疗头痛的经典名方“都梁丸”，由川芎、白芷两味药食同源的药材组成，具有祛风散寒、活血通络之功效，可以改善头部的血液循环，缓解因寒邪所致的血管痉挛和神经紧张，从而减轻偏头痛的症状。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Tracy 【导读】 卵巢早衰（POF）是一种普遍且严重的疾病，会损害女性健康，但目前没有有效的治疗方法来恢复卵巢功能。人羊膜上皮细胞（hAEC）在临床前模型中，表现出卵巢保护作用。因此，团队进行了一项单臂1期临床试验，以评估同种异体hAEC治疗POF的安全性和有效性。 2024年7月30日， 上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院赖冬梅团队在期刊《The Lancet eClinical Medicine》上发表了题为“Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial”的研究论文。本研究证实了通过卵巢动脉进行hAECT，是卵巢功能下降患者的潜在新治疗途径，并且安全、耐受性良好，在治疗POF患者时，暂时有效。 https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00323-7/fulltext#%20 研究背景 01 卵巢功能不全/衰竭（POI/POF）是一种以卵巢功能下降为特征的疾病，通常在40岁以下的女性中被诊断出来。它表现为月经不调或更年期提前，伴有血清促卵泡激素（FSH）升高和雌二醇（E2）水平降低。全球约有3.5%的女性患有这种疾病。POF会导致不孕症，并忍受更年期症状，以及长期的不利影响，例如心血管疾病、骨质疏松症和神经认知障碍，可能导致过早死亡。因此，POF不仅表示卵巢过早老化，还表示多个组织和器官的过早衰老。 激素替代疗法（HRT）通常推荐给POF患者，以缓解由雌激素缺乏引起的更年期症状，以及保护骨骼健康，预防心血管疾病。然而，关于HRT的最佳类型、方案和剂量的证据有限。此外，与HRT相关的副作用，限制了其在POF患者中的应用。因此，迫切需要一种针对POF患者的新治疗方法。 干细胞研究的快速发展，为其在受损或病变组织的再生医学中的应用，奠定了坚实的基础。干细胞疗法最近已从临床前，过渡到一系列不治之症的早期临床试验。在废弃的羊膜中丰富的人羊膜上皮细胞（hAEC）保留了其干性。值得注意的是，hAECs没有致瘤潜力和低免疫原性，因为它们不表达主要组织相容性蛋白HLA-DR或共刺激因子CD80、CD86和CD40，并且在免疫学上不匹配的人羊膜移植到志愿者的皮肤下时，不会产生急性排斥反应。最近涉及hAECs的临床试验表明，在低浓度和低输注速率下，hAECs输注是安全的。 团队之前的研究表明，hAECs显著增强了化疗诱导的POF小鼠的卵巢功能，并促进了生育能力。植入的hAECs迁移到受伤的卵巢，抑制颗粒细胞凋亡，促进血管生成，改善卵巢生态位。因此，团队启动了这项单臂1期临床试验，以评估经卵巢动脉，进行同种异体hAECs移植（hAECT），在POF患者中的安全性和有效性。 研究进展 02 安全 研究发现，hAECT的给药非常安全，没有发生与该程序相关的严重不良事件（SAE），共报告了16例不良事件 （AE）。在本研究中，观察到20.00%的参与者在hAECT后，在穿刺部位出现血肿。血肿的发生可能主要与穿刺有关，并且可能与细胞疗法或POF疾病本身，存在潜在关联，这值得进一步验证。 全身性不良事件占16例AE中的9 例（56.25%）。这些事件包括盆腔疼痛、发烧、全身性过敏反应和肝毒性。4名受试者（11.43%）出现术中或术后盆腔疼痛，在4-6小时内消退，可能与手术引起的血管痉挛或子宫收缩有关。2名受试者（5.71%）出现轻度发热（1级），在4-8小时内消退。2名患者（5.71%）出现过敏反应，治疗后出现红疹伴瘙痒。她们立即接受了抗组胺药物治疗，并在7-10天内康复。此外，1名患者在1个月的随访后，表现出肝功能检查异常，没有感到任何不适。所有报告的AE都发生在细胞输注时间附近，不能排除这与细胞治疗有关。然而，它们都属于1级严重程度，并且是短暂的，不会留下持久的影响。 在hAECT前后的各种参数，均未观察到明显异常。肺部CT扫描和心电图结果，均未显示明显异常。在整个随访期间，没有受试者经历过与hAECT相关的感染、栓塞或卵巢囊肿/肿瘤的发展。 团队在hAECT之前（V-0）和（V-1）后1个月，进行了血浆免疫蛋白质组学测试。使用Olink蛋白质组学靶向96炎症面板，评估血浆蛋白质组学。在hAECT之前和后1个月，没有观察到这些因子在血浆中的浓度，存在显著差异。 hAECT后的局部和全身不良事件（AEs）。 疗效 在接受hAECT治疗的患者中，35例患者中有13例（37.14%）至少经历过1次自发性月经出血，7例患者（20.00%）报告hAECT后，出现过1次以上的规律月经出血。hAECT显著改善了月经出血的恢复。在hAECT前的5个月中，与hAECT之后的时期相比，35例患者的平均自发性月经出血期数，显著增加。 研究结果显示，随着时间的推移，患者的FSH和E2水平、子宫内膜厚度以及MENQOL评分（总项目、身体项目和性项目），都有显著改善。 之前经历过IVF-ET手术失败的6名患者，在hAECT后接受了卵母细胞取卵。其中1例患者（16.67%）成功取出2个卵母细胞。该患者实现了自然月经，随后在hAECT后2个月，取回了卵母细胞，并且没有接受任何激素治疗或其他药物治疗。随后，患者获得了2个可行的冷冻胚胎。截至目前，这些胚胎尚未被移植。 Densenet分类网络的训练过程和验证。 答：内部验证队列中Densenet分类网络的ROC曲线;B.内部验证队列中Densenet分类网络的混淆矩阵。 研究结论 03 在本研究中，团队发现临床级hAEC的应用， 对POF患者既安全又暂时有效。 重要的是，治疗的有效性，似乎与患者的潜在卵巢储备有关，正如她们的基线AMH水平所表明的那样。 本研究是首个关注POI/POF治疗后患者症状和生活质量的研究，揭示了hAECT显著改善患者的生活质量。POF患者经常出现更年期症状，主要是由于E2 水平低，这会影响她们的生活质量。此外，13例患者（37.14%）在hAECT后5个月以上能够停用HRT，表明hAECT恢复了部分卵巢功能，提高了她们的生活质量。 随着团队自主研发的UD-AMH的应用，可以准确评估hAECT前后的所有AMH水平。新型LASSO模型将UD-AMH检测到的AMH水平，与患者闭经的持续时间相结合，可用于预测患者对hAECT的反应性。 团队提供了一种将干细胞移植到卵巢中的创新技术。 这种方法绕过了POF患者纤维化、萎缩和小卵巢带来的挑战。这种方法的成功，归因于子宫动脉对卵巢分支的超选择性插管，使干细胞能够直接移植到卵巢中。通过卵巢动脉进行干细胞移植，是一种微创，且易于复制的手术。 总之，hAECT在患者中是安全的，耐受性良好。鉴于与HRT相关的风险和局限性， 细胞疗法可能是一种潜在的替代疗法， 可帮助患者改善卵巢功能、缓解更年期症状和提高生活质量。科学界需要进一步的研究，来比较hAECT与终生HRT的有效性和安全性。 参考资料： 1.Li M. Zhu Y. Wei J. Chen L. Chen S. Lai D. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Climacteric. 2023; 26: 95-102 2.Matthay M.A. Zemans R.L. Zimmerman G.A.et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Prim. 2019; 5: 18 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

关注并星标CPHI制药在线内皮素（ET）是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素，具有强烈而持久的缩血管效应。此外，ET还参与心血管细胞的凋亡、分化和表型转化等多种病理过程，是心血管活动的重要调节因子之一。       ET包括ET-1、 ET-2和ET-3三种亚型，其中ET-1主要由血管内皮细胞合成，ET-2由肠道和肾脏产生，ET-3由神经组织释放。ET-2和ET-3与ET-1在N末端的2个和5个残基上存在差异，这决定它们在受体结合和亲和力上的差异。       ET通过作用于内皮素受体（ETR）调节人体多种重要的生理和病理过程。ETR属于典型的A类G蛋白偶联受体，包括ETA和ETB两种类型，其中ETA受体与ET-1和ET-2的结合亲、和力高于与ET-3，ETB受体与这三种异肽的结合亲和力相当。在被ET-1激活后，ETA受体和ETB受体呈现相反的血管调节作用：ETA受体激活导致长时间的血管收缩效应，而ETB受体则介导血管扩张。       内皮素系统在维持血管稳态中发挥着重要作用，与多种器官系统的血管疾病密切相关，是治疗心血管系统疾病的重要靶标之一。ETR作为内皮素系统的关键组成部分，因此成为药企积极布局的热门靶点。全球已获批的ETR靶向药       据不完全统计，目前全球监管机构已批准7款ETR靶向药，这些药物主要针对ETA受体，被批准用于治疗肺动脉高压。辉瑞的ETA受体拮抗剂西他生坦（sitaxentan，Thelin）也曾获监管机构批准，但因可能引起不能预测的严重肝损伤撤市。值得一提的是，近几年获批的ETR靶向药适应症与此前获批的不同，除了心脑血管疾病，还涉及肾病。       具体品种来看，克拉佐生坦是Idorsia公司开发的一种强效、选择性 ETA 受体拮抗剂，2022年1月在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗死以及动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）术后脑缺血症状。       阿普昔腾坦是一款新型口服双重ETA/ETB拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB的结合，从而阻断ET-1的作用。该药是马昔腾坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 h vs. 14 h），可以1天1次使用，降低血压，是第一个用于高血压治疗的ET受体拮抗剂。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗难治性高血压，成为30多年来高血压领域获批的全新机制药物。       Sparsentan是一种每日一次的口服小分子药物，选择性靶向ETA受体和血管紧张素II 1型受体（AT1R）。2023年2月，FDA加速批准Sparsentan用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿，通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5g/g。这使Sparsentan成为首个获批治疗IgAN的非免疫抑制疗法。       不过Sparsentan上市后遭遇多重质疑，首先是收到了FDA肝毒性和胚胎/胎儿毒性的黑框警告，其次在跟厄贝沙坦（血管舒张素Ⅱ受体阻滞剂）的"头对头"较量中错过了III期研究的次要终点。       Sovateltide是一种高选择性ETB受体激动剂，可增加血流量，显示抗凋亡活性，保护神经线粒体，促进神经血管重塑。2023年5月，该药在日本被批准用于治疗高血压急性脑缺血性中风。ETR靶向药研究进展       此外，目前全球还有多款在研ETR靶向药，详见下表。在研ETR靶向药大多作用于ETA受体。在研ETB受体靶向药整体进展较ETA受体靶向药慢，且适应症涉及肿瘤。而且，在研ETR靶向药的药物类型也比较多样，除了小分子化药，还包括单抗、抗体偶联药物（ADC）。       Atrasentan进展较快，处于3期临床。该药是Chinook开发的ETA受体拮抗剂，可选择性阻断ETA受体，通过阻断肾小球系膜细胞活化，直接的抗炎和抗纤维化，降低球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 患者的尿蛋白。2023年6月，诺华通过收购Chinook将Atrasentan纳入囊中。2023年10月，atrasentan治疗高危进展型IgA肾病的关键3期临床试验ALIGN取得积极中期结果：研究达到主要疗效终点，IgAN患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少。研究中Atrasentan的整体安全性及耐受性良好。       我国药企在ETR靶点也有布局。智康弘义的SC0062是针对慢性肾脏病的ETA受体小分子拮抗剂，其针对慢性肾脏病进行了全新的分子设计，具有独特的ETA高选择性，目标在保证疗效的同时进一步提升药物安全性。目前，SC0062正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的2期临床研究。       临床前研究表明，SC0062具有良好的活性，能够有效改善急性肾损伤和慢性肾脏病模型的病理评分。在已完成的临床I期研究中，SC0062表现出良好的安全性和耐受性及药代动力学特征，同时未发现水钠潴留等副作用，有望成为潜在的Best-in-Class药物。       信立泰的SAL0120是其自主研发的小分子ETA受体拮抗剂，通过选择性拮抗ETA受体，在现有用药基础上达到进一步降低血压的目的，拟开发适应症包括轻、中度原发性高血压。       鸿运华宁开发了两款ETR靶向药。其中GMA131是其自主研发的一款ETA靶向单抗。临床前及临床研究显示：GMA131具有良好的安全性，且在高脂饲料联合STZ诱导的糖尿病肾病模型中表现出了优于小分子内皮素受体拮抗剂（ERA）的疗效。2022年11月，GMA131在美国获批临床，用于治疗糖尿病肾病。       ETB靶向药较少，其中DEDN6526A是一款ADC类候选药物，由人源化 IgG1 抗 ETB单克隆抗体MEDN6000A和一种强效抗有丝分裂剂(MMAE)通过蛋白酶抑制连接体马来酰亚胺基缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基 (MC-VC-PAB) 连接而成。MEDN6000A 在与其配体结合位点不同的表位上对 ETB 具有选择性和高结合亲和力。总结       整体来看，ETR是个多面手，其靶向药除被批准治疗肺动脉高压、高血压等疾病，还被批准用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病。虽然全球监管机构已批准了７款ETR靶向药，但国内外药企还在积极挖掘ETR靶向药市场，在研ETR靶向药大多作用于ETA受体，适应症也在不断扩张。尤其是ETB受体靶向药，被开发用于治疗恶性肿瘤。期待在药企的不懈努力下，ETR靶向药可以可以开启更多的可能。【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~