Amlodipine camsylate/Losartan Potassium

国内高血压相关用药市场剖析 百亿系列之慢病市场 注：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 随着生活方式的改变和人口老龄化加剧，高血压患者数量在逐年增加。高血压可能会造成心血管疾病风险增加、肾脏损伤、视网膜病变等问题，严重影响人类健康。根据2023年发布的《中国心血管健康与疾病报告2022概要》显示，我国成人高血压患者人数达2.45亿，18岁以上患高血压的居民占27.9%，呈持续增长趋势。高血压患者数量巨大，形成了庞大的用药市场需求。 关于高血压 高血压是一种常见的慢性病，通常指动脉血压持续升高的情况。正常情况下，血液被心脏泵送到全身各部位，血液在动脉内的压力称为血压。高血压意味着心脏需要比正常更大的压力来将血液泵送到身体各部位，长期高血压不单会引起众多疾病的合并症，同时也是许多疾病的潜在危险因素，并影响相关预后。指南按不同的分类标准将高血压分为多种类型，如表1。 注释 ①患者的收缩压和舒张压分属不同的级别时，则以较高的分级为准； ②2022年颁布的《中国高血压临床实践指南》推荐将中国成人高血压患者按血压水平分为1级和2级。 收缩压130~139mmHg和/或舒张压80~89mmHg为1级高血压； 收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg为2级高血压。 相关药物 目前一线降压药主要为钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂和β受体阻断剂五类。通过药融云数据库检索分析，抗高血压药整体销售额在2015-2019年间呈稳步增长趋势，2020年突降，增长率为-10.32%。在2021年销售额回增后又持续两年降低。2020年-2023年三年间波动较大，如下图1所示。其中2021年相对前年呈现较大幅度增长，增率为23.68%。分析其他类型可以看出，在2020年，该五种常用药销售额除β受体阻断剂外都呈负增长，分别为-11.39%、-5.7%、-17.59%以及-10.58%。在2021年间销售额回春，如图2-图6所示。五类药品院端总体销售趋势与抗高血压药整体销售趋势大致一致。 图1.抗高血压药院端整体用药情况 图2.钙通道阻滞剂院端整体用药情况 图3.血管紧张素转化酶抑制剂院端整体用药情况 图4.血管紧张素受体拮抗剂院端整体用药情况 图5.利尿剂院端整体用药情况 图6.β受体阻断药院端整体用药情况 注：数据均来自于药融云数据库。 优势降压药 “结合中国临床证据，更好地推动中国高血压领域的创新发展”是2023 中国高血压防治指南的宗旨。在此趋势下，新型优势降压药不断崭露头角，包括以下类型： 1 ARNI 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，一种新型的全面降压药物，代表药物为沙库巴曲缬沙坦。ARNI结合ARB和神经肽酶抑制剂（NEP抑制剂），通过双重作用降低血压，减轻心脏负担，改善心衰情况。 2 第四代二氢吡啶类CCB 在新型二氢吡啶类钙拮抗剂中，西尼地平作为代表，具有双通道拮抗作用，除拮抗血管平滑肌L型钙通道外，还作用于交感神经末梢的N型钙通道，抑制交感神经激活，减少儿茶酚胺分泌，在降压同时不引起心率明显增加，特别适用于原发性高血压患者群体。 3 SGLT-2抑制剂 最初用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂），如达格列净、恩格列净等，已被证明在高血压治疗中也具有一定的降压效果，并且有利于心血管系统的保护。 选取各代表药物结合药融云数据库分析可以看出，沙库巴曲缬沙坦、西尼地平以及达格列净在我国公共医疗市场销售额都逐年增加（图7-9）。其中沙库巴曲缬沙坦增长最为突出，2023年相较前年销售额增长50.68%，可能与新版指南将ARNI列为新型高血压常用药有关。 图7.沙库巴曲缬沙坦院端销售情况 图8.西尼地平院端销售情况 图9. 达格列净院端销售情况 值得关注的一点是，ARNI作为首次新增的新一类常用降压药，在部分特殊人群中有一定的降压优势，如表2所示。 作为全球首个上市的ARNI类药物-沙库巴曲缬沙坦，随着高血压适应症的获批，其在心血管和代谢方面双重获益，有望成为治疗肥胖性高血压的“不二之选”。但是根据全球药物研发数据库看，该药品研发企业较少，对于高血压患者的远期临床获益及作用机制有待后续深入研究。 图10.沙库巴曲缬沙坦研发企业 总结与展望 根据药融云流行病学数据库调查显示，我国人群高血压患病率总体呈现升高趋势。高血压治疗药物市场前景广阔，但也面临一些挑战：①需求增长：随着老龄化社会的到来，高血压患者数量预计会继续增加，市场需求增高。②创新压力：新型药物的研发需要巨大的投入和时间，创新成本高，研究风险大。③价格竞争：市场上常见的老牌药物价格竞争激烈，新型药物如何在价格和效果上与其竞争成为关键。综上所述，中国高血压治疗药物市场虽然稳定发展，但仍面临技术创新、市场竞争和成本控制等多重挑战。新型药物的不断涌现为患者提供了更多的治疗选择，也为行业带来了更多的机遇与挑战。

关注并星标CPHI制药在线 高血压，这一被称为健康的“隐形刺客”，不仅是心脑血管疾病的重大隐患，还占据着心血管疾病中最普遍的席位。它更是脑卒中、冠心病以及心力衰竭的主要风险来源。在全球范围内，高血压是造成心血管疾病、脑卒中以及死亡的主因之一。尤其在我国，不能及时控制血压会导致心脑血管事件频发，每年有近半数的死亡与心脑血管问题相关。因此，稳定血压水平对于公众健康显得至关重要。 在高血压治疗领域，已有多种药物可供选择，其中，钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂和β受体阻滞剂是最为主流的五大类药物。 然而，即便拥有多种治疗手段，全球还有大约80%的高血压患者无法达到推荐的血压控制标准。这其中，部分患者需要每天定时服药，长期服用一种或多种药物，是未能达标的重要因素之一。人们不禁要问，是否有更为长效、便捷的降压方案呢？ 近日，一种名为Zilebesiran的新型RNAi药物受到了广泛关注。这是一种小干扰RNA（siRNA），针对的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的关键前体——血管紧张素原，这是全身血压的重要调节者。先后有在《新英格兰医学杂志》和JAMA杂志发表的临床研究结果，都展现了它在治疗高血压方面的潜力。 值得注意的是，Zilebesiran与另一种已经在国内上市的siRNA疗法药物Inclisiran（英克司兰）有着相似之处，后者为成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者提供了长效治疗选择。随着医疗技术的不断进步，我们有理由期待高血压治疗领域能够迎来更多突破。 一、I期临床研究：证明安全性 2023年7月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表，靶向血管紧张素原的小干扰RNA(siRNA)药物——Zilebesiran治疗高血压的1期试验结果：【1】具有安全性；【2】皮下注射一次，可维持长达半年的长期降压。 图片来源：文献3 这是一项跨越四个阶段的多站点Ⅰ期临床研究，其中本文集中报告了A、B、E三个阶段的数据（D阶段目前正在进行中，而C阶段已被剔除）。此次研究的核心目标是全面评估zilebesiran的安全性、药代动力学行为及药效学特性，并特别关注通过24小时动态血压监测来评断zilebesiran对于高血压患者的降压效果。 研究团队共招募了107名高血压患者，其平均年龄为53.5岁（范围35至65岁），其初始收缩压和舒张压分别为(140.3±9.0)和(87.1±7.3)mmHg（换算成kPa为1mmHg= 0.133kPa）。这些患者按照2:1的比例被随机分配到两组中，一组接受不同递增剂量（10、25、50、100、200、400、800mg）的zilebesiran单次皮下注射，另一组则接受安慰剂治疗，所有患者均接受了为期24周的随访观察（即A阶段）。 在研究的B阶段中，特别评估了800mg剂量的zilebesiran对于低盐或高盐饮食习惯的高血压患者血压的影响；而在E阶段，我们则侧重于考察800mg zilebesiran与厄贝沙坦联合使用时的降压效果。 研究的关键观察指标涵盖了安全性、药代动力学、药效学特性以及24小时动态血压相对于基线的变化。 从安全性的角度来看，研究结果显示，仅有5例患者在注射部位出现了轻微的、暂时的反应，未出现低血压、高钾血症或需要药物治疗的肾功能恶化情况。 在A阶段的研究中，研究者发现接受zilebesiran治疗的患者血清AGT水平有所降低，这一降幅与给药剂量存在明显的相关性。特别是在单次给予zilebesiran剂量≥200mg的情况下，患者在给药后第8周时收缩压下降了超过10mmHg，舒张压下降了超过5mmHg。值得一提的是，这种降压效果在整个日夜节律中均保持连续性，并持续至给药后的第24周。在接受800mg剂量治疗的患者中，经过24周的观察，我们发现其平均收缩压和舒张压分别显著降低了(-22.5±5.1)和(-10.8±2.7)mmHg。在B阶段，我们观察到高盐饮食可能对zilebesiran的降压效果产生一定的削弱；而在E阶段，则发现与厄贝沙坦的联合使用能进一步增强其降压效果。 Ⅰ期临床研究初步提供了 zilebesiran在高血压患者中应用的安全性和有效性数据。200mg或更大剂量单剂皮下给药后，血清 AGT水平和24h动态血压呈现剂量依赖性下降，并且持续时间长达24周。研究中仅观察到轻度注射部位反应。 二、Ⅱ期临床研究-确定有效性 1、KARDIA-1研究 近日，治疗高血压的长效RNA干扰治疗药物Zilebesiran的Ⅱ期临床试验结果在JAMA发表，数据显示：所有接受不同剂量Zilebesiran治疗的患者，在治疗3个月时收缩压均降低。其中，接受较高剂量治疗的患者的24h平均收缩压降低≥15mmHg，且可持续至第六个月。 KARDIA-1研究是一项涉及4个国家78个地点的随机、双盲、安慰剂控制且覆盖剂量范围的2期临床调查。本次研究主要针对轻度至中度的成年高血压患者进行，这些患者的入选标准是在未服用抗高血压药物的情况下，其白天的平均动态收缩压（SBP）需维持在135至160mmHg的范围内。 在本次临床试验中，总共有394位患者基于随机原则被分为五个等量的组别，各组分别接受了不同剂量频率的Zilebesiran药物治疗或者安慰剂治疗。详细来说，这些患者选择了每6个月一次的150mg、300mg或600mg的Zilebesiran，或者每3个月一次的300mg Zilebesiran，而对于安慰剂组，则采取每3个月一次的治疗策略。整个治疗过程持续了6个月。 研究的主要终点在于观察和分析，经过不同剂量Zilebesiran治疗后，患者24小时平均动态收缩压从研究开始到第3个月时的具体变化情况。 最终的数据显示，对于接受Zilebesiran治疗的患者而言，其24小时平均动态收缩压从基线到第3个月的变化显著。具体来说，150mg、300mg和600mg剂量组的收缩压平均降低了7.3mmHg、10.0mmHg和8.9mmHg，相比之下，安慰剂组的收缩压却上升了6.8mmHg。进一步与安慰剂组相比较，各治疗组患者的收缩压降低幅度分别达到了14.1mmHg、16.7mmHg和15.7mmHg，这些统计学差异都具有高度显著性（P＜0.001）。 24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化（图片来源：文献2） 关键次要终点方面的数据显示： 当与安慰剂进行对比时，Zilebesiran治疗下的患者，在24小时平均动态收缩压上，从最初的基线值到治疗6个月后的变化显著体现，具体数值为：首次测量下降-11.1mmHg，6个月时的单次测量为-14.5mmHg，而在3个月时的另一次测量为-14.1mmHg，再次的3个月测量点则为-14.2mmHg的降幅；相对而言，安慰剂组的患者则见到了+4.6mmHg的上升。这些结果表明，Zilebesiran在6个月内都能稳定地保持降低收缩压的效果。 安全性方面： Zilebesiran展现出了优异的安全性和耐受性。与药物相关的所有不良事件都被评定为轻度到中度的程度，其中最常见的是注射部位的轻微反应（占比6.3%），以及高钾血症的发生（占比5.3%）。除此之外，还记录到了其他一些突发的不良事件，如急性肾功能衰竭、肝脏相关的不良状况和低血压的发生，但并未发现这些事件与Zilebesiran有严重关联。 不良事件表（图片来源：文献2） 2、KARDIA-2研究 在2024年的ACC大会上，Akshay S. Desai教授揭晓了备受瞩目的KARDIA-2研究的成果。 这项名为KARDIA-2的研究属于Ⅱ期临床试验范畴，它采用了随机、双盲和安慰剂对照的设计方法。研究的焦点在于探究Zilebesiran作为一种追加治疗（Add-on治疗）手段，在未控制高血压患者中的应用，以及其对疗效和安全性的影响。 研究发现，与仅使用口服降压药物相比，当利尿剂、钙离子通道拮抗剂或最大剂量的ARB与单次皮下注射的600mg Zilebesiran结合使用时，能够在三个月内显著降低24小时平均收缩压及诊所收缩压水平，并且这一降压效果能够持续至六个月，特别在吲达帕胺组和氨氯地平组表现得更为明显。 在安全性方面，虽然联用Zilebesiran会增加轻度高钾血症、低血压以及eGFR下降超过30%的发生率，但绝大多数这些情况是轻微的、暂时的，无需额外的医疗干预。 此外，还有一个好消息，那就是II期KARDIA-3研究（NCT06272487）已经开始进行。这项研究将进一步评估Zilebesiran在那些即使采用2至4种降压治疗，血压仍控制不佳，且伴有心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者中的治疗效果。 三、结语 综上所述：针对高血压患者的降压治疗，zilebesiran初步展现了其在安全性和有效性方面的前景。但在正式进入临床应用之前，仍需克服诸多挑战。除了常规要求的进一步临床研究以获取更大规模的短期用药效果和安全性数据外，zilebesiran的长期治疗安全性亦需持续监测。 当前，zilebesiran尚处在临床研究的探索阶段，其是否能在生活方式调整、传统六大类降压药物以及以去肾神经术为主要手段的器械治疗之后，为高血压患者带来新的治疗选择，这无疑是一个充满期待的课题。展望未来，我们有理由相信，Zilebesiran或许能为那些治疗依从性不佳或治疗效果不佳的高血压患者提供长期血压管理的有效手段，进而改善他们的生活质量。 参考资料： [1] 国家基层高血压防治管理指南（2020版）.中国循环杂志,2021,36(3):209-220. [2] BakrisGL,SaxenaM,GuptaA,etal.RNAInterferenceWithZilebesiranforMildtoModerateHypertension:TheKARDIA-1RandomizedClinicalTrial.JAMA.PublishedonlineFebruary16,2024.doi:10.1001/jama.2024.0728 [3] DesaiAS,WebbDJ,TaubelJ,etal.Zilebesiran,anRNAInterferenceTherapeuticAgentforHypertension.NEnglJMed.2023;389(3):228-238.doi:10.1056/NEJMoa2208391 [4]湖南日报；pubmed；百科；心关注；AHA 2023【2023年美国心脏协会科学年会】 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~