VRP-1620

·Vanrafia可以无缝添加到IgAN的支持性治疗中，并用作基础疗法，无需REMS（风险评估缓解策略）计划；·Ⅲ期数据显示，与安慰剂相比，Vanrafia使蛋白尿减少了36.1%（p<0.0001），第6周即出现改善并持续至第36周，且安全性良好；·IgAN是一种进行性罕见肾脏疾病；高达50%的持续性蛋白尿患者在诊断后的10至20年内会发展为肾衰竭。Jiuzhou News         近日诺华宣布，美国FDA已加速批准Vanrafia®（atrasentan），一种强效选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，用于减少有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这通常定义为尿蛋白与肌酐比率（UPCR）≥1.5g/g。Vanrafia是一种每日一次的非甾体口服治疗药物，可添加到支持治疗中，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，可联合或不联合钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。斯坦福大学医学中心肾病学教授、肾小球疾病中心主任、医学博士、美国内科医师学会院士Richard Lafayette表示：“今天的批准对患有IgA肾病的患者来说是一个重要的里程碑，它提供了一种可以无缝整合到他们现有治疗计划中的新选择，无需REMS。Vanrafia是一种选择性ETA受体拮抗剂，可有效降低蛋白尿，这是IgAN的主要风险因素。尽早采取果断行动对于帮助改善这些经常进展为肾衰竭的患者的预后至关重要。”关于IgANIgAN是一种进行性、罕见的肾脏疾病，免疫系统会攻击肾脏，常导致肾小球炎症和蛋白尿。美国每年每百万人中就有近13人被诊断出患有该病，它是最常见的自身免疫性肾脏疾病之一，并且每个人的病症都是独一无二的。在确诊后10至20年内，高达50%的持续性蛋白尿IgAN患者会发展为肾衰竭，通常需要维持性透析和/或肾移植，并且对治疗的反应也可能有所不同。具有不同作用机制的有效靶向疗法可以帮助医生为患者选择最合适的治疗方法。关于ALIGN研究ALIGN研究（NCT04573478）是一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，比较了Vanrafia与安慰剂对有肾功能进行性丧失风险的IgAN患者的疗效和安全性。总共有340名经活检证实的IgAN患者，尽管接受了优化的RAS抑制剂治疗，基线总蛋白尿仍≥1g/天，随机分配接受每日一次口服Vanrafia（0.75 mg）或安慰剂治疗约132周。患者继续接受最大耐受和稳定剂量的RAS抑制剂作为支持治疗（除非他们无法耐受RAS抑制剂治疗）。另外还招募了64名接受SGLT2抑制剂治疗至少12周的患者。中期分析的主要疗效终点是蛋白尿（肾脏损伤标志物）的变化，以24小时UPCR测量从基线到36周的变化。次要和探索性目标包括评估从基线到136周的肾功能变化（以eGFR测量），以及安全性和耐受性。支持批准的ALIGN研究数据在正在进行的Ⅲ期ALIGN研究中，与安慰剂相比，接受Vanrafia联合RAS抑制剂治疗的患者的蛋白尿减少了36.1%（p<0.0001），具有临床意义和统计学意义，并且效果早在第6周就已显现，并持续到第36周。在主要研究队列1中，Vanrafia对UPCR的影响在包括年龄、性别、种族和基线疾病特征（如eGFR和蛋白尿水平）在内的亚组中是一致的。在另一组同时接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗的患者中也观察到了类似的Vanrafia治疗效果（与安慰剂相比，UPCR减少了37.4%）。ALIGN研究表明，Vanrafia具有与之前报告的数据一致的良好安全性。接受Vanrafia治疗的患者中≥2%报告的不良事件（发生率高于安慰剂组）包括外周水肿、贫血和肝转氨酶升高。由于一些内皮素受体拮抗剂会导致氨基转移酶升高、肝毒性和肝功能衰竭，因此临床医生应在开始使用Vanrafia之前以及在治疗期间出现临床指征时进行肝酶检测。Vanrafia可能导致严重的出生缺陷。Vanrafia不需要REMS计划。小结自1988年内皮素-1（ET-1）被鉴定为强效血管活性肽以来，已描述了三种内皮素同工型：ET-1、ET-2和ET-3。这三种同工型ET作用于两种G蛋白偶联受体：ETA和ETB。ETA受体优先于ET-1和ET-2结合，而ETB受体以相同的亲和力与所有3种肽结合。ETA受体拮抗剂最早获批用于治疗肺动脉高压，如ETA/ETB受体拮抗剂bosentan在2001年获批，ETA受体拮抗剂ambrisentan在2007年获批和ETA/ETB受体拮抗剂macitentan在2013年获批。中间也探索过许多适应症，如特发性纤维化、系统性硬化症、急性高山症、先天性心脏病、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和前列腺癌等，但几乎都以疗效不足而导致试验失败。直到2023年，美国FDA批准了ETA/血管紧张素II受体拮抗剂sparsentan用于治疗IgA肾病，ETA受体类药物才从传统的心血管疾病领域拓展到肾病领域。但是这4款药物由于安全性问题，都受到了REMS的严厉监管。如bosentan里的黑框警告包括严重肝损伤和生育致畸风险，ambrisentan和macitentan有生育致畸风险，sparsentan则有严重肝损伤和胎儿致畸风险。但是这次最新获批的ETA受体拮抗剂atrasentan无需REMS。另一方面sparsentan和atrasentan的3期临床数据显示，它们的第36周UPCR相对于基线水平下降的程度相似，都在40%左右，如sparsentan相对于安慰剂组为-41%，atrasentan相对于安慰剂组为-36%。不难看出，后来者居上的atrasentan凭借优异的安全性，相信会快速占领原本属于sparsentan的市场份额。▲临床在研ETA、ETA/ETA受体拮抗剂▲ETA、ETA/ETA受体拮抗剂的结构式参考资料1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan2.https://www.mdpi.com/2077-0383/9/3/8243.https://www.kireports.org/article/S2468-0249(23)01402-X/fulltext4.https://journals-lww-com.libproxy1.nus.edu.sg/jhypertension/abstract/1988/12040/a_novel_peptide_vasoconstrictor,_endothelin,_is.56.aspx5.https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00569-X/abstract6.https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2409415免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

4月3日，诺华对外宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Vanrafia®（atrasentan）——一种强效选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。快速进展通常定义为尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5 g/g。Vanrafia是一种每日一次的非甾体口服药物，可叠加至支持治疗（包括联用或不联用SGLT2抑制剂的RAS抑制剂）中。加速批准依据：基于III期ALIGN研究预设的中期分析结果（第36周蛋白尿降低 vs 安慰剂）。Vanrafia是否能延缓IgAN患者肾功能下降尚未证实，其完全批准可能取决于正在进行的ALIGN研究（评估第136周时eGFR下降率）的临床获益验证。eGFR数据预计2026年公布，以支持传统批准。支持性数据与安全性III期ALIGN研究结果疗效：联合RAS抑制剂时，蛋白尿降低36.1%（P<0.0001），疗效最早见于第6周，持续至第36周。亚组分析（年龄、性别、种族、基线eGFR/蛋白尿水平）结果一致¹。联用RAS抑制剂+SGLT2抑制剂的患者组中，蛋白尿降低37.4%（vs 安慰剂）。安全性：常见不良事件（≥2%且高于安慰剂）：外周水肿、贫血、肝转氨酶升高。警告：需治疗前及临床需要时监测肝酶（因其他ETA拮抗剂曾报告肝毒性）；具有致畸风险。信息来源：https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿