更新于：2024-09-19

Chlorothiazide

氯噻嗪

更新于：2024-09-19

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

6-Chloro-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1lambda*6*-benzo[1,2,4]thiadiazine-7-sulfonic acid amide、6-chloro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide、CHLOROTHIAZIDE SODIUM

+ [6]

靶点

NCC

作用机制

NCC抑制剂(噻嗪类敏感氯化钠协同转运蛋白抑制剂)

治疗领域

心血管疾病消化系统疾病泌尿生殖系统疾病+ [1]

在研适应症

水肿肾小球肾炎心脏衰竭+ [5]

非在研适应症-

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构

Salix Pharmaceuticals, Inc.

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1961-10-06),

水肿肾小球肾炎心脏衰竭+ [5]

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构

分子式C7H6ClN3O4S2

InChIKeyJBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N

CAS号58-94-6

关联

项与氯噻嗪相关的临床试验

NCT03574857 / Terminated临床4期IIT

Prospective Comparison of Metolazone Versus Chlorothiazide for Acute Decompensated Heart Failure With Diuretic Resistance

The primary objective of the study is to compare efficacy of metolazone and chlorothiazide as add-on therapy in patients refractory to loop diuretics with heart failure with a reduced ejection fraction (HFrEF). This will be a single-center randomized pilot study.

开始日期2018-06-01

申办/合作机构

University of Virginia

NCT02606253 / Completed临床4期IIT

Comparison of Oral Thiazides vs Intravenous Thiazides vs Tolvaptan in Combination With Loop Diuretics for Diuretic Resistant Decompensated Heart Failure

Broad Objectives: To determine the comparative efficacy of commonly employed strategies to overcome loop diuretic resistance when added to concomitant loop diuretics in hospitalized decompensated heart failure patients with hypervolemia
Specific Aims:
Compare the 48-hour weight change of either intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in decompensated heart failure
Compare the adverse effects of electrolyte depletion and renal function changes between intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in acute heart failure
Pharmacoeconomic analysis of the direct costs of intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in acute heart failure
The investigators will conduct a dual center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel design trial comparing: oral metolazone, intravenous chlorothiazide, or oral tolvaptan, in combination with loop diuretics in 60 patients hospitalized for hypervolemic decompensated heart failure and displaying loop diuretic resistance.

开始日期2016-02-01

申办/合作机构

Vanderbilt University

NCT05840536 / Withdrawn临床4期

Efficacy and Tolerability of Combination Intravenous Diuretic Therapy Versus Intravenous Loop Diuretic Therapy Alone for the Treatment of Acute Decompensated Heart Failure

Patients with heart failure are often admitted to the hospital because they have accumulated excessive amounts of fluid, they become short of breath and congested with fluid. Removing the excess fluid is necessary to improve the patients symptoms and reduce the risk of being re-admitted to the hospital. Diuretics ("water pills") are often given through an IV to accelerate the fluid removal. Furosemide is commonly used for fluid removal, however some patients do not respond well to the medication. There are other diuretics available that can work in conjunction with furosemide and increase the rate of fluid removal. The other "water pills" have slightly different mechanisms of action in the body compared to furosemide and when combined they may increase fluid removal.
The investigators hypothesize that adding chlorothiazide to furosemide will result in quicker and more effective fluid removal in heart failure patients.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

Ochsner Home Medical Equipment, L.L.C

100 项与氯噻嗪相关的临床结果

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100 项与氯噻嗪相关的转化医学

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100 项与氯噻嗪相关的专利（医药）

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1,374

项与氯噻嗪相关的文献（医药）

2024-09-01·American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice

Combination diuretic therapies in heart failure: Insights from GUIDE-IT

Article

作者: Ahmed, Mustafa M ; Guo, Yi ; Al-Ani, Mohammad A. ; Patel, Sandip ; Al-Ani, Mohammad A ; Ahmed, Mustafa M. ; Aranda, Juan M. ; Vilaro, Juan R ; Aranda, Juan M ; Budweg, Jeffery ; Parker, Alex M. ; Vilaro, Juan R. ; Parker, Alex M ; Li, Ang

IntroductionDiuretics are the mainstay of maintaining and restoring euvolemia in the management of heart failure. Loop diuretics are often preferred, however, combination diuretic therapy (CDT) with a thiazide diuretic is often used to overcome diuretic resistance and increase diuretic effect. We performed an analysis of the GUIDE-IT study to assess all-cause mortality and time to first hospitalizations in patients necessitating CDT.MethodsPatients from the GUIDE-IT dataset were stratified by their requirement for CDT with a thiazide to achieve euvolemia. A total of 894 patients were analyzed, 733 of which were treated with loop diuretics alone vs 161 used either chlorothiazide or metolazone in addition to loop diuretics. Kaplan-Meir curves were derived with log-rank p-values to evaluate for differences between the groups.ResultsThere was no significant difference in all-cause mortality regardless of CDT utilization status (mean survival of 612.704 days vs 603.326 days, p = 0.083). On subgroup analysis, there was no significant difference in all-cause mortality amongst those using loop diuretics compared to CDT in the BNP-guided therapy group, (mean survival time 576.385 days vs 620.585 days, p = 0.0523), nor the control group (614.1 days vs 588.9 days; p = 0.5728). Time to first hospitalization was reduced in all using CDT compared to loop diuretics alone (280.5 days vs 407.2 days, p < 0.0001). On subgroup analysis, both the BNP-guided group as well as the control group had reduced time to first hospitalization in the CDT group compared to those who did not require CDT (BNP group: 287.503 days vs 402.475 days, p ≤0.0001; control group 248.698 days vs 399.035 days, p = 0.0009).ConclusionUse of CDT is associated with earlier time to hospitalization, though no association was identified with increased all-cause mortality. Further prospective studies are likely needed to determine the true risk and benefits of combination diuretic therapy.

2024-07-01·Acta Crystallographica Section E Crystallographic Communications

A monoclinic polymorph of chlorothiazide

Article

作者: Kennedy, Alan R ; Brydson, Rowan K H

A new polymorph of the diuretic chlorothiazide, 6-chloro-1,1-dioxo-2H-1,2,4-benzothiazine-7-sulfonamide, C7H6ClN3O4S2, is described. Crystallized from basic aqueous solution, this monoclinic polymorph is found to be less thermodynamically favoured than the known triclinic polymorph and to feature only N—H...O type intermolecular hydrogen bonds as opposed to the N—H...O and N—H...N type hydrogen bonds found in the P1 form.

2024-06-10·Cureus

Mind the Decimal Point: A Case of Diazoxide Overdose-Induced Ileus

Article

作者: DelBianco, John D ; Surmaitis, Ryan M ; Meleis, Mostafa M ; Ebeling-Koning, Natalie E ; Vithayaveroj, Putt P

Diazoxide is the only medication approved by the United States Food and Drug Administration for the treatment of hyperinsulinism-induced hypoglycemia. Overdose is infrequently reported. This case describes a preterm four-week-old male who was prescribed diazoxide and chlorothiazide for perinatal stress-induced hyperinsulinism. The patient presented to the emergency department with feeding intolerance and abdominal distension following an accidental 10-fold diazoxide overdose. On presentation, vital signs were remarkable for tachycardia and intermittent tachypnea. Physical exam revealed a grossly distended abdomen. Laboratory abnormalities included a glucose of 216 mg/dL, sodium of 132 mmol/L, and chloride of 98 mmol/L. Abdominal X-ray interpretation found moderate gaseous distension suggestive of generalized ileus. The patient was admitted to the neonatal intensive care unit (NICU), and a nasogastric tube was placed. He received intravenous dextrose fluids, and enteral feeds were resumed as serial X-rays showed interval improvement. The patient remained in the NICU for several days to monitor bowel movements and resolution of ileus and he was discharged after improvement. While diazoxide overdose is rarely reported, and ileus due to such is documented even less frequently, 10-fold medication dose errors are common among infants. The source of the 10-fold mistake is often decimal points, leading zeros, or trailing zeros. Utilizing the smallest possible syringe for the prescribed dose may reduce the incidence of medication errors.

项与氯噻嗪相关的新闻（医药）

2024-08-01

·同写意

115亿美元收购的新秀，能否拯救“药王”？

本次以“突破瓶颈打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和五场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。默沙东有些郁闷。2024年上半年业绩公布后，当天股价暴跌9.81%，创下2021年11月以来新纪录，次日仍未扭转。辛苦半年，股价涨幅尽数吐出——几乎等于白干。从财报整体数据看，默沙东表现似乎还不错。第二季度销售额161亿美元，超过去年同期的150亿美元，也高于分析师预计的159亿美元。而前两个季度的总营收，达到318.87亿美元，同比增长8%。 “药王”Keytruda依旧继续狂飙突进，Gardasil/Gardasil 9继续领跑疫苗板块，心血管领域迎来新的重磅产品。问题出在中国市场上。默沙东称，Gardasil的中国经销商智飞生物向疫苗接种点的发货量远低于预期，库存目前高于正常水平。默沙东CFO Caroline Litchfield回应道，如果该情况没有改观，默沙东今年向智飞生物运送的疫苗剂量可能会少于合同规定。中国一直是Gardasil的重要且不断增长的市场。第二季度，Gardasil销售额比去年同期只增长1%。但更大的麻烦，或许指向这家巨头的产品结构。在如今MNC的发展模式下，公司未来几乎可以与“重磅炸弹”划等号。默沙东所仰赖的现有产品矩阵，包括Keytruda在内，仍未能提供足够的支撑。 Winrevair是默沙东酝酿已久的额外筹码。然而，想要真实现“王车易位”，这款肺动脉高压（PAH）新药还需要更多的证明。 1 300亿的“药王”在路上癌症免疫疗法Keytruda，目前是全球最畅销的药物，它的上市之路却颇为周折。最初，这款PD-1抑制剂由Organon的科学家发现。2007年11月，Organon被先灵葆雅以144亿美元收购；2009年11月，先灵葆雅又被默沙东以411亿美元收购。然而，Keytruda仍处于临床前阶段。默沙东直到2011年才对Keytruda表现出一些兴趣，当时，该药被推进到转移性癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的I期临床。2014年被FDA批准后，Keytruda王朝正式拉开帷幕。今年第二季度，光是这一款产品，就贡献了73亿美元的营收，今年上半年累计的销售额142.17亿美元，可谓默沙东的半壁江山。治疗领域扩张，无疑对业绩增长提供了很大的帮助。 6月，Keytruda在美国获批第40个适应症，联合标准化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。并且，这不仅让Keytruda在子宫内膜癌领域拿到第3项批准，也是成就了其在子宫内膜癌领域首款无视错配修复状态的一线免疫疗法之名。 2023年，Keytruda首次以250亿美元的收入，从Humira那里接过“药王”的头衔，终结了这款自免疗法的霸榜记录。基于上半年两位数的同比增长，2024年，Keytruda销售额有望进一步爬升到300亿美元。而Evaluate Pharma数据显示，Keytruda销售额峰值的2027年，预计将产生312.8亿美元收入。最大的挑战是专利。2028年，Keytruda开始逐渐失去专利保护，届时可能会遭受仿制药的冲击，营收跳水。 Evaluate Pharma预测，从2014年上市到2028年出现“专利悬崖”，Keytruda会创造制药行业单品累计收入之最（2510.9亿美元）。但默沙东需要一个指向未来的答案。考虑到Keytruda的地位，默沙东已在尝试减弱“专利悬崖”的影响，例如围绕开发新剂型。默沙东的想法，是开发一种含有特定酶的Keytruda皮下剂型，使每3周给药一次的频率，下降到每6周给药一次。按照时间表，该想法尚需要数年时间才能落地，I期临床数据预计在2026年公布。如果顺利，皮下剂型有望满足一半的Keytruda使用者需求，这是默沙东CEO Robert Davis在去年4月电话会上给出的说法。目前，默沙东还探索将Keytruda与TIGIT单抗Vibostolimab相加的复方。值得注意的是，这款代号为MK-7684A的疗法，并非一帆风顺。5月，因为在分析中达到无效性标准，默沙东宣布，将终止MK-7684A辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究。或许长久之计，还是另起炉灶，去讲一个全新的“重磅炸弹”故事。 2 Winrevair有多能打？ 3月，FDA批准了Winrevair（sotatercept）的上市申请，用于治疗PAH患者。这对于默沙东来说，是一个值得期待的节点。跟Keytruda的开发经过类似，Winrevair也来自外部创新。早在2021年，Davis出任默沙东CEO的4个月后，该公司就以115亿美元收购了Acceleron，从而获得sotatercept这款在研疗法。 Davis希望sotatercept能够对冲Keytruda销量下滑。接受采访时，他形容说：“我们最终将其视为一个价值数十亿美元的机会和收入潜力，而且重要的是，我们预计它将在未来十年内实现良好增长。” 这在当时有些过于乐观，毕竟Acceleron甚至还没有sotatercept的III期试验数据。然而一年后，当默沙东公布III期试验的积极结果，外界开始认为，该公司做出了正确的选择。 Winrevair获批上市的标签并没有携带黑框警告，FDA未要求默沙东制定风险评估和缓解策略，该适应症也没有限制患者的症状必须严重到何种程度才可以使用该药物——这些表现，都更令人对Winrevair的未来浮想联翩。至少在2024年以前，PAH一直是困恼业界、无法治愈的顽疾。它导致患者肺部血管变窄、阻塞或结构破坏，继而使肺动脉压持续升高，心脏负荷增加，心肌乏力，最终可能危及生命。另一方面，即使只是缓解症状，PAH市场照样催生出不少重磅商业化产品。像血管扩张剂，市场规模已达60亿美元。自1995年Flolan率先获得批准，用于PAH的血管扩张剂等药物数量不断增加。 MNC阵营里，强生一度凭借Uptravi和Opsumit占据PAH治疗领域的主导地位。其中，Uptravi属于前列环素受体激动剂，2023年销售额为16亿美元，同比增长20%；Opsumit则是一种内皮素受体激动剂，去年营收增长14%，达到20亿美元。今年3月，Opsumit还跟United Therapeutics开发的Adcirca组合，以Opsynvi的商品名获得FDA批准。一些Biotech的挑战尝试失败了，直到Winrevair的出现，PAH的治疗历史有望改写。第二季度，Winrevair销售额为7000万美元，高于5700万美元的普遍预期。FactSet在该药上市时的预测是，到2029年Winrevair销售额将达39亿美元，不过眼下它给出的数字更高，60亿美元。瑞穗医疗股票策略师Jared Holz表示，一些投资者可能还会觉得，Winrevair尽管取得超预期的成绩，还是有点“悄无声息”。他劝行业“不要太挑剔”，然而，二级市场的走势似乎表明，默沙东想要靠新产品说服投资者，尚需要一定的变现期。 3 心血管业务的扩张 Winrevair的商业化定价是每瓶1.4万美元。对于大多数患者（大约三分之二），他们将每三周使用一剂Winrenvair，全年治疗费用高达24.2万美元（剂量基于体重，费用会有所差异）。而根据美国肺脏协会的数据，PAH每年影响约500至1000名美国人。某种程度上，Winrevair是默沙东产品组合扩张战略的基石。与之对应，心血管疾病领域的扩张，也将成为默沙东未来的核心策略之一。长年被Keytruda光环笼罩，或许不少人都忽视了默沙东在心血管赛道的根基。这家MNC的第一款“重磅炸弹”Vasotec，就来自心血管疾病领域——1985年，Vasotec针对高血压的适应症获得FDA批准，并于三年后跻身“重磅炸弹”行列。1987年，默沙东又推出第一款针对高胆固醇的商业化他汀类药物Mevacor，并在此后开发了新一代他汀药物Zocor。换言之，默沙东是依靠心血管疾病疗法“登堂入室”的。如果再往前推，我们还可以追溯到1958年的高血压药物Diuril。如今，默沙东的一个重要战略目标，就是到2030年推出8种心血管疾病的适应症或新药，并实现100亿美元的收入。Winrevair的成功上市，标志着它朝向这个目标迈出坚实的一步。除了首发适应症，默沙东还计划把Winrevair的使用范围扩大到更多PAH患者，正在针对III类或IV类疾病的后期患者（ZENITH）和新诊断患者（HYPERION）进行III期试验，分别于2025年和2026年完成。默沙东管线里，仍然有多款心血管疾病候选药，包括多肽疗法MK-0616，可抑制PCSK9与LDL受体的相互作用，拟用于高胆固醇血症，现阶段处在III期临床。小分子MK-5475则针对PAH，单抗MK-2060适应症为血栓，二者都进入了II期临床。这些资产能在多大程度上取得成功，将决定默沙东在“后Keytruda”时代，是否会开辟出另一条业绩增长曲线。参考资料： 1.Merck Stock Had Its Worst Drop in Years After Earnings；Barron’s 2.Merck Scores Major Drug Approval, Easing Pain From Keytruda Patent Expiration；Barron’s 3.Merck CEO Rob Davis dubs Keytruda market exclusivity loss as 'more of a hill than a cliff'；Fierce Pharma 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

并购疫苗财报免疫疗法

2023-01-21

·药智网

「看名识药」--药物名称后缀包含的重要信息

很多药物活性物质的名称中的后缀，透露了药物的类型和治疗领域，例如很多含有vir后缀的药物就是抗病毒类活性物质。本文笔者总结了常见的药物名称（通用名）中后缀包含的信息，分享给大家： 01-pril 药物（普利）以-pril（普利）作为后缀的药物一般是ACE抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitor, 血管紧张素转换酶抑制剂），例如： Benazepril (Lotensin) 贝那普利（洛汀新）Captopril 卡托普利Enalapril (Vasotec) 依那普利Fosinopril 福辛普利Lisinopril (Prinivil, Zestril) 赖诺普利Moexipril莫昔普利Perindopril培哚普利Quinapril (Accupril) 喹那普利Ramipril (Altace) 雷米普利Trandolapril群多普利血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂是有助于放松静脉和动脉以降低血压的药物。ACE 抑制剂阻止体内酶产生血管紧张素 II（angiotensin II），血管紧张素 II 是一种使血管变窄的物质。这种狭窄会导致高血压，并迫使心脏更加努力地工作。血管紧张素 II 还会释放升高血压的激素。 ACE 抑制剂用于预防、治疗或改善以下病症的症状：高血压冠状动脉疾病心脏衰竭糖尿病某些慢性肾病心脏病一种涉及皮肤和结缔组织硬化的疾病（硬皮病）偏头痛有时，另一种降压药，如利尿剂或钙通道阻滞剂，会与 ACE 抑制剂一起开处方。 ACE 抑制剂不应与血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker）或与直接肾素抑制剂（renin inhibitor）一起服用。 02-lol降压药物（洛尔）以-lol为后缀的药物通常是β受体阻滞剂（Beta blockers），也称为β-肾上腺素能阻断剂（beta-adrenergic blocking agents），是降低血压的药物。 β受体阻滞剂通过阻断肾上腺素（adrenaline，或称epinephrine）起作用。β 受体阻滞剂可使心脏跳动更慢且力度更小，从而降低血压。β 受体阻滞剂还有助于扩张静脉和动脉以改善血液流动。常见的口服-lol药物包括： Acebutolol醋丁洛尔Atenolol (Tenormin) 阿替洛尔Bisoprolol (Zebeta) 比索洛尔Metoprolol (Lopressor, Toprol XL) 美托洛尔Nadolol (Corgard) 纳多洛尔Nebivolol (Bystolic) 奈必洛尔Propranolol (Inderal, InnoPran XL) 普萘洛尔 03-dipine降压药物（地平）以-dipine（地平）为后缀的药物通常是钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers），它们是用于降低血压的药物。地平药物的作用是防止钙进入心脏和动脉细胞，钙会使心脏和动脉更强烈地收缩。钙通道阻滞剂允许血管松弛和开放，一些钙通道阻滞剂还可以减慢心率，从而进一步降低血压。这些药物也可能用于缓解胸痛（心绞痛）和控制心律不齐。钙通道阻滞剂也称为钙拮抗剂（calcium antagonists）。常见的钙通道阻滞剂类地平药物包括： Amlodipine (Norvasc) 氨氯地平Felodipine非洛地平Isradipine伊拉地平Nicardipine尼卡地平Nifedipine (Procardia) 硝苯地平Nisoldipine (Sular) 尼索地平 04-sartan降压药物（沙坦）以-sartan结尾的药物通常是血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB，Angiotensin II receptor blockers) ，常用于治疗高血压、心力衰竭和慢性肾病。医生有时可能会建议使用 ARB 代替血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂进行治疗。血管紧张素 II （Angiotensin II）是身体产生的一种激素，它可以收缩血管，还有助于体内的盐分和水分滞留。体内盐分增加和血管收紧可能会导致血压升高。ARB 和 ACE 抑制剂均作用于血管紧张素 II。ACE 抑制剂限制血管紧张素 II 的形成，ARB 会阻断血管紧张素 II 的某些受体。当 ARB 阻断血管紧张素 II 时，会减少血管紧缩，降低血压。常见的-sartan类药物包括： azilsartan (Edarbi) 阿齐沙坦candesartan (Atacand) 坎地沙坦eprosartan mesylate (Teveten) 甲磺酸依普沙坦olmesartan (Benicar) 奥美沙坦irbesarten (Avapro) 厄贝沙坦losartan potassium (Cozaar) 氯沙坦钾telmisartan (Micardis) 替米沙坦valsartan (Diovan) 缬沙坦 05-actone利尿剂药物（内酯）利尿剂 (diuretics)，有时称为水丸（water pills），有助于排出体内的盐分（钠）和水。这些药物中的大多数可以帮助肾脏向尿液中释放更多的钠。钠有助于去除血液中的水分，减少流经静脉和动脉的液体量。这样可以降低血压。利尿剂分为三种类型：噻嗪类Thiazide环形Loop保钾Potassium sparing 每种利尿剂都会影响肾脏的不同部位。有些药品结合了一种以上的利尿剂，或者将一种利尿剂与另一种降压药结合使用。以α-内酯（-actone）结尾的药物是保钾利尿剂（Potassium sparing diuretics）。这些利尿剂会增加肾脏排出的液体，同时将钾保留在体内（被认为是弱利尿剂）。保钾利尿剂的例子包括： Amiloride（Midamor）阿米洛利Eplerenone (Inspra)依普利农Spironolactone（Aldactone，Carospir）螺内酯Triamterene（Dyrenium）氨苯蝶啶 06-thiozide利尿剂药物（噻嗪）噻嗪类利尿剂以-thiozide结尾，主要用于治疗高血压和水肿，口服噻嗪类利尿剂的例子包括： Chlorothiazide氯噻嗪Hydrochlorothiazide氢氯噻嗪 07-afil勃起功能障碍药物（那非）磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor）是一种药物，可阻断磷酸二酯酶 (PDE，phosphodiesterase) 的五种亚型中的一种或多种，从而防止细胞内第二信使环磷酸腺苷 (cAMP) 和环磷酸鸟苷 (cGMP) 被相应的 PDE失活。西地那非Sildenafil（伟哥）、他达拉非tadalafil、伐地那非vardenafil以及较新的乌地那非udenafil和阿伐那非avanafil选择性地抑制 PDE5，PDE5 是 cGMP 特异性的，负责海绵体中 cGMP(环磷酸鸟苷) 的降解。这些磷酸二酯酶抑制剂主要用作治疗勃起功能障碍的药物，以及一些其他医学应用，例如治疗肺动脉高压。 08-statin降胆固醇药物（他汀）健康的生活方式是抵御高胆固醇的第一道防线。但有时饮食和运动是不够的，可能还需要服用降胆固醇药物来帮助：降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol），有也是被称为“坏胆固醇”，会增加患心脏病的风险；降低甘油三酯（triglycerides）是血液中的一种脂肪，也会增加患心脏病的风险；增加高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol），有时也被称为“好胆固醇”，是一种可以预防心脏病的胆固醇。以-statin结尾的药物通常是降低低密度脂蛋白和甘油三酯的药物，同时略微增加高密度脂蛋白。常见的他汀类药物包括： Atorvastatin (Lipitor) 阿托伐他汀Fluvastatin (Lescol XL) 氟伐他汀Lovastatin (Altoprev) 洛伐他汀Pitavastatin (Livalo) 匹伐他汀Pravastatin (Pravachol) 普伐他汀Rosuvastatin (Crestor) 瑞舒伐他汀Simvastatin (Zocor) 辛伐他汀从化学结构来看，他汀药物的结构共同点在于含有3，5-二羟基戊酸，或相应的六元环内酯结构。 09-arin和-xaban抗凝血剂药物以-arin或-xaban结尾的药物有可能是抗凝血剂。抗凝血剂（anticoagulants）是有助于防止血栓 (blood clots) 形成的药物。它们被提供给有高血栓风险的人，以减少他们患上中风和心脏病等严重疾病的机会。血凝块是由血液形成的密封层，用于阻止伤口流血。虽然它们可用于止血，但在错误的位置形成，会阻塞血管并阻止血液流向大脑、心脏或肺等器官。抗凝血剂通过中断血块形成过程起作用，有时被称为“血液稀释”药物，尽管它们实际上并没有使血液稀释。虽然它们的用途相似，但抗凝剂与抗血小板药物不同（例如低剂量阿司匹林和氯吡格雷）。常见-arin和-xaban抗凝血剂包括： heparin肝素warfarin华法林rivaroxaban (Xarelto) 利伐沙班apixaban (Eliquis) 阿哌沙班edoxaban (Lixiana) 依度沙班 10-cycline, -mycin和-floxacin抗生素四环素（tetracyclines）类抗生素通常带有-cycline后缀，四环素用于治疗皮肤、肠道、呼吸道、泌尿道、生殖器、淋巴结和其他身体系统的许多不同细菌感染。通常用于治疗严重的痤疮或性传播疾病，如梅毒、淋病或衣原体感染。在某些情况下，当青霉素或其他抗生素不能用于治疗炭疽、李斯特菌、梭菌、放线菌等严重感染时，会使用四环素。常见四环素类抗生素： Tetracycline四环素Chlortetracycline金霉素Oxytetracycline土霉素Demeclocycline去甲金霉素Lymecycline赖甲环素Meclocycline甲氧环素Methacycline美他环素Minocycline米诺环素Rolitetracycline罗利四环素Doxycycline强力霉素Tigecycline替加环素Glycecyclines甘油环素类Eravacycline埃拉瓦环素Sarecycline沙霉素Omadacycline奥马达环素氨基糖苷类 (Aminoglycosides) 是另一种以-mycin结尾的抗生素，如新霉素 (neomycin) 和妥布霉素 (tobramycin)。氟喹诺酮类是一种以-floxacin结尾的广谱抗生素，如环丙沙星 (ciprofloxacin) 和左氧氟沙星 (levofloxacin)。 11-vir抗病毒药物 (韦) 抗生素治疗细菌感染，而抗病毒药物治疗病毒感染。如果结尾是-vir，很可能是抗病毒药，比如Covid-19药物中的两款活性物质尼马曲韦nirmatrelvir和利托那韦ritonavir。 12-azine药物以-azine 结尾的药物，如异丙嗪promethazine，是一种用于治疗恶心和呕吐的止吐药。 13-prazole, -tidine 抗溃疡药物（拉唑、替丁）质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors）抗溃疡药物（Anti-ulcer Drug）以 -prazole 结尾，例如兰索拉唑 (lansoprazole) 和奥美拉唑 (omeprazole)，是一些减少胃酸产生的抗溃疡药物。另一种抗溃疡药物是 H2 受体拮抗剂（H2 receptor antagonists）或 H2 阻滞剂（H2 blockers），它可以阻断组胺在胃中的作用，减少胃酸的产生。这些药物通常以 -tidine 结尾，例如西咪替丁 (cimetidine)、法莫替丁 (famotidine) 和雷尼替丁 (ranitidine)。 14-terol，-phylline支气管扩张剂药物（胺醇、碱）支气管扩张剂（Bronchodilators）扩张支气管和细支气管，降低气道阻力并增加肺部气流。这些药物用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病，包括以 -terol 和 -phylline 结尾的药物，例如沙丁胺醇albuterol、左沙丁胺醇levalbuterol、茶碱theophylline和氨茶碱aminophylline。 15-ine 抗组胺药物抗组胺药（Antihistamines）用于治疗过敏症状，如打喷嚏、流鼻涕、瘙痒或荨麻疹，包括以 -ine 结尾的药物，如苯海拉明diphenhydramine、氯雷他定loratadine和溴苯那敏brompheniramine。 16-pam, -lam, -triptyline 抑郁症和抗焦虑药以 -pam 或 -lam 结尾的药物很可能是苯二氮卓类（benzodiazepine）药物，用于治疗焦虑症，长期使用可能会导致身体依赖。苯二氮卓类药物包括阿普唑仑 (alprazolam)、地西泮 (diazepam) 和劳拉西泮 (lorazepam)。几种三环类抗抑郁药以 -triptyline 结尾，例如阿米替林amitriptyline和去甲替林nortriptyline。这些药物用于治疗抑郁症、躁郁症、焦虑症和其他情绪障碍。 17-pram, -ine类SSRIs（选择性血清素摄取抑制剂） SSRIs阻断或延迟血清素的重吸收，用于治疗重度抑郁症和焦虑症。它们很多都以 -pram 或 -ine 结尾，例如氟西汀 (fluoxetine)、舍曲林 (sertraline)、西酞普兰 (citalopram) 和依他普仑 (escitalopram)。 18-sone, -lone皮质类固醇抗炎药物皮质类固醇（Corticosteroid）是用于控制许多不同症状的抗炎药，但不能治愈潜在的疾病过程。大多数皮质类固醇以 -sone 或 -lone 结尾，包括地塞米松dexamethasone、泼尼松prednisone、甲泼尼龙methylprednisolone和去炎松triamcinolone。 Ref.· Mayo Clinic· Drug Suffixes. Mometrix 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | Smmer转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

临床2期临床结果

2022-11-26

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抗高血压新药简史

1628年，威廉·哈维在《心血运动论》一书中，描述了血液循环的过程，首次系统地阐述了他对心血管系统的理解。到了1733年，英国牧师Stephen Hales首次公布了他测量的血压数值；1808年，托马斯·杨，提出了高血压的概念，并认为高血压是一种疾病。后来，医生们注意到心脏肥大和肾脏疾病以及高血压之间的联系，认为肾脏血管增厚，可能是对血压升高的一种适应。1874年，弗雷德里克第一次报道了没有肾脏疾病的人，血压也可以升高。这一概念的普及要归功于克利福特·奥尔巴特。1896年，他在一系列报告中，指明了血压升高但没有肾脏疾病证据的临床病例，并把这种疾病定义为“一种独立于肾脏的疾病，它有自己的特点，其中高的动脉血压，收缩压和舒张压，似乎是最主要的。”他把这种疾病，称为高血压症。图1 克利福特·奥尔巴特来源：参考文献1抗高血压新药简史高血压，被认为是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。它被认为是一个高度相关的危险因素，而不是一个风险中介。已有证据表明，降低血压可以减少诸如中风、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。正如威廉·哈维早期所认识到的那样，器官灌注被认为是取决于血压。很长一段时间以来，人们对降低血压是否有用并不确定。John Hay在1931年写道：“高血压往往是成功的惩罚……”。他在结论部分指出“对高血压患者来说，最大的危险在于其被发现，因为那时一定会有一些傻瓜试图降低血压。”但可以确定的是，血压升高与结果密切相关，特别是恶性血压（舒张压超过110毫米汞柱），导致1年后的死亡率达到80%，而在使用利尿剂后，死亡率明显降低，降压药的潜在用途得到了仔细研究。图2 1939年未接受治疗、1981年接受利尿剂治疗的抵抗性高血压患者的生存率来源：参考文献4高血压的治疗方案，包括营养学、交感神经阻断、使用药物等。第一个降压饮食的经验是由Kempner提出的，他引入了一种营养方案，包括水果、果汁和米饭，其中最受关注的是盐。减少盐分吸收是预防高血压和其他心血管疾病的一种经济、安全的方法。但是，个人减盐似乎很困难，通过利尿剂可能更容易实现。Carl Ludwig首次证明了交感神经系统，在循环系统调节中的作用，特别是肾脏的作用。这促使人们首次尝试通过外科手术中断交感神经的支配来降低血压。这些手术伴随着较高的死亡率和严重的副作用，以及因直立性低血压、晕厥、勃起功能障碍和尿失禁而再次住院。目前，降压药的使用，是控制高血压最有效的手段。关于利尿剂的使用，可以追溯到20世纪初。医生观察到用于治疗梅毒的药物Merbaphen（Novasurol®）能增加利尿，这一发现被德国Hoechst公司进一步发展为另一种含汞的利尿剂Mersalyl（Salyrgan®），它在30多年里，一直是一种标准的利尿剂。后来，氯噻嗪、呋塞米，以及保钾利尿剂如阿米洛利和螺内酯相继问世。后来，β-受体阻滞剂如普萘洛尔、肾素-血管紧张素系统抑制剂如缬沙坦、钙离子通道阻断剂硝苯地平等相继被开发出来。这些药物为血压控制提供了强有力的保障。图3 降压药物类别及作用机制来源：参考文献51981年，比利时安特卫普大学的Paul M.Vanhoutt以及后来的其他研究人员，相继报道了报告了内皮细胞释放的血管收缩物质。20世纪80年代中期，日本筑波大学的博士生柳泽正志发现了相关研究，并注意到这种血管收缩物质的分子到底是什么，还没有被确定，因此将其鉴定作为了博士论文课题。后藤克俊和生物化学家木村贞夫的小组，也成为该项目的一部分。该项目采用了“前基因组时代的蛮力生物化学”，由木村贞夫领导。到1987年9月，前内皮素-1基因被克隆，多肽被测序。随后，重组内皮素-1（ET-1）被合成，其血管收缩活性在体外和体内得到证实。内皮素-1（ET-1）是一种由血管内皮产生的21个氨基酸的肽。它是一种非常有力的血管收缩剂，与平滑肌内皮素受体结合，其中有两种亚型。ETA和ETB受体。这些受体与Gq蛋白偶联，受体激活导致IP3的形成，从而引起肌浆网（SR）释放钙，增加平滑肌的收缩和血管收缩。还有位于内皮的ETB受体，刺激一氧化氮的形成，在没有平滑肌ETA和ETB受体激活的情况下产生血管扩张。图4 内皮素-1（ET-1）影响血管平滑肌的作用机制来源：参考文献6由于ET-1具有强大的血管收缩特性和对细胞内钙的影响，它被认为与高血压、冠状动脉血管痉挛和心力衰竭的发病机制有关。一些研究表明，ET-1在特发性肺动脉高压以及全身性高血压中的作用。内皮素受体拮抗剂通过阻断ET-1的血管收缩和强心作用，产生血管扩张和心脏抑制。内皮素受体拮抗剂已被证明在心力衰竭的实验模型中，能降低死亡率并改善血流动力学。目前，内皮素拮抗剂的一个批准适应症是肺动脉高压，例如波生坦（Bosentan）是一种非选择性的ET-1受体拮抗剂（阻断ETA和ETB受体）；马西坦（Macitentan）是一种类似的非选择性拮抗剂，但其半衰期比波生坦长。另一种也用于治疗肺动脉高压的药物是安贝生坦（Ambrisentan），它是一种选择性ETA受体拮抗剂。30年来，首个创新高血压药来了？随着时间的推移，抗高血压新药的研发从未止步。2022年5月，Idorsia公司宣布，和杨森联合开发的潜在“first-in-class”双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan，在治疗顽固性高血压患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。11月，公布了Aprocitentan最新的III期临床试验（PRECISION）结果。PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行分组的3期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行。图5 Aprocitentan III期临床试验结果来源：参考文献7PRECISION的研究，从2018年6月18日开始，到2022年4月25日结束。1965人接受了筛选，730人被随机分配。在这730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。Aprocitentan 12-5毫克在4周时，办公室收缩压的最小平方平均值（SE）变化为-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克为-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰剂为-11.5（0.9）毫米汞柱。与安慰剂相比，差异为-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小时流动收缩压的差异分别为-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。停药4周后，安慰剂与Aprocitentan相比，办公室收缩压（OSBP）明显升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。最常见的不良事件是轻度至中度水肿或液体潴留，在4周的双盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰剂的患者分别发生了9%、18%和2%。这一事件，导致7名接受Aprocitentan治疗的患者停药。在试验期间，共发生了11起治疗突发的死亡事件，研究者认为这些事件都与研究治疗无关。图6 试验期间各组血压变化来源：参考文献6总的来说，这项III期研究结果表明，与安慰剂相比，在初始治疗4周后，添加Aprocitentan可降低标准化的自动办公室血压和24小时流动血压。在48周的时间里，为治疗耐受性高血压患者提供了有临床意义的SBP和DBP的降低，且不良反应可控。优秀的临床试验数据，使得市场十分看好这款药物。更有媒体指出，如果这款药物最终获批，将成为30年来首个基于新机制的降血压药物。高血压市场几何？回到市场方面。我国原发性高血压药物市场销售规模呈稳步增长态势，国内原发性高血压药物市场份额，也由2013年的434亿元，飞速扩张到2019年的840.8亿元。预计2026年，市场规模将达到1547.01亿元。图7 我国原发性高血压治疗药物市场规模（亿元）来源：民生证券研究报告数据显示，中国抗高血压药物市场呈现三足鼎立局势，钙离子通道阻滞剂销售占比超过30%，血管紧张素II受体拮抗剂销售占比超过20%，复方制剂占比超过15%，三类药物占据了将近70%的市场份额。但是，由于集采降价以及复方类药物价格优势，地平类和沙坦类终端市场份额略有下降，但总体维持在较高水平。图8 各类常见抗高血压药物市场份额来源：民生证券研究报告因此，目前我国抗高血压物还是以钙离子通道拮抗剂、ARB、ACEI类等药物为主。Aprocitentan代表了新一类降压药，是一种创新口服双重内皮素受体拮抗剂。它具有很长的半衰期，以及低药物-药物相互作用，其作用机制适合治疗难治性高血压，它是一种新型的、有效的、耐受性良好的治疗抵抗性高血压的方法。小结血液是人体能量最辛勤的运输队，没有心血的不倦循环，我们的生命就无法持久，正常的血压是保证器官获得充足血液灌注的必备条件。然而，随着生活水平、习惯的改变，高血压逐渐成为人类健康的最重要的威胁之一。经过几百年的发展，从解剖到分子机制的认识，让人们逐渐了解到高血压背后的秘密，正是这一步一步的细致入微的观察、探索，造就了一个个经典的抗高血压药物。相信随着高血压发病机制的揭示，会有更多创新性抗压药物诞生，造福更多的患者。参考文献1.Keynes M,Butterfield J.Sir Clifford Allbutt:Physician and Regius Professor 1892–1925.Journal of Medical Biography.1993;1(2):67-75.2.Barton M,Yanagisawa M.Endothelin:30 years from discovery to therapy[J].Hypertension,2019,74(6):1232-1265.3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.4.Wolf M,Ewen S,Mahfoud F,et al.Hypertension:history and development of established and novel treatments[J].Clinical Research in Cardiology,2018,107(2):16-29.5.Laurent S.Antihypertensive drugs[J].Pharmacological research,2017,124:116-125.6.https://www.cvphysiology.com/Blood%20Flow/BF0127.Schlaich M P,Bellet M,Weber M A,et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blinded,randomised,parallel-group,phase 3 trial[J].The Lancet,2022.8.民生证券声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是受欢迎的文章哦

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适应症	国家/地区	公司	日期
水肿	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾小球肾炎	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
心脏衰竭	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
高血压	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
终末期肾脏病	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肝硬化	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾病综合征	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾功能不全	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06

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NCT02606253 (3T, CTgov)	临床4期	心脏衰竭	60	Metolazone (Metolazone)	衊淵繭觸齋齋壓夢膚構(構膚鏇網構築艱夢衊選) = 積淵醖顧壓憲顧醖壓醖顧築淵蓋網膚廠鹹遞餘 (鑰鬱餘遞艱網觸願膚願, 築鑰窪簾獵鹽鏇鏇衊夢 ~ 製醖蓋獵顧餘鑰鏇壓醖) 更多	-	2019-11-08
				Chlorothiazide (Chlorothiazide)	衊淵繭觸齋齋壓夢膚構(構膚鏇網構築艱夢衊選) = 衊顧夢艱餘鹽鏇選築壓顧築淵蓋網膚廠鹹遞餘 (鑰鬱餘遞艱網觸願膚願, 簾夢簾網遞鏇範夢淵憲 ~ 積蓋鏇襯壓遞窪獵醖積) 更多