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同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 风险与收益的关系式，对于下个月成立满6年的Aerovate Therapeutics来说，眼前就只剩下风险了。 作为Biotech，Aerovate并未完全摸着石头过河。它的唯一资产是针对明星抗癌药Imatinib（Gleevec，格列卫）开发的吸入剂，用以治疗肺动脉高压（PAH）。此前，诺华开展的相关研究证实，口服Imatinib可以带来不错的疗效，仅由于“全身性”副作用功败垂成。 Aerovate相信自己能完成这项未竟之业，不少投资机构也是——一个成熟产品的大适应症扩展，加上既往的数据支撑，怎么看，都会是确定而丰厚的下注。 凭借一款代号为AV-101的新药，Aerovate经过RA Capital Management孵化，2020年拿到超过7000万美元的A轮融资后，2021年便登陆纳斯达克，募资约1亿美元。但令人始料未及，AV-101在最新的IIb期临床满盘皆输。 数据公布后，6月17日，昔日被寄予厚望的Aerovate股价跳水93%。18日，Aerovate在二级市场继续下跌15%左右。到20日，每股价格跌破1.4美元。按照美股规则，公司股价持续低于每股1美元将被退市。 市值还比不过手头流动资金的Aerovate，也许尚未完全弄清自己如沦落至此。但它的失败，在多大程度笼罩着想要攻克PAH的后来者，无疑关系着不断增长的百亿美元市场未来。 1 催生“重磅炸弹”之地 至少在2024年以前，PAH一直是困恼业界、无法治愈的顽疾。它导致患者肺部血管变窄、阻塞或结构破坏，继而使肺动脉压持续升高，心脏负荷增加，心肌乏力，最终可能危及生命。 根据既往研究，患上PAH主要有两种方式：一种病因不明，被称为特发性PAH；另一种是遗传性PAH，由特定的基因突变引起，在全部PAH患者中占比15%到20%。不论哪一种，PAH患者的5年生存率都不高，只有61%至65%。 Aerovate的招股书曾指出，美国确诊PAH患者数量在3万至4万人之间，全球PAH患病率估计为每百万10至52例。综合其他预测，到2032年，全球PAH市场规模将达到122亿美元。 与一些高发肿瘤相比，这个容量空间显得相形见绌，但实际上，PAH已经催生出好些重磅商业化产品。例如血管扩张剂，市场规模已达60亿美元。自1995年Flolan率先获得批准，用于PAH的血管扩张剂等药物数量不断增加。 MNC阵营里，强生一度凭借Uptravi和Opsumit占据PAH治疗领域的主导地位。 其中，Uptravi属于前列环素受体激动剂，2023年销售额为16亿美元，同比增长20%；Opsumit则是一种内皮素受体激动剂，去年营收增长14%，达到20亿美元。今年3月，Opsumit还跟United Therapeutics开发的Adcirca组合，以Opsynvi的商品名获得FDA批准。 值得注意的是，这些疗法都治标不治本。换言之，光缓解症状便能成就几十亿美元的营收，倘若有一款釜底抽薪式的药物，那将改变整个游戏的规则。 用Imatinib治疗PAH，正源自如此思路下的探索。Imatinib是首款上市的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由诺华在2001年推出，被广泛用于抗肿瘤领域。随着研究的深入，科学家发现了这款产品扭转PAH的潜力。 从机制来看，肺血管炎症、血管重构，是所有PAH的共同特征和关键角色。而肺血管重构病理改变，包括肺动脉平滑肌细胞（PASMC）过度增殖、迁移和收缩。在参与PASMC过度增殖和迁移的多种生长因子之列，就有血小板衍生生长因子（PDGF）的身影。Imatinib可以有效抑制PDGF受体，从根本上阻断PAH的理论闭环自此形成。 为此，诺华对Imatinib治疗PAH的可行性进行了广泛测试。一项名为IMPRES的III期全球试验中，诺华共招募202名患者，他们此前都接受过两种背景疗法。 IMPRES的结果是，口服Imatinib的患者在6分钟步行距离测试（6MWD）这一主要临床终点上表现良好，与安慰剂组拉开统计学差距。就另一个重要的肺血管阻力（PVR）终点而言，Imatinib实现32%的改善。 但由于出现严重的系统性不良事件，诺华还是放弃该项目。Aerovate却不以为然。它相信，Imatinib似乎PAH患者非常有效，只需控制住副作用就好了。 2 一家Biotech的“革命” 平心而论，Aerovate的想法不无道理。 IMPRES试验设计的每天400毫克——这是治疗一些癌症的用药标准——Imatinib剂量下，PAH患者6MWD基线水平得到显著好转。从第12周开始，差异变得显著并一直保持。到试验结束的第24周，试验组6MWD平均改善了32米。 Aerovate称，该幅度非常难得，因为当时没有任何其他PAH药物在至少两种背景疗法的基础上开展的III期临床显示出如此大的变化。 2021年，强生申报的Uptravi静脉注射剂获得FDA批准。在GRIPHON这项III期临床中，针对6MWD，Uptravi只带来12米的治疗效果。并且，Aerovate特别提及，GRIPHON入组患者还没有IMPRES那样严格。 于是，疗效、安全性两个都想要的AV-101应运而生。 AV-101旨在将Imatinib直接输送至肺部，以最大限度地增加目标组织中的药量，同时减少全身暴露，提高治疗的耐受性。 Imatinib的口服剂型的主要成分是甲磺酸伊马替尼，它因为吸水带来的稳定性问题，加之吸水后影响输送性能，并不适合作为吸入制剂。此外，考虑到甲磺酸基团会带来遗传毒性风险，甲磺酸盐多种晶型特性增加制备难度，以及可能增加咳嗽倾向，Aerovate决定另辟蹊径。 最终，这家Biotech找到了Imatinib的其他盐和多晶型物，并确定更适合吸入疗法又不改变活性分子的配方，将之开发成可通过干粉吸入器给药的干粉。 Aerovate解释说，干粉吸入是患者最方便的肺部给药方式。 它可以列出一系列的优势：比如，此类制剂可通过方便、便携且易于使用的给药系统给药；再比如，避免了雾化器可能需要的电线、电池或笨重设备；又比如，由于粉末含水量低，微生物污染风险较低；以及，与雾化器制剂相比，Imatinib干粉有望改善肺部滞留，从而减少剂量、给药频率和循环中的峰值暴露量，等等。 研究前期确实如Aerovate的预期那样发展。2022年5月，AV-101的I期临床结果对外公布。在所有剂量下，AV-101均表现出低于口服Imatinib的全身暴露量。单次剂量递增和多次剂量递增队列都未报告严重的治疗不良事件。 到2023年11月，AV-101完成IMPAHCT研究的IIb期患者入组，总计招募受试者202，与此同时III期部分也实现首位患者入组。 今年5月，Aerovate参加美国胸科学会2024年国际会议，展示IIb期临床的基线数据。Aerovate首席医学官Hunter Gillies表示，结合“无缝衔接且适应性强的IMPAHCT IIb/III期试验设计”，他们相信自己“有能力高效推进AV-101进入III期开发，同时又不影响优化药物剂量所需的科学严谨性。” 然而，不到一个月后，现实急转直下。 IIb期试验数据显示，AV-101虽然在所有剂量组的耐受性表现很好，可与安慰剂相比，并没有达到改善PVR这一主要终点，也错过了6MWD变化的次要终点。在其他几个次要终点上，该药同样未能显示出有意义的疗效。 可以说，AV-101这次输得十分彻底，以至于Aerovate首席执行官Tim Noyes都坦言，“结果出乎意料，令人失望”。 基于最新结果，Aerovate与独立研究咨询委员会达成一致，叫停IMPAHCT试验III期部分的入组和长期扩展研究。 3 谁能改变游戏规则？ 所有当初用脚投票的投资者，大概都想知道，AV-101为什么失败了？但鉴于Aerovate尚未公布完整的IIb期临床数据，这个问题可以反过来表达：为什么大家会认为AV-101能成功？ 一些分析师的看法是，Imatinib的原理、IMPRES这项大型研究显示的疗效临床数据，都可以提供背景支持。而从AV-101自身的I期临床安全性说，成药希望也颇高。最后，吸入剂相较于口服剂的优势，还能在其他PAH治疗案例中印证，像前列环素药物Remodulin的吸入剂疗效就好过口服剂。 这些理由似乎都算不得一锤定音，尤其在复杂的新药开发领域，“早期了了晚未必佳”的故事比比皆是。按照Biomedtracker对过去10年行业数据的分析，II期临床的成功率仅有28%，III期临床不过刚过一半。 一个需要考虑的细节是，PAH之所以长期缺乏根治疗法，很有可能是背后的发病机制并不唯一。今年3月，默沙东推出的Winrevair多少可以说明这一点。 Winrevair是首个获得FDA批准的活化素信号抑制剂疗法，用于治疗PAH。这一新的治疗类别通过改善促进和抑制细胞增殖的信号平衡，来调节血管细胞的增殖。换言之，它直接干预PAH的病变，而非只改善表面症状。 也因此，是Winrevair而非AV-101，最先开启了PAH治疗的新纪元。 根据默沙东披露的信息，2022年10月，Winrevair达到III期临床主要终点，第24周的6MWD测试中，试验组的运动能力平均提高41米，粗略对比，这超越了当初诺华凭借Imatinib口服剂所能达到的32米成绩。在其他9个次要终点，Winrevair基本都实现统计学意义上的改善。 Aerovate的受挫，让Imatinib进军PAH领域的努力，终究步了诺华后尘。 给Imatinib判死刑为时尚早，除了Aerovate，另有两家Biotech——Tenax Therapeutics和Aerami Therapeutics——在尝试改良这款抗肿瘤“重磅炸弹”。但是，这些同行大相径庭的方法论，实在让外界难以继续充满乐观。 Tenax坚守口服剂的道路。它希望优化Imatinib的配方，最终研发出一种缓释片TNX-201，以减少在胃部的释放，同时保持生物利用度。 2022年5月，Tenax宣布完成TNX-201新制剂的开发，并预计在下半年启动III期试验。然而同年10月，该公司将这项工作推迟到2023年。现阶段，Tenax的官网上并没有更多与TNX-201进展有关的消息。 至于与Aerovate一样的“吸入派”Aerami，却选择了雾化剂，开发出自己的候选资产AER-901。AV-101失败有可能是“干粉理论”的错误，不过，AER-901进入II期临床之前修改IND申请，似乎也并不是什么积极信号。 在眼下，AER-901同样缺乏后期临床的具体数据。纵使如此，对于Tenax和Aerami而言，处境却跟Aerovate大有不同。 Tenax手中还有另一款从Orion引进的心衰药物Levosimendan，正在开发静脉注射（TNX-101）、皮下注射（TNX-102）和口服（TNX-103）等剂型，适应症不限于PAH；Aerami虽深耕PAH赛道，也另储备了Exenatide吸入剂AER-1001。 All in一款AV-101的Aerovate没得选。截至6月17日临床失败公告发布，Aerovate只有约1亿美元的现金、现金等价物和短期投资，对半打折的市值，更令它在二级市场增发募资无望，另起炉灶的转型更无从谈起。 Noyes不久前回应说，AV-101与Winrevair互为补充，跟其他机制的PAH药物也具备联用可能。现在，这些愿景都变得缥缈。 按照Pharmaceutical Technology报道，截至2023年12月，大约有110家公司、研究所和大学正在开发129种PAH药物。默沙东之后，最先成功的大概是Gossamer Bio。 既往资料称，Gossamer的候选新药Seralutinib是首个专门为治疗PAH而开发的TKI，同样采用了吸入给药的方式，目前处于III期临床阶段。一篇发表于International Journal of Molecular Sciences的研究指出，区别于其他TKI，Seralutinib能有效抑制PAH特有的异常细胞增殖，而不会改变正常的内皮细胞屏障功能，暗示了它的潜力。 Leerink Partners的分析师认为，Seralutinib跟AV-101都能作用于PDGF受体，不过前者还可以抑制PAH病理中起作用的多种激酶，这或许会导致差异化的临床结果。 然而风险在于，Gossamer只有这一款在研新药。如果III期结果不及预期，Aerovate的命运就不是过去式。无论如何，Gossamer能否跳出Aerovate的循环，这个答案很快就会明了。按照时间表，Seralutnib的III期临床结果将于2025年底公布结果。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1.Aerovate Therapeutics Announces 24-Week Topline Results from the Phase 2b Portion of IMPAHCT Evaluating AV-101 for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension；Aerovate 2.Aerovate Therapeutics Readies $100 Million IPO Effort；Seeking Alpha 3.Aerovate Therapeutics Launches with $72 Million and Repurposed Cancer Drug for PAH；BioSpace 4.Aerovate: Imatinib Delivery Change Leads To Targeting Of Massive PAH Market；Seeking Alpha 5.潜在抗肺动脉高压新型靶向药物——伊马替尼；《医药导报》 6.Aerovate: Developing An Exciting PAH Drug, Initiating With A Buy；Seeking Alpha 7.Why Are Clinical Development Success Rates Falling?；Citeline 8.FDA Approves Merck’s WINREVAIR™ (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)；Merck 9.TNX-201 Phase III delay gives AV-101 advantage as first imatinib treatment in PAH；GlobalData Healthcare 10.Aerami Therapeutics Announces Completion of Dosing in Phase 1 Trial of AER-901 (inhaled imatinib), a Critical Milestone Toward the Planned Initiation of a Phase 2 Trial in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)；Aerami 11.Pharmacology and Rationale for Seralutinib in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension；Int J Mol Sci 12.Aerovate's shares plummet as inhaled version of Novartis' Gleevec misses the mark in PAH trial；Fierce Pharma 近期直播推荐: