缓解率近100%！四款中国自研CAR-T疗法重击肠癌、胰腺癌、血液瘤

2024-06-21

ASCO会议细胞疗法免疫疗法临床结果临床1期

ASCO年会是全球最大的多学科肿瘤学会议，每年都有来自全球100多个国家的肿瘤学专家、学者参会，共同探讨当今各类恶性肿瘤治疗的前沿进展，因此也被亲切地誉为“ 肿瘤界的奥斯卡盛会 ”。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会也如期而至，已于2024年5月31~6月4日期间，在美国芝加哥盛大召开。本次大会除了公布癌症新药治疗领域的最新研究成果外，还展示了各国在癌症免疫治疗领域取得的最新成就。其中，我国几款自研的CAR-T产品也惊艳亮相，为血液肿瘤及多款实体瘤患者带来了“一线生机”！同时也在世界舞台上，展示了我国在前沿抗癌研发领域的实力，下面全球肿瘤医生网医学部小编就简单盘点一下，以供大家参考。国研新型CAR-T疗法，多款血液肿瘤克星 PART1 CD7 CAR-T细胞：暴击血液肿瘤，患者获得完全缓解复发或难治性血液系统肿瘤患者的治疗选择有限且预后不良，5年总生存率不到20%。虽然异基因造血干细胞移植（HSCT）为治疗侵袭性血液系统癌症提供了一种关键策略，但HSCT治疗也可能出现移植物抗宿主病（GVHD）、条件相关毒性作用等不良反应，此外，部分健康状况不佳的患者也无法接受该治疗。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，而CAR-T疗法的出现，为血液肿瘤患者带来了新的希望。世界知名期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项关于“ CD7 CAR-T细胞，治疗复发或难治性CD7阳性血液肿瘤 CD7阳性血液肿瘤 ”的临床研究（NCT04599556）。 2021年11月~2023年9月期间，共入组10例复发或难治性CD7阳性癌症 CD7阳性癌症患者，其中包括7例急性骨髓系白血病（AML）、2例 T细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、1例 T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（IVA级）。中位年龄为56.5岁（范围，13.7~72.5岁），所有患者均有骨髓受累表现，中位原始细胞百分比为36.0% （范围，2~87），原始细胞CD7表达的中位百分比为93.0% （范围，80.7~97.7），且既往均接受过大量治疗，中位疗程为9.5个疗程（范围，4~15个疗程）。入组后，先接受强化淋巴细胞清除方案（环磷酰胺、氟达拉滨、依托泊苷），之后接受 CD7 CAR-T CD7 CAR-T细胞回输治疗。经过15.1个月的中位随访，结果显示： 1、完全缓解（CR）：所有患者（n=10）在接受CAR-T细胞治疗后，均获得完全缓解（CR）。但血液学恢复不完全，并有4级全血细胞减少症。截至2023年11月8日（数据截止日），6例患者未接受任何治疗，仍处于微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解状态（详见下图）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、总生存率： 1年预估总生存率为68% [95% 置信区间（CI），43~100]，详见图a。 3、无病生存率： 1年预估无病生存率为54% （95% CI，29~100），详见图b。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART2 OriCAR-017：复发/难治性多发性骨髓瘤的新希望，总缓解率可达100.0%！ OriCAR-017是一种新型靶向GPRC5D的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其新药IND在获得中国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准后，在 2024年1月又获得美国FDA的IND批准，为复发性/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者，带来了新的治疗希望。 ▲截图源自“ASCO Publications” 2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了“ OriCAR-017治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）1期临床试验 ”的长期随访结果。该研究共入组10例RR MM患者，位年龄为64岁（范围为41~71岁），截止至2024年1月16日，最后一名患者已完成了24个月的随访，结果显示： 1、在所有患者（n=10）中：其总缓解率（ORR）达到惊人的 100.0% ！严格完全缓解率（sCR）为80.0% 。中位无进展生存期（mPFS）为11.37个月（95%C1，5.93-18.00）。中位缓解持续时间（mDoR）为10.43个月（95%CI，5.00-17.00）。在治疗第28天，微小残留病灶阴性率（MRD）达到了100% ；且在第3个月时，进一步检测确认仍显示100%阴性。 2、在高剂量组中（67%为BCMA CAR-T经治患者）：中位无进展生存期（mPFS）为19.10个月（95%CI，8.30-NR），中位缓解持续时间（mDoR）为17.23个月（95%CI，7.33-NR）。综上，OriCAR-017对复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM），包括抗CD38、PIs、IMIDs难治且BCMA CAR-T BCMA CAR-T治疗失败的患者，均表现出深入且持久的反应，且安全性良好。长期疗效及安全性随访结果表明，OriCAR-017有望成为RRMM患者的有效治疗选择！中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助？目前正有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下靶点及肿瘤类型： ① GUCY2C ：用于治疗结直肠癌； ② C3 ：用于治疗肝癌等； ③ PSMA ：用于治疗前列腺癌等； ④ Claudin18.2 ：用于治疗胃癌、胰腺癌等； ⑤ CEA ：用于治疗胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等； ⑥ MUC-1 ：用于治疗肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等； ⑦ GPEGFＲvII ：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等； ⑧ 间皮素（mesothelin）mesothelin）：用于治疗胰腺癌、肺癌、卵巢癌、间皮瘤等； ⑨ B7-H3 ：用于治疗尤文肉瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）等。做过基因检测的癌友，可自行查看检测报告，一旦发现存在上述突变，可提交至全球肿瘤医生网医学部初步评估是否有机会参加相关的临床试验。新型CAR-T疗法横空出世，剑指多款实体瘤 PART1 IM96：针对转移性结直肠癌，中位无进展生存期达7个月之久 IM96是一款靶向GUCY2C（鸟苷酸环化酶2C）的CAR-T疗法。其中，GUCY2C靶点在结直肠癌的所有阶段均有异位表达，且在肠道中受限。 ▲截图源自“ASCO Publications” 本次ASCO大会公布了“ IM96治疗转移性结直肠癌的I期临床研究（NCT05287165） ”结果。截至2023年12月，共有20例既往接受过≥3种疗法失败的患者入组，中位年龄为52.5岁，其中55%的患者存在肝转移，60.0%的患者发现 KRAS突变，15.0%的患者发现 BRAF突变，5.0%的患者发现 NRAS突变。入组后先接受氟达拉滨+环磷酰胺预处理；之后再接受 IM96单次回输治疗。并按照回输的细胞剂量不同，分为四组，即 DL1组（3×108）、 DL2组（6×108）、 DL3组（12×108）、 DL4组（20×108）。结果显示，在19例可评估疗效的患者中，疾病控制率（DCR）高达73.7% ，客观缓解率（ORR）达26.3% 。其中，DL3组患者的客观缓解率（ORR）达到40.0% ，中位无进展生存期（PFS）为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6个月内，均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。总之，上述结果显示， IM96在pMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者中，具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。针对结直肠癌的CAR-T细胞治疗方法首先，获取、选择，并在体外激活人类T细胞。其次，进行基因改造，以诱导T细胞中的CAR表达，并扩增和配制获得CAR-T细胞，以制造具有相应质量控制的CAR-T细胞产品。最后，将CAR-T细胞产品施用于患者，预计通过靶向不同的结直肠癌（CRC）抗原，以精准识别并清除肿瘤细胞（详见下图）。 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART2 CT041-CG4006：治疗胃肠道肿瘤1阶段结果，疾病控制率高达83.0%！ CT041是一款靶向claudin18.2（CLDN18.2）的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤 Claudin18.2阳性实体瘤（如胃癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌）等。CLDN18.2在多种恶性肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤中高表达，因而正在成为癌症治疗的新靶点。CT041于2020年，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于胃癌/食管胃结合部腺癌的治疗；该产品又于2021年，被欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期胃癌。 ▲截图源自“ASCO Publications” 在2024年ASCO大会上，公布了“ CT041-CG4006第1阶段试验（NCT03874897）的最终结果 ”。在2019年3月26日~2024年1月26日期间，共有98例患者入组接受CT041回输治疗，其中包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、肠癌（n=8）、胆道癌（n=4）、其他肿瘤（n=3），中位随访期为29.7（范围：1.2，35.5）个月。结果显示如下： 1、在所有患者（N=98）中：其客观缓解率（ORR）为37.8%，疾病控制率（DCR）高达75.5% ，中位总生存期（OS）为8.4个月（95% CI：7.0,10.0），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI：4.0,6.0）。 2、在接受CT041单药治疗，且所有可评估疗效的胃癌（GC）GC）患者（n=55）中：其中位总生存期（OS）为9.7个月（95%CI：7.1，14.4），中位无进展生存期（PFS）为5.8个月（95%CI：4.2，8.4）。其中，在可测量病变的患者（n=47）中，客观缓解率（ORR）为57.4% ，疾病控制率（DCR）高达83.0% ！ CT041治疗胰腺癌后，获得完全缓解的案例除了本次ASCO大会公布的惊艳数据外，CT041在治疗胰腺癌方面也展现出了不俗的成绩。全球著名期刊《血液学与肿瘤学杂志》，就曾报道过一个“ CT041治疗转移性胰腺癌后，获得完全缓解 ”的案例。本例幸运患者为一名75岁的女性，确诊为 pT2N0胰腺癌，既往虽接受了手术、化疗、放疗等传统治疗，但肿瘤依然进展，并出现肺部转移。由于该患者CLDN18.2 IHC 为3+，60%，符合CT041的入组标准，抱着最后一丝希望，她入组了CT041临床试验。入组后，先接受了淋巴细胞清除方案（环磷酰胺、氟达拉滨、白蛋白结合型紫杉醇）；之后接受 CT041回输治疗。结果显示，该患者在CT041输注后4周时，获得部分缓解（PR）；更令人惊叹的是，她肺转移的靶病灶随后消失，并达到完全缓解（CR）（详见下图）。而且直到2023年7月18日最后一次随访时，她的肿瘤仍得到良好控制。 ▼该例患者CT041治疗前后，影像学对比 ▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：“红色箭头”表示：目标病变；“★”表示：原发病变。小编寄语 2024年度ASCO大会即将落下帷幕，除了上文提到的我国自研的多款CAR-T细胞疗法外，还有各国众多最新的抗癌研究进展相继公开，全球肿瘤医生网医学部后续也会及时为大家更新与会内容，敬请期待！癌症作为一种极其复杂且高度突变的复杂疾病，严重威胁患者的健康。随着医学技术的不断发展，如何让癌症患者活得更久、生存质量更高、复发的风险更低，逐渐成为当今各国科研人员的热门研究方向！值得欣慰的是，近年来，以过继性免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T疗法）、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，逐渐成了继手术、化疗、放疗后的第四种肿瘤治疗方法。此外，更是涌现出了一批新型的抗癌手段：比如通过基因检测，选择特定的抗癌靶向药；及时存储TIL细胞，以预防肿瘤复发或作为晚期末线治疗手段；适当补充益生菌、调整肠道菌群，充分利用人体第二大免疫器官-肠道，来增加免疫治疗效果 …… 参考资料 [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J].2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2518 [2]Aparicio C,et al.Cell therapy for colorectal cancer: the promise of chimeric antigen receptor (CAR)-T cells[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(21): 11781. https://www.mdpi.com/1422-0067/22/21/11781 [3]QI C,et al.Claudin18. 2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial[J]. 2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2501 [4]Huang H,et al.OriCAR-017, a novel GPRC5D-targeting CAR-T, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Long term follow-up results of phase 1 study (POLARIS)[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/239043 [5]Hu Y,et al.Sequential CD7 CAR T-cell therapy and allogeneic HSCT without GVHD prophylaxis[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(16): 1467-1480. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2313812 [6]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102. https://jhoonline-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13045-023-01491-9